Аллопуринол и его производное практически не связываются с белками плазмы.

Аллопуринола – 300 мг;

Аллопуринол-ЭГИС – противоподагрический препарат, оказывает гипоурикемическое действие.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток: серовато-белого или белого цвета, круглые, плоские, с фаской, незначительным запахом или без него, разделительной риской на одной стороне и гравировкой «Е 351» (дозировка 100 мг) или «Е 352» (дозировка 300 мг) на другой (дозировка 100 мг: по 50 шт. в стеклянном флаконе коричневого цвета, в картонной пачке 1 флакон; дозировка 300 мг: по 30 шт. в стеклянном флаконе коричневого цвета, в картонной пачке 1 флакон; в каждой пачке также содержится инструкция по применению Аллопуринола-ЭГИС).

В 1 таблетке содержатся:

• активный компонент: аллопуринол – 100 или 300 мг;
• вспомогательные компоненты: дозировка 100 мг – повидон К25, лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), тальк; дозировка 300 мг – желатин, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аллопуринол-ЭГИС – препарат с противоподагрическим и гипоурикемическим действием. Его активный компонент является структурным аналогом гипоксантина. Механизм действия препарата обусловлен свойством аллопуринола и оксипуринола, его основного активного метаболита, ингибировать ксантиноксидазу. Ксантиноксидаза – это фермент, который необходим для преобразования гипоксантина в ксантин, а ксантина в мочевую кислоту.

Способствуя уменьшению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и моче, аллопуринол предупреждает отложение кристаллов мочевой кислоты в тканях, в том числе потенцирует их растворение. Наряду с подавлением катаболизма пуринов, у пациентов с гиперурикемией (не у всех, только у некоторых) большое количество гипоксантина и ксантина участвует в повторном образовании пуриновых оснований. Это вызывает угнетение биосинтеза пуринов de novo по механизму обратной связи, что опосредованно угнетением фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.

Фармакокинетика

После приема внутрь аллопуринол быстро всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Его активность при пероральном применении подтверждена результатами фармакокинетических исследований. В крови аллопуринол определяется через 0,5–1 час, а максимальной концентрации (C max) достигает через 1,5 часа после приема. Биодоступность аллопуринола колеблется от 67 до 90%. После достижения C max уровень аллопуринола быстро снижается, через 6 часов с момента приема в плазме крови он обнаруживается лишь в следовых концентрациях.

С белками плазмы крови аллопуринол практически не связывается.

Кажущийся V d (объем распределения) составляет примерно 1,6 л/кг. Это указывает на достаточно выраженное поглощение препарата тканями. Предполагается, что наиболее высокое накопление аллопуринола и его основного активного метаболита (оксипуринол) происходит в слизистой оболочке кишечника и печени, именно здесь фиксируется высокая активность ксантиноксидазы.

Биотрансформация аллопуринола протекает под действием ксантиноксидазы и альдегидоксидазы с образованием метаболита оксипуринола, который подавляет активность ксантиноксидазы. C max оксипуринола в плазме крови достигается через 3–5 часов. Для него характерна менее выраженная ингибирующая активность в отношении ксантиноксидазы, но более медленное снижение уровня концентрации в крови и более длительный период полувыведения (T 1/2) по сравнению с аллопуринолом. Эти свойства оксипуринола обуславливают сохранение эффективного подавления активности ксантиноксидазы в течение 24 часов после приема Аллопуринола-ЭГИС в разовой суточной дозе. При нормальной функции почек уровень оксипуринола в плазме крови увеличивается медленно вплоть до достижения равновесной концентрации. После приема 300 мг аллопуринола в день его концентрация в плазме крови обычно находится на уровне от 5 до 10 мг/л.

Кроме оксипуринола метаболитами аллопуринола являются аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7-рибозид.

Через почки выводится 70% суточной дозы аллопуринола в форме оксипуринола и около 10% в неизмененном виде. Остальная часть (~ 20%) выводится через кишечник в неизмененном виде. T 1/2 аллопуринола составляет 1–2 часа, оксипуринола – от 13 до 30 часов.

При нарушении функции почек значительно замедляется выведение препарата, при длительной терапии это может привести к увеличению концентрации аллопуринола и оксипуринола в плазме крови. Поэтому у пациентов с нарушенной функцией почек для лечения следует применять сниженную дозу аллопуринола. Следует учитывать, что аллопуринол и его производные при проведении гемодиализа удаляются из организма.

Пациентам в пожилом возрасте коррекция дозы не требуется при условии отсутствия сопутствующей патологии почек.

Показания к применению

Применение Аллопуринола-ЭГИС показано для подавления образования мочевой кислоты и ее солей при следующих состояниях, которые могут сопровождаться накоплением мочевой кислоты и ее солей:

• идиопатическая подагра;
• мочекаменная болезнь, сопровождающаяся образованием 2,8-дигидроксиадениновых (2,8-ДГА) конкрементов из мочевой кислоты в связи с пониженной активностью аденин-фосфорибозилтрансферазы;
• острая мочекислая нефропатия;
• гиперурикемия, спонтанное возникновение которой обусловлено опухолевыми заболеваниями и миелопролиферативным синдромом с высокой скоростью обновления клеточной популяции, или после проведения цитотоксической терапии;
• ферментативные нарушения, которые сопровождаются гиперпродукцией солей мочевой кислоты, включая синдром Леша – Нихена, пониженную активность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, глюкозо-6-фосфатазы (в том числе гликогенозы), аденин-фосфорибозилтрансферазы, повышенную активность фосфорибозилпирофосфат синтетазы или фосфорибозилпирофосфат амидо-трансферазы.

Кроме этого, Аллопуринол-ЭГИС назначают больным с гиперурикозурией для профилактики и лечения мочекаменной болезни, сопровождающейся образованием смешанных кальций-оксалатных конкрементов, у которых диета и повышенное потребление жидкости не дали желаемого результата.

Противопоказания

Абсолютные:

• острый приступ подагры;
• печеночная недостаточность;
• стадия азотемии хронической почечной недостаточности;
• первичный гемохроматоз;
• бессимптомная гиперурикемия;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Кроме этого, таблетки Аллопуринол-ЭГИС 100 мг противопоказано применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью рекомендуется назначать Аллопуринол-ЭГИС при нарушениях функции печени, гипотиреозе, сахарном диабете, артериальной гипертензии, сопутствующей терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиками, в пожилом возрасте.

Детям в возрасте до 15 лет применение препарата показано только для симптоматического лечения ферментных нарушений или в период цитостатической терапии лейкозов и других злокачественных новообразований.

Аллопуринол-ЭГИС, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Аллопуринол-ЭГИС принимают внутрь, после еды и запивают большим количеством воды.

В зависимости от режима дозирования следует использовать таблетки Аллопуринол-ЭГИС 100 мг или 300 мг.

Назначенную дозу принимают 1 раз в день. В случаях, когда суточная доза выше 300 мг или у пациента возникают симптомы непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта, назначенную дозу следует принимать в несколько приемов.

• взрослые: начальная доза – 100 мг 1 раз в день. При отсутствии достаточного клинического действия (если уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови остается повышенным) показано постепенное увеличение суточной дозы препарата до достижения желаемого эффекта. При легком течении заболевания суточная доза Аллопуринола-ЭГИС обычно составляет 100–200 мг, при среднетяжелом течении – 300–600 мг, при тяжелом течении – 700–900 мг. При определении индивидуальной дозы можно учитывать вес тела пациента. В этом случае суточная доза аллопуринола должна находиться в пределах от 2 до 10 мг на 1 кг веса пациента;
• дети от 3 до 10 лет: из расчета по 5–10 мг на 1 кг веса тела ребенка в день;
• дети от 10 до 15 лет: по 10–20 мг на 1 кг веса в день. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Если назначенная доза меньше 100 мг, то с помощью разделительной риски на таблетке можно получить две дозы по 50 мг.

Для лечения пациентов в пожилом возрасте следует использовать минимальные эффективные дозы Аллопуринола-ЭГИС.

Следует проявлять осторожность при подборе дозы у пациентов с нарушениями функции почек, особенно в пожилом возрасте. Повышение дозы аллопуринола следует сопровождать регулярным контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови с интервалом в 7–21 день.

При тяжелой почечной недостаточности и других почечных патологиях, включая нарушение функции почек, обусловленное развитием острой мочекислой нефропатии, доза аллопуринола не должна превышать 100 мг 1 раз в день или с интервалом более одного дня. Желательно, чтобы доза Аллопуринола-ЭГИС обеспечивала поддержание уровня концентрации оксипуринола в плазме крови в пределах ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л).

Если больной находится на гемодиализе с интервалом между сеансами 1–3 дня, то целесообразно рассмотреть вопрос о переходе на альтернативный режим терапии, который предусматривает прием аллопуринола в дозе 300–400 мг сразу после сеанса гемодиализа. Между сеансами гемодиализа в этом случае прием Аллопуринола-ЭГИС не производится.

При нарушении функции почек особую осторожность следует соблюдать при необходимости комбинированной терапии с тиазидными диуретиками. Следует использовать самые низкие эффективные дозы аллопуринола и проводить тщательный мониторинг функции почек.

Для лечения пациентов с нарушениями функции печени следует применять уменьшенную дозу препарата и проводить мониторинг лабораторных показателей функции печени на раннем этапе терапии.

У пациентов с опухолевыми заболеваниями, синдромом Леша – Нихена и другими состояниями, сопровождающимися усилением обмена солей мочевой кислоты, до начала терапии цитотоксическими средствами при помощи аллопуринола проводят коррекцию существующей гиперурикемии и (или) гиперурикозурии. Доза Аллопуринола-ЭГИС должна находиться в диапазоне нижней границы рекомендованного дозирования. Рекомендуется проводить адекватную гидратацию, способствующую поддержанию оптимального диуреза, и ощелачивание мочи, увеличивающее растворимость мочевой кислоты и ее солей.

Для коррекции дозы Аллопуринола-ЭГИС следует регулярно, соблюдая оптимальный интервал между исследованиями, проводить оценку уровня содержания солей мочевой кислоты в сыворотке крови, концентрации мочевой кислоты и уратов в моче.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея. Значительная передозировка аллопуринола может вызвать выраженное угнетение активности ксантиноксидазы, которое, не имея явных проявлений, может оказывать влияние на сопутствующую терапию 6-меркаптопурином, азатиоприном и другими лекарственными средствами.

Лечение: для выведения аллопуринола и его производных с мочой необходимо проведение соответствующих мероприятий по поддержанию оптимального диуреза, в том числе назначение гемодиализа при наличии клинических показаний. Специфический антидот аллопуринола отсутствует.

Особые указания

Частота побочных эффектов при монотерапии отличается от таковой при применении Аллопуринола-ЭГИС в комбинации с другими лекарственными средствами, кроме этого она зависит от дозы препарата и состояния функции почек и печени у больного.

Лечение аллопуринолом следует немедленно прекратить при развитии реакций отсроченной мультиорганной гиперчувствительности (или синдрома лекарственной гиперчувствительности) и никогда больше его не возобновлять. Проявлением синдрома может стать различная комбинация следующих симптомов: кожная сыпь, лихорадка, васкулит, артралгия, лимфаденопатия, псевдолимфома, лейкопения, гепатоспленомегалия, эозинофилия, нарушение результатов печеночных функциональных тестов, синдром исчезающих желчных протоков.

Следует учитывать, что у больных с нарушенной функцией почек и/или печени развитие генерализованных реакций гиперчувствительности может иметь летальный исход.

Развитие нарушений функции печени может протекать без явных признаков генерализованной гиперчувствительности.

Наиболее часто на фоне применения аллопуринола возникают нежелательные реакции со стороны кожи, которые обычно проявляются зудом, макулопапулезной или чешуйчатой сыпью, пурпурой, в редких случаях – эксфолиативным поражением кожи (токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса – Джонсона). При появлении кожных реакций терапию аллопуринолом необходимо немедленно прекратить. Если они носили легкий характер, то после исчезновения признаков лечение возобновляют в меньшей дозе аллопуринола, которую при необходимости можно постепенно увеличивать. При рецидиве кожных реакций больному противопоказано дальнейшее применение аллопуринола.

Манифестация любых реакций индивидуальной непереносимости аллопуринола является клиническим диагнозом, требующим принятия соответствующих решений.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия после отмены терапии аллопуринолом регрессирует.

Установлена связь между присутствием у больного аллеля НГА-В*5801 и развитием реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Поэтому если известно, что пациент является носителем аллеля НГА-В*5801, то назначать Аллопуринол-ЭГИС следует только в тех случаях, когда ожидаемый эффект от лечения превосходит потенциальный риск. При этом пациент должен быть проинформирован о симптомах развития синдрома гиперчувствительности, токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса – Джонсона и о необходимости немедленного прекращения приема таблеток при первых признаках их появления.

Для улучшения состояния пациентов с бессимптомной гиперурикемией, наряду с устранением основной причины гиперурикемии, следует произвести изменения в диете и потреблении жидкости.

Острый приступ подагры может возникнуть в начале применения аллопуринола. Чтобы избежать этого осложнения, рекомендуется в течение не менее 30 дней до назначения Аллопуринола-ЭГИС провести профилактическую терапию колхицином или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). При развитии острого приступа подагры на фоне терапии аллопуринолом его прием следует продолжить в прежней дозе и дополнительно назначить подходящее НПВС.

При злокачественных новообразованиях и соответствующей противоопухолевой терапии, синдроме Леша – Нихена образование мочевой кислоты усилено, в редких случаях это вызывает значительное увеличение абсолютной концентрации ксантина в моче и отложение ксантина в тканях мочевых путей. Для профилактики или сведения к минимуму вероятности появления этого осложнения больному следует обеспечить адекватную гидратацию для оптимального разведения мочи.

На фоне адекватной терапии аллопуринолом возможно растворение крупных конкрементов из мочевой кислоты, находящихся в почечных лоханках, но их вклинение в мочеточники маловероятно.

В связи с тем, что эффект аллопуринола может влиять на содержание и выведение железа, депонируемого в печени, больным с гемохроматозом (включая их кровных родственников) препарат рекомендуется назначать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период приема Аллопуринола-ЭГИС пациентам следует отказаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами на период, достаточный для того, чтобы убедиться в отсутствии таких нежелательных реакций препарата, как сонливость, головокружение (вертиго), атаксия.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Аллопуринола-ЭГИС в период вынашивания и кормления грудью.

Исключением в период беременности являются случаи, когда прием препарата несет меньшую угрозу для матери и плода, чем само заболевание, и отсутствуют менее опасные альтернативные методы лечения.

Применение в детском возрасте

Применение Аллопуринола-ЭГИС у детей в возрасте до 15 лет показано только для симптоматического лечения ферментных нарушений или в период цитостатической терапии лейкозов и других злокачественных новообразований.

Противопоказано применение таблеток для лечения детей в возрасте до трех лет.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение Аллопуринола-ЭГИС для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью в стадии азотемии.

При тяжелой почечной недостаточности и других почечных патологиях, включая нарушение функции почек, обусловленное развитием острой мочекислой нефропатии, доза аллопуринола не должна превышать 100 мг 1 раз в день или с интервалом более одного дня. Желательно, чтобы доза препарата обеспечивала поддержание уровня концентрации оксипуринола в плазме крови в пределах ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л).

Если больной находится на гемодиализе, интервал между сеансами составляет 1–3 дня, то следует рассмотреть вопрос о переходе на режим терапии, при котором аллопуринол принимают в дозе 300–400 мг сразу после сеанса гемодиализа, а между сеансами гемодиализа препарат не принимают.

При нарушении функции почек особую осторожность следует соблюдать при необходимости комбинированной терапии с тиазидными диуретиками. Следует использовать самые низкие эффективные дозы Аллопуринола-ЭГИС и проводить тщательный мониторинг функции почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказано назначение Аллопуринола-ЭГИС для лечения пациентов с печеночной недостаточностью.

С осторожностью следует применять при нарушениях функции печени.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью необходимо применять Аллопуринол-ЭГИС пациентам в пожилом возрасте.

Для лечения следует использовать минимальные эффективные дозы препарата.

Лекарственное взаимодействие

• азатиоприн, 6-меркаптопурин: при необходимости сочетанной терапии с Аллопуринолом-ЭГИС доза 6-меркаптопурина или азатиоприна должна составлять только ¼ от обычной дозы. Это связано с тем, что 6-меркаптопурин инактивируется ферментом ксантиноксидазой, ингибирование активности ксантиноксидазы способствует значительному продлению действия этих соединений;
• видарабин (аденин арабинозид): увеличивается T 1/2 видарабина, повышается риск развития усиленных токсических эффектов, поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при комбинированной терапии;
• пробенецид и другие урикозурические средства, салицилаты в высоких дозах: могут способствовать усиленному выведению оксипуринола и снижению терапевтической активности Аллопуринола-ЭГИС;
• хлорпропамид: увеличивает риск развития длительной гипогликемии у пациентов с нарушенной функцией почек;
• варфарин и другие антикоагулянты – производные кумарина: усиливают свою активность;
• фенитоин: возможно подавление аллопуринолом процессов окисления фенитоина в печени;
• теофиллин: происходит угнетение метаболизма теофиллина, поэтому контроль его концентрации в сыворотке крови следует проводить как в начале сопутствующей терапии, так и при увеличении дозы аллопуринола;
• ампициллин, амоксициллин: способствуют увеличению риска развития нежелательных реакций со стороны кожи, поэтому рекомендуется использовать другие антибиотики;
• блеомицин, циклофосфамид, доксорубицин, прокарбазин, мехлоретамин (цитотоксические средства): у пациентов с опухолевыми заболеваниями (кроме лейкозов) наблюдается усиленное подавление деятельности костного мозга цитотоксическими средствами, но их токсическое действие при сочетании с аллопуринолом не усиливается;
• циклоспорин: необходимо учитывать риск усиления токсичности циклоспорина, связанного с увеличением его концентрации в плазме крови;
• диданозин: суточная доза аллопуринола 300 мг вызывает увеличение C max в плазме крови диданозина примерно в 2 раза, при этом T 1/2 диданозина не изменяется. Рекомендуется избегать сочетания этих лекарственных препаратов, но если сопутствующая терапия клинически обоснована, дозу диданозина следует снизить и тщательно контролировать состояние пациента;
• ингибиторы АПФ: назначают с осторожностью, так как это связано с повышением риска возникновения лейкопении;
• тиазидные диуретики, в том числе гидрохлоротиазид: способствуют увеличению вероятности развития реакций гиперчувствительности, связанных с аллопуринолом, особенно при нарушенной функции почек.

Аналоги

Аналогами Аллопуринола-ЭГИС являются: Аллопуринол , Аденурик, Азурикс , Аллупол, Алопрон, Пуринол, Санфипурол и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C.

Срок годности – 5 лет.

На одну таблетку:

активное вещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринола (в пересчете на 100 % сухое вещество) 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гипромелоза, магния стеарат.

Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и дальнейшее образование из него мочевой кислоты. Уменьшает концентрацию мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма, способствует растворению имеющихся уратных отложений, предотвращает их образование в тканях и почках. Снижая трансформацию гипоксантина и ксантина, усиливает их использование для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Накопление в плазме ксантинов не нарушает нормальный обмен нуклеиновых кислот, преципитации и выпадения в осадок ксантинов в плазме не происходит (высокая растворимость). Почечный клиренс ксантинов в 10 раз превышает клиренс мочевой кислоты, увеличение выведения ксантинов с мочой не сопровождается повышенным риском нефроуролитиаза.

Аллопуринол быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (до 90 %). При применении разовой дозы препарата его концентрация в плазме достигает максимального уровня в течение 1,5 часа. Около 20 % аллопуринола и его метаболитов выводится через кишечник, 10 % почками. В печени под влиянием ксантиноксидазы превращается в оксипуринол, который также тормозит образование мочевой кислоты. T 1/2 для аллопуринола составляет 1 - 2 часа, так как он быстро метаболизйруется в оксипуринол и интенсивно выводится почками за счет клубочковой фильтрации. T 1/2 для оксипуринола около 15 часов. В почечных канальцах оксипуринол активно реабсорбируется. и его метаболиты не связываются с белками, распределяясь в тканевой жидкости. Препарат проникает в грудное молоко.

Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), мочекаменная болезнь (с образованием уратов).

Гиперурикемия (первичная и вторичная), возникающая при заболеваниях, сопровождающихся усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением содержания мочевой кислоты в крови, в том числе при различных гематобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и других), при цитостатической и лучевой терапии опухолей (в том числе у детей), псориазе, обширных травматических повреждениях, вследствие ферментных нарушений (синдром Леша-Нихена), а также при массивной терапии глюкокортикостероидами, когда вследствие интенсивного распада тканей значительно повышается количество пуринов в крови.

Мочекислая нефропатия с нарушением функции почек (почечная недостаточность).

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (стадия азотемии), первичный (идиопатический) гемохроматоз, бессимптомная гиперурикемия, острый приступ подагры, беременность, период лактации. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат.

Детский возраст до 3 лет также является противопоказанием.

Хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертензия; детский возраст (до 14 лет назначают только во время цитостатической терапии лейкозов и других злокачественных заболеваний, а также симптоматического лечения ферментных нарушений).

Внутрь. Препарат следует принимать после еды, запивая большим количеством воды. Суточный объем мочи должен быть более 2 л, а реакция мочи нейтральная или слабощелочная. Суточную дозу более 300 мг необходимо делить на несколько приемов.

Взрослым назначение препарата при легком течении заболевания проводится в суточной дозе 100 - 200 мг; при заболеваниях средней тяжести - 300 - 600 мг/сут.; при тяжелом течении - 700 - 900 мг/сут. Доза препарата подбирается индивидуально, эффективность терапии контролируется на начальных этапах путем повторного определения уровня мочевой кислоты в крови (желательный уровень менее 0,36 ммоль/л). Снижение уровня мочевой кислоты под влиянием препарата происходит через 24 - 48 часов. Для снижения риска обострения подагры лечение назначают со 100 - 300 мг/сут, с ежедневным, при необходимости, увеличением дозы на 100 мг/сут. Для предупреждения уратной нефропатии при противоопухолевой терапии назначают в суточной дозе 600 - 800 мг и продолжают лечение этим препаратом в течение 2-3 дней. При рецидивирующих оксалатных камнях в почках у больных с гиперурикемией доза препарата - 200 - 300 мг/сут.

Детям препарат показан только во время цитостатической терапии лейкозов и других злокачественных заболеваний, а также симптоматического лечения ферментных нарушений:

- от 10 до 15 лет назначают по 10-20 мг/кг/сут или 100 - 400 мг в день,

- от 3-х до 10 лет - по 5 - 10 мг/кг/сут.

Пациентам с нарушением выделительной функции почек суточная доза аллопуринола должна быть уменьшена.

Лечение начинают с суточной дозы 100 мг, которую повышают только тогда, когда эффективность препарата недостаточна. При определении дозы препарата руководствуются величиной клиренса креатинина:

Первые 6-8 недель лечения необходимо регулярное исследование функции печени, при заболеваниях крови требуется регулярный лабораторный контроль.

Со стороны пищеварительной системы : диспепсия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха, повышение активности “печеночных” трансаминаз и щелочной фосфатазы, редко - гепатонекроз, гепатомегалия, гранулематозный гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : перикардит, повышение артериального давления, брадикардия, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : миопатия, миалгия, артралгия.

Со стороны нервной системы : головная боль, периферическая невропатия, невриты, парестезии, парезы различных групп мышц, депрессия, сонливость.

Со стороны органов чувств : извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений, нарушение зрения, катаракта, конъюнктивит, токсическое поражение зрительного нерва.

Со стороны мочеполовой системы : острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, повышение концентрации мочевины (у больных с исходно сниженной функцией почек), периферические отеки, гематурия, протеинурия, снижение потенции, бесплодие, г инекомастия.

Со стороны органов кроветворения : агранулоцитоз, анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции : кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, буллезный дерматит, экзематозный дерматит, эксфолиативный дерматит, редко - бронхоспазм.

Прочие : фурункулез, алопеция, сахарный диабет, обезвоживание, носовые кровотечения, некротическая ангина, лимфоаденопатия, гипертермия, гиперлипидемия.

Основные симптомы: тошнота, рвота, диарея и головокружение. Обычно никакого лечения не требуется при условии отмены препарата и обеспечении адекватного приема жидкости для ускорения экскреции препарата. В клинических условиях при необходимости эффективен гемодиализ.

Урикозурические лекарственные средства увеличивают почечный клиренс активного метаболита оксипуринола и, как следствие, могут снижать эффективность аллопуринола; тиазидные диуретики, и тиофосфамид, замедляют почечный клиренс оксипуринола и могут повышать токсическое действие препарата.

Усиливает действие пероральных гипогликемических лекарственных средств.

Повышает концентрацию в крови и токсичность (угнетает метаболизм) азатиоприна, меркаптопурина, требуя снижения доз препаратов на 1/3-1/4. Повышает концентрацию метотрексата, аденина арабинозида, ксантинов (теофиллина, аминофиллина).

Колхицин, повышают эффективность (салицилаты в больших дозах снижают эффективность).

Повышается риск токсичности при сочетании с ингибиторами ангиотензин- превращающего фермента, особенно каптоприлом; наиболее ярко это проявляется при почечной недостаточности. Повышает концентрацию циклоспорина в плазме, что повышает риск нефротоксичности.

При адекватной терапии возможно растворение крупных уратных камней в почечных лоханках и попадание их в мочеточник. Асимптоматическая урикозурия не является показанием к назначению. При нарушении функции почек и печени дозу снижают. Использование азатиоприна или 6-меркаптопурина на фоне аллопуринола допускает снижение их доз в 4 раза. С осторожностью комбинируют с видарабином.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 5 упаковок в пачке картонной с инструкцией по применению.

Список Б. В сухом, защищенном от света месте недоступном для детей, при температуре не выше 25 °С.

5 лет. Препарат нельзя применять по истечении срока годности.

противоподагрическое средство – ксантиноксидазы ингибитор

Фирмакодинамика
Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Аллопуринол, а также его основной активный метаболит – оксипуринол, ингибируют ксантиноксидазу – фермент, обеспечивающий преобразование гипоксантина в ксантин, и ксантина в мочевую кислоту. Аллопуринол уменьшает концентрацию мочевой кислоты как в сыворотке крови, так и в моче. Тем самым он предотвращает отложение кристаллов мочевой кислоты в тканях и (или) способствует их растворению. Помимо подавления катаболизма пуринов у некоторых (но не у всех) пациентов с гиперурикемией. большое количество ксантина и гипоксантина становится доступно для повторного образования пуриновых оснований, что приводит к угнетению биосинтеза пуринов de novo по механизму обратной связи, что опосредовано угнетением фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы. Другие метаболиты аллопуринола – аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7 рибозид.

Фармакокинетика
Аллопуринол быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (до 90 %). При применении разовой дозы препарата его концентрация в плазме достигает максимального уровня в течение 1,5 ч. Около 20 % аллопуринола и его метаболитов выводятся через кишечник, 10 % – почками. В печени под влиянием ксантинооксидазы аллопуринол превращается в оксипуринол, который также тормозит образование мочевой кислоты. Период полувыведения для аллопуринола составляет 1-2 ч, т.к. он быстро метаболизируется в оксипуринол и интенсивно выводится почками за счет клубочковой фильтрации. Период полувыведения для оксипуринола – около 15 ч. В почечных канальцах аллопуринол активно реабсорбируется. Аллопуринол и его метаболиты не связываются с белками, распределяясь в тканевой жидкости. Препарат проникает в грудное молоко.

Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности клиренс аллопуринола и оксипуринола может в значительной степени снижаться, в связи с чем повышаются их концентрации в плазме крови. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью требуется соответствующее снижение дозы. У пожилых пациентов не наблюдается значительного возрастного изменения фармакокинетики аллопуринола при отсутствии снижения функции почек.

Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), мочекаменная болезнь (с образованием уратов). Гиперурикемия (первичная и вторичная), возникающая при заболеваниях, сопровождающихся усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением содержания мочевой кислоты в крови, в т.ч. при различных гематобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и др.), при цитостатической и лучевой терапии опухолей (в т.ч. у детей), псориазе, обширных травматических повреждениях, вследствие ферментных нарушений (синдром Леша-Найхана), а также при массивной терапии глюкокортикостероидами, когда вследствие интенсивного распада тканей значительно повышается количество пуринов в крови. Мочекислая нефропатия с нарушением функции почек (почечная недостаточность). Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни (при наличии урикозурии).

Гиперчувствительность к аллопуринолу или любому другому компоненту препарата; печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (стадия азотемии); первичный (идиопатический) гемохроматоз; бессимптомная гиперурикемия, острый приступ подагры; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 3 лет.

Достоверных исследований о применении аллопуринола во время беременности и кормления грудью у человека проведено не было. Аллопуринол во время беременности следует принимать только по назначению врача и только при отсутствии терапевтической альтернативы, когда заболевание представляет больший риск для плода и матери, чем прием аллопуринола. При необходимости применения аллопуринола в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или воздержаться от назначения препарата.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, головокружение, олигурия. Большинство симптомов передозировки аллопуринола могут ослабляться за счет повышения его почечной экскреции при обильном потреблении жидкости и соответственном усилении диуреза.
Лечение: форсированный диурез; аллопуринол и его метаболиты выводятся при гемодиализе и перитонеальном диализе.

очень редкие: фурункулез.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:

очень редкие: агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитоз, лейкопения, лейкоцитоз, эозинофилия и аплазия, касающаяся только эритроцитов.
Очень редко поступали сообщения о тромбоцитопении, агранулоцитозе и апластической анемии, в особенности у лиц с нарушениями функции почек и/или печени, что подчеркивает необходимость проявления особой осторожности у этих групп пациентов.
Нарушения со стороны иммунной системы:

нечастые: реакции гиперчувствительности;
редкие: тяжелые реакции гиперчувствительности, включая кожные реакции с отслойкой эпидермиса, лихорадкой, лимфаденопатией, артралгией и (или) эозинофилией (в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) (см. раздел «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»). Сопутствующий васкулит или реакции со стороны ткани могут иметь различные проявления, включая гепатит, поражение почек, острый холангит, ксантиновые конкременты и, в очень редких случаях, судороги. Кроме того, очень редко наблюдалось развитие анафилактического шока. При развитии тяжелых нежелательных реакций терапию аллопуринолом необходимо немедленно прекратить и не возобновлять. При отсроченной мультиорганной гиперчувствительности (известной как синдром лекарственной гиперчувствительности /DRESS/) могут развиваться следующие симптомы в различных комбинациях: лихорадка, кожная сыпь, васкулит, лимфаденопатия, псевдолимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепато-спленомегалия, изменение результатов печеночных функциональных тестов, синдром исчезающих желчных протоков (разрушение или исчезновение внутрипеченочных желчных протоков). При развитии таких реакций в любой период лечения, Аллопуринол следует немедленно отменить и никогда не возобновлять.
Генерализованные реакции гиперчувствительности развивались у больных с нарушенной функцией почек и (или) печени. Такие случаи иногда имели летальный исход;
очень редкие: ангиоиммунобластная лимфаденопатия. Ангиоиммунобластную лимфаденопатию очень редко диагностировали после биопсии лимфоузлов по поводу генерализованной лимфаденопатии. Ангиоиммунобластная лимфаденопатия носит обратимый характер и регрессирует после прекращения терапии аллопуринолом.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень редкие: сахарный диабет, гиперлипидемия.
Нарушения психики:

очень редкие: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:

очень редкие: кома, паралич, атаксия, нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль, извращение вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны органа зрения:

очень редкие: катаракта, нарушения зрения, макулярные изменения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства:

очень редкие: головокружение (вертиго).
Нарушения со стороны сердца:

очень редкие: стенокардия, брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов:

очень редкие: повышение артериального давления.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

нечастые: рвота, тошнота, диарея;
В ранее проведенных клинических исследованиях наблюдали тошноту и рвоту, однако более поздние наблюдения подтвердили, что эти реакции не являются клинически значимой проблемой и их можно избежать, назначая аллопуринол после еды.
очень редкие: рецидивирующая кровавая рвота, стеаторея, стоматит, изменения частоты дефекации.
Частота неизвестна: боль в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечастые: бессимптомное увеличение концентрации печеночных ферментов (повышенный уровень щелочной фосфатазы и трансаминаз в сыворотке крови);
редкие: гепатит (включая некротическую и гранулематозную формы).
Нарушения функции печени могут развиваться без явных признаков генерализованной гиперчувствительности.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

частые: сыпь;
редкие: тяжелые реакции со стороны кожи: синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН);
очень редкие: ангионевротический отек, локальная медикаментозная сыпь, алопеция, обесцвечивание волос.
У пациентов, принимающих аллопуринол, наиболее распространены нежелательные реакции со стороны кожи. На фоне терапии препаратом эти реакции могут развиваться в любое время. Кожные реакции могут проявляться зудом, макулопапулезными и чешуйчатыми высыпаниями. В других случаях может развиться пурпура. В редких случаях наблюдается эксфолиативное поражение кожи (ССД/ТЭН). При развитии подобных реакций терапию аллопуринолом необходимо немедленно прекратить. Если реакция со стороны кожи носит легкий характер, то после исчезновения этих изменений можно возобновить прием аллопуринола в меньшей дозе (например, 50 мг в сутки).
Впоследствии дозу можно постепенно увеличить. При рецидивировании кожных реакций терапию аллопуринолом нужно прекратить и более не возобновлять, поскольку дальнейший прием препарата может привести к развитию более тяжелых реакций гиперчувствительности (см. «Нарушения со стороны иммунной системы»).
Согласно существующим сведениям, на фоне терапии аллопуринолом ангионевротический отек развивался изолированно, а также в сочетании с симптомами генерализованной реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень редкие: миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень редкие: гематурия, почечная недостаточность, уремия;
частота неизвестна: мочекаменная болезнь.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных железы:

очень редкие: мужское бесплодие, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата:

очень редкие: отек, общее недомогание, общая слабость, лихорадка.
Согласно существующим сведениям, на фоне терапии аллопуринолом лихорадка развивалась как изолированно, так и в сочетании с симптомами генерализованной реакции гиперчувствительности (см. «Нарушения со стороны иммунной системы»).
Сообщения о возможных побочных реакциях

В случае возникновения побочных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, следует прекратить применение лекарственного средства.
В пострегистрационном периоде важна любая информация о возможных побочных реакциях , поскольку эти сообщения помогают постоянно отслеживать безопасность препарата. Сотрудники сферы здравоохранения обязаны сообщать о любых подозрениях на побочные реакции в органы местного фармаконадзора.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

6-меркаптопурин и азатиоприн
Азатиоприн метабол из ируется с образованием 6-меркаптопурина, который инактивируется ферментом ксантиноксидазой. В случаях, когда терапия 6-меркаптопурином или азатиоприном сочетается с аллопуринолом, пациентам следует назначать только одну четверть от обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна, поскольку угнетение активности ксантиноксидазы увеличивает продолжительность действия этих соединений.
Видарабин (аденина арабинозид)
В присутствии аллопуринола период полувыведения видарабина увеличивается. При одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать особую настороженность в отношении усиленных токсических эффектов терапии.
Салицилаты и урикозурические средства
Основным активным метаболитом аллопуринола является оксипуринол, который выводится почками аналогично солям мочевой кислоты. Следовательно, лекарственные препараты с урикозурической активностью, такие как пробенецид или высокие дозы салицилатов. могут усиливать выведение оксипуринола. В свою очередь, усиленное выведение оксипуринола сопровождается уменьшением терапевтической активности аллопуринола, однако значимость этого вида взаимодействия необходимо оценивать индивидуально в каждом случае.
Хлорпропамид
При одновременном применении аллопуринола и хлорпропамида, у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается риск развития длительной гипогликемии, поскольку на этапе канальцевой экскреции аллопуринол и хлорпропамид конкурируют между собой.
Антикоагулянты производные кумарина
При одновременном применении с аллопуринолом наблюдалось усиление эффектов варфарина и других антикоагулянтов производных кумарина. В связи с этим, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих сопутствующую терапию этими препаратами.
Фенитоин
Аллопуринол способен подавлять окисление фенитоина в печени, однако клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.
Теофиллин
Известно, что аллопуринол угнетает метаболизм теофиллина. Подобное взаимодействие можно объяснить участием ксантиноксидазы в процессе биотрансформации теофиллина в организме человека. Концентрацию теофиллина в сыворотке крови необходимо контролировать в начале сопутствующей терапии аллопуринолом. а также при увеличении дозы последнего.
Ампициллин и амоксициллин
У пациентов, одновременно получавших ампициллин или амоксициллин и аллопуринол, регистрировалась повышенная частота развития реакций со стороны кожи, по сравнению с пациентами, которые не получали подобную сопутствующую терапию. Причина этого вида лекарственного взаимодействия не установлена. Тем не менее, пациентам, получающим аллопуринол, вместо ампициллина и амоксициллина рекомендуется назначать другие антибактериальные препараты.
Цитотоксические лекарственные средства (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин)
У пациентов, страдающих опухолевыми заболеваниями (кроме лейкозов) и получающих аллопуринол, наблюдалось усиленное подавление деятельности костного мозга циклофосфамидом и другими цитотоксическими препаратами. Тем не менее, согласно результатам контролируемых исследований, в которых приняли участие пациенты, получающие циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин и (или) мехлорэтамин (хлорметина гидрохлорид), сопутствующая терапия аллопуринолом не усиливала токсическое влияние этих цитотоксических препаратов.
Циклоспорин
Согласно некоторым сообщениям, концентрация циклоспорина в плазме крови может увеличиваться на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом. При одновременном применении этих препаратов необходимо учитывать возможность усиления токсичности циклоспорина.
Диданозин
У здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих диданозин, на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом (300 мг в сутки) наблюдалось увеличение Сmax (максимальная концентрация препарата в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) диданозина приблизительно в два раза. Период полувыведения диданозина при этом не изменялся. Как правило, одновременное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется. Если сопутствующая терапия неизбежна, может потребоваться снижение дозы диданозина и тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Ингибиторы АПФ
Одновременное применение иАПФ с аллопуринолом сопровождается повышенным риском развития лейкопении, таким образом, эти препараты следует комбинировать с осторожностью.
Тиазидные диуретики
Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе и гидрохлоротиазид, может повысить риск развития побочных эффектов гиперчувствительности, связанных с аллопуринолом, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Аллопуринол с осторожностью применяют у пациентов, деятельность которых требует высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций. Степень ограничения или запрета на вождение транспорта и работу с механизмами врач должен определить для каждого пациента индивидуально.

Форма выпуска

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование, адрес производителя лекарственного препарата и адрес места производства лекарственного препарата