Индапамид обладает мягким снижающим АД действием, если придерживаться правил его приёма, он редко вызывает побочные эффекты. Препарат относится к мочегонным лекарственным средствам.

В курсе комплексного лечения гипертонии врач обязательно назначает диуретические средства, поскольку с выводом жидкости из организма быстрее снижается АД (артериальное давление). Фармацевтическая промышленность создала много . Чаще всего, если есть отёки, врач прописывает от давления Индапамид. Однако у лекарства существуют противопоказания и особенности применения, поэтому лечение им нужно согласовать с доктором.

Средство принадлежит к тиазидоподобным диуретикам пролонгированного действия, имеет мягкое понижающее влияние на уровень АД. Индапамид применяется при артериальной гипертензии, когда давление начинает превышать показатель 140/90 мм рт. ст., и хронической сердечной недостаточности, особенно если у больного наблюдается отёчность.

Препарат выпускают в виде таблеток и капсул по 1,5 и 2,5 мг. Их производят в России, Югославии, Канаде, Македонии, Израиле, Украине, Китае и Германии. Действующее вещество лекарства – Indapamide.

Индапамид является кальций-сберегающим препаратом, что хорошо для гипертоников с остеопорозом. Его можно употреблять людям, которые находятся на гемодиализе, диабетикам, при гиперлипидемии. В сложных случаях требуется контролировать уровень глюкозы, калия, другие показатели, рекомендуемые врачом.

Индапамид при гипертонии

Капсулы или таблетки от давления при гипертензии начинают действовать через 30 минут после употребления. Гипотонический эффект держится 23–24 часа.

Снижение АД обусловлено гипотензивным, мочегонным и вазодилатирующим действием - уровень давления начинает падать в связи с влиянием активного вещества, выводом из организма лишней жидкости и расширением сосудов по всему телу.

Индапамид имеет и кардиопротекторное свойство – защищает клетки миокарда. После лечения у гипертоника заметно улучшается состояние левого сердечного желудочка. Препарат также мягко понижает сопротивление в периферических сосудах и артериолах. Поскольку он в умеренном темпе повышает скорость образования мочи, с которой выводится лишняя жидкость, то лекарство уместно пить, если есть отёчный синдром.

Как принимать Индапамид при гипертонии

При высоком давлении (более 140/100 мм рт. ст.) дозировку и длительность терапии подбирает врач в индивидуальном порядке. Обычно принимать Индапамид надо раз в сутки: утром по 1 таблетке. Разрешается пить натощак или после еды - пища не влияет на действие препарата.

Обязательные правила приёма:

• употребляют в чётко установленное время, чтобы сохранить интервал в 24 часа;
• таблетки или капсулы глотают целиком;
• запивают негазированной водой в объёме не менее 150 мл;
• только по рекомендации врача меняют дозировку либо прекращают курс лечения.

Пролонгированный эффект Индапамида связан с постепенным растворением лекарства. Если таблетки либо капсулы измельчить перед приёмом, в ткани сразу поступит большое количество действующего вещества, из-за чего резко станет низким давление. Внезапное падение АД нарушает работу всех систем организма, что чревато опасными последствиями.

Разрешается принимать с Индапамидом следующие препараты:

• и прочие B-адреноблокаторы;
• Лориста (противодействует рецепторам ангиотензина);
• (при сердечной недостаточности);
• Лизиноприл (ингибитор АПФ);
• другие назначенные врачом медикаменты.

Естественно, любое сочетание лекарств должен подобрать только доктор, поскольку при самостоятельной комбинации часто не учитывают совместимость действующих веществ. Это может окончиться неэффективностью лечения или медикаментозным отравлением, что в каждом случае опасно для жизни.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Человек нередко вынужден принимать несколько препаратов, принадлежащих к разным лекарственным группам. Их активные вещества могут снижать либо усиливать эффективность Индапамида. Стоит остановиться подробнее на том, как такие “взаимодействия” проявляются.

Гипотензивный эффект лекарства повышается при употреблении вместе с антидепрессантами, нейролептиками - это способно вызвать резкое падение давления.

При сочетании с Эритромицином у человека возникает тахикардия, в комплексе Циклоспорином - повышается уровень креатинина. Одновременное применение вместе с препаратами, в состав которых входит йод, может спровоцировать обезвоживание организма. Потере калия способствуют слабительные средства, салуретики и сердечные гликозиды.

Следует учитывать, что кортикостероиды и НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) снижают гипотензивное действие Индапамида - это уменьшает эффективность средства. Чтобы избежать подобного взаимодействия с другими лекарствами, врачу нужно предоставить перечень всех употребляемых медикаментов и фитопрепаратов.

Противопоказания Индапамида

Гипертоникам с сопутствующими заболеваниями мочевыделительной, эндокринной, пищеварительной и сердечно-сосудистой системы необходимо дополнительно проконсультироваться с врачом. При некоторых патологиях это лекарство имеет особенности применения либо полностью противопоказан.

Индапамид нельзя употреблять детям до 18 лет, беременным. Если препарат прописан женщине в период лактации, то во время лечения малыша переводят на искусственное питание.

Применение Индапамида противопоказано, если диагностированы следующие состояния:

• индивидуальная непереносимость;
• почечная недостаточность;
• галактозэмия, непереносимость лактозы;
• печёночная энцефалопатия;
• нарушение кровообращения в головном мозге;
• гипокалиемия;
• подагра;
• анурия.

Перед покупкой препарата рекомендуется изучить официальную инструкцию производителя (вложена в упаковку медикамента), поскольку в ней отображается полная информация о составе, особенностях применения, противопоказаниях, прочих данных.

Побочное действие Индапамида

При правильном употреблении препарата в 97% случаев лекарство не оказывает негативного влияния на организм. У людей, принадлежащих к оставшимся 3%, Индапамид вызывает побочное действие. Самым частым эффектом является нарушение водно-электролитного баланса: снижается уровень калия и/или натрия. Это приводит к дегидратации (дефициту жидкости) в организме. Очень редко лекарство может вызвать аритмию, гемолитическую анемию, синусит и фарингит.

Другие побочные эффекты Индапамида:

• аллергия (крапивница, анафилакси́я, отёк Квинке, дерматоз, сыпь);
• синдром Лайелла;
• сухость слизистой ротовой полости;
• синдром Стивенса-Джонсона;
• кашель;
• слабость;
• головокружение;
• тошнота, рвота;
• мышечная боль;
• мигрень;
• нервозность;
• дисфункция печени;
• панкреатит;
• запор;
• ортостатическая гипотензия.

Иногда Индапамид меняет состав крови и мочи. В анализах могут обнаружить дефицит калия, натрия, повышенное количество кальция, глюкозы, креатинина и мочевины. Реже возникает тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз.

Чем можно заменить препарат

Вместо Индапамида разрешается употреблять Индап. Это лекарство с тем же составом, но выпускается другим производителем и может иметь иную дозировку действующего вещества. В случае различия лечащий врач должен откорректировать приём препарата.

Доктор также поможет подобрать аналоги с подобным активным веществом или действием. При индивидуальной консультации врач подскажет, какое лекарство лучше употреблять: Индапамид или Гипотиазид, Арифон Ретард, Верошпирон, Гидрохлортиазид, Диувер, Акрипамид, Ионик, Ретапрес. Возможно назначение и других диуретиков, направленных на снижение АД.

Заключение

Лекарство Индапамид мягко уменьшает давление на протяжении суток. При его регулярном и правильном употреблении АД понижается в течение 7 дней от начала приёма. Но нельзя прерывать терапию на этом этапе, поскольку лечение достигает максимального результата через 2,5–3 месяца. Для лучшей эффективности препарата также нужно придерживаться врачебных рекомендаций: соблюдать диету при гипертонии, отрегулировать длительность отдыха, другие предписания.

таблеток набор

Комбинированное гипотензивное средство, содержит 2 отдельных ЛС в одной упаковке: ингибитор АПФ эналаприл и диуретическое средство индапамид. Эналаприл: механизм действия связан с уменьшением образования из ангиотензина I ангиотензина II, снижение содержания которого ведет к прямому уменьшению синтеза альдостерона. При этом снижается ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузка на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного повышения ЧСС не отмечается. Уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез Pg. Гипотензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина плазмы, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного давления. Усиливает коронарный и почечный кровоток. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда ЛЖ и миоцитов стенок артерий резистентного типа, предотвращает прогрессирование СН и замедляет развитие дилатации ДЖ. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает некоторым диуретическим эффектом. Эналаприл является "пролекарством": в результате его гидролиза образуется эналаприлат, который и ингибирует АПФ. Время наступления гипотензивного эффекта при приеме внутрь - 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч. Индапамид: тиазидный диуретик с умеренным по силе и длительным по продолжительности действием, производное бензамида. Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий, уменьшает ОПСС. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции Na+, Cl-, ионов водорода, и в меньшей степени K+ в проксимальных канальцах и кортикальном сегменте дистального канальца нефрона. Сосудорасширяющие эффекты и снижение ОПСС имеют в своей основе следующие механизмы: снижение реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличение синтеза Pg, обладающих сосудорасширяющей активностью; угнетение тока Ca2+ в гладкомышечные клетки сосудов. Способствует уменьшению гипертрофии ЛЖ сердца. В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом). Гипотензивный эффект развивается в конце первой/начале второй недели при постоянном приеме препарата и сохраняется в течение 24 ч на фоне однократного приема. Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению гипотензивного эффекта.

Эналаприл: после приема внутрь около 60% всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание эналаприла. Биодоступность препарата 40%. Эналаприл быстро и полностью гидролизуется в печени с образованием активного метаболита - эналаприлата, который является более активным ингибитором АПФ, чем эналаприл. TCmax эналаприла - 1-2 ч,эналаприлата - 3-4 ч. Связь с белками эналаприлата - 50-60%. Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, небольшое количество проникает через плаценту и в грудное молоко. T1/2 эналаприлата около 11 ч. Выводится эналаприл в основном почками - 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), через кишечник - 33% (6% в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата). Удаляется при гемодиализе (скорость 62 мл/мин) и перитонеальном диализе. Индапамид: после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ; биодоступность - 93%. Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не влияет на полноту всасывания. TCmax - 1-2 ч. Сss достигается через 7 дней регулярного приема. Связь с белками - 79%, связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки. Имеет высокий объем распределения, проходит через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный), проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. T1/2 - 14-18 ч. Почками выводится 60-80% в виде метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5%), через кишечник - 20%. У больных с ХПН фармакокинетика не меняется. Не кумулирует.

Эналаприл НПВП (в т.ч. сеслективные ингибиторы ЦОГ-2) - снижение гипотензивного эффекта эналаприла. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), а также калийсодержащие ЛС - риск гиперкалиемии, соли Li+ - замедление выведения Li+ (показан контроль концентрации Li+ в плазме крови). Эналаприл ослабляет действие ЛС, содержащих теофиллин. Гипотензивное действие эналаприла усиливают диуретики, бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитраты, БМКК, гидралазин, празозин. Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики усиливают гематотоксичность. ЛС, вызывающие угнетение костного мозга, повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза вплоть до летального исхода. При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для парентерального применения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД. Индапамид Салуретики, сердечные гликозиды, глюко- и минералокортикоиды, тетракозактид, амфотерицин В (в/в), слабительные ЛС - риск развития гипокалиемии. Сердечные гликозиды - риск развития дигиталисной интоксикации, препараты Сa2+ - гиперкальциемии; с метформином - усугубление молочнокислого ацидоза. Повышает концентрацию Li+ в плазме крови (снижение выведения с мочой) - риск развития нефротоксического действия. Астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин, антиаритмические препараты 1а класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилиум, соталол) - риск развития аритмии по типу "пируэт". НПВП, ГКС, тетракозактид, симпатомиметики снижают гипотензивный эффект, баклофен - усиливает. Комбинация с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако, при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и ХПН. Ингибиторы АПФ увеличивают риск чрезмерного снижения АД и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии). Увеличивает риск развития нарушений функции почек при использовании йодсодержащих контрастных средств в высоких дозах (дегидратация). Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо восстановить потерю жидкости. Имипраминовые (трициклические) антидепрессанты и антипсихотические препараты усиливают гипотензивное действие и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии. Циклоспорин повышает риск развития гиперкреатининемии. Снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения ОЦК и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы). Усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, развивающуюся под действием недеполяризующих миорелаксантов.

Эналаприл Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением в течение 2 ч после приема первой дозы и дополнительно 1 ч до стабилизации АД. С осторожностью назначают пациентам с нарушениями функции почек. Снижение выведения ингибиторов АПФ приводит к повышению их концентраций в плазме крови; повышен риск гиперкалиемии, протеинурии, нейтропении и агранулоцитоза. Таким пациентам могут быть необходимы более низкие дозы или менее частое их применение и меньшее увеличение доз. В случае предшествующего лечения салуретиками, в частности, у больных с сопутствующей ХСН, повышается риск развития ортостатической гипотензии, поэтому перед началом лечения необходимо компенсировать потерю жидкости и солей. Перед исследованием функции паращитовидных желез эналаприл следует отменить. При хирургических вмешательствах в период лечения эналаприлом возможно чрезмерное снижение АД, которое следует корригировать введением достаточного количества жидкости. Не рекомендуется назначать препарат больным, находящимся на гемодиализе с использованием высокопроточных диализных мембран (в т.ч. AN69), т.к. применение эналаприла в этом случае может привести к анафилактоидным реакциям. Пациентам, принимающим эналаприл, не следует употреблять этанол из-за риска выраженного снижения АД. В процессе длительной терапии показан контроль картины периферической крови. Необходима осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении др. работы, требующей повышенной концентрации внимания, т.к. возможно развитие головокружения, особенно после приема начальной дозы препарата. Индапамид У больных, принимающих сердечные гликозиды, слабительные ЛС, при гиперальдостеронизме, а также у лиц пожилого возраста показан регулярный контроль концентрации К+ и креатинина. На фоне приема индапамида следует систематически контролировать концентрацию К+, Na+, Mg2+ в плазме крови (могут развиться электролитные нарушения), рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота. Тщательный контроль показан у больных циррозом печени (особенно с периферическими отеками или асцитом) - риск развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печеночной энцефалопатии, при ИБС, СН, а также у лиц пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса). Первое измерение концентрации К+ в крови следует провести в течение первой недели лечения. Гиперкальциемия на фоне приема индапамида может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. У больных сахарным диабетом необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии. Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек. Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля. Больным с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ. Производные сульфонамидов могут обострять течение СКВ. Эффективность и безопасность применения у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Показания

Артериальная гипертензия.

Противопоказания

Эналаприл: гиперчувствительность (в т.ч. к др. ингибиторам АПФ), ангионевротический отек, связанный с лечением ингибиторами АПФ в анамнезе, ХПН (КК менее 30 мл/мин), беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Индапамид: гиперчувствительность (в т.ч. к др. производным сульфонамида), анурия, гипокалиемия, выраженная печеночная (в т.ч. с энцефалопатией) и/или почечная недостаточность, одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).C осторожностью. Эналаприл: первичный гиперальдостеронизм, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, аортальный стеноз, митральный стеноз (с нарушениями гемодинамики), ГОКМП, системные заболевания соединительной ткани, ИБС, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, ХПН (КК более 30 мл/мин), печеночная недостаточность, диета с ограничением поваренной соли, пациенты, находящиея на гемодиализе, одновременный прием иммунодепрессантов и салуретиков, пожилой возраст (старше 65 лет). Индапамид: декомпенсированный сахарный диабет, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом).

Дозировка

Внутрь. 1 таблетка эналаприла (10 или 20 мг) и 1 таблетка индапамида (2.5 мг) принимаются утром одновременно. В зависимости от динамики показателей АД доза эналаприла может быть увеличена до 2 раз в сутки (используются разные наборы таблеток). Максимальная суточная доза эналаприла - 40 мг, индапамида - 2.5 мг. При КК 30-80 мл/мин доза эналаприла должна составлять 5-10 мг/сут.

Побочное действие

Эналаприл. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, слабость, бессонница, тревога, спутанность сознания, утомляемость, сонливость (2-3%), редко (при применении высоких доз) - нервозность, депрессия, парестезии. Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит. Со стороны органов чувств: нарушения вестибулярного аппарата, нарушения слуха и зрения, шум в ушах. Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, диспепсия (тошнота, диарея или запор, рвота, абдоминальные боли), кишечная непроходимость, панкреатит, нарушение функции печени и желчевыделения, гепатит, желтуха. Со стороны ССС: чрезмерное снижение АД, ортостатический коллапс, редко - загрудинная боль, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), сердцебиение, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, боли в области сердца, обморок. Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины, повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия. Редко - снижение гематокрита и Hb, повышение СОЭ, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз (у больных с аутоиммунными заболеваниями), эозинофилия. Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, тонкого кишечника, дисфония, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивена-Джонсона), эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, стоматит, глоссит. Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия. Прочие: алопеция, снижение либидо, приливы крови. Индапамид Со стороны пищеварительной системы: тошнота/анорексия, сухость во рту, гастралгия, рвота, диарея, запор, дискомфорт в области живота. Со стороны ЦНС: астения, нервозность, головная боль, головокружение, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия; редко - повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревога. Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения. Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, редко - ринит. Со стороны ССС: ортостатическая гипотензия, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, аритмия, сердцебиение. Со стороны мочевыделительной системы: увеличение частоты развития инфекций, никтурия, полиурия. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, геморрагический васкулит. Лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, повышение азота мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия, глюкозурия, гиперкальциемия. Прочие: гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке, боль в спине, инфекции, снижение потенции, снижение либидо, ринорея, потливость, снижение массы тела, парестезии, панкреатит, обострение СКВ.Передозировка. Эналаприл Симптомы: выраженное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор. Лечение: больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем, промывание желудка и прием внутрь солевого раствора; мероприятия, направленные на стабилизацию АД: в/в 0.9% раствор NaCl, плазмозаменители, при необходимости - ангиотензин II, гемодиализ. Индапамид Симптомы: тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, водно-электролитные нарушения, в некоторых случаях - чрезмерное снижение АД, головокружение, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы. Лечение: промывание желудка и/или назначение активированного угля, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Эналаприл + индапамид (Еnalapril + indapamid)

Комбинированный препарат

Активные выпускается под торговыми названиями:

• ИИ.ЕНЗИКС ®, комби-упаковка: табл. (Таблетки) по 10 мг + табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2,5 мг табл. (Таблетки) по 20 мг + табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2,5 мг 1 табл. (Таблетки) (табл. большего размера) содержит эналаприла малеата 10 мг + 1 табл. (Табл. меньшего размера) содержит индапамида 2,5 мг или эналаприла малеата 20 мг + индапамид 2,5 мг, производства Hemofarm AD, Сербия
• ЭНЗИКС ® ДУО, комби-упаковка: табл. по 10 мг + табл., покрытые оболочкой, по 2,5 мг табл. по 20 мг + табл., покрытые оболочкой, по 2,5 мг 1 табл. (Табл. большего размера) содержит эналаприла малеата 10 мг + 1 табл. (Табл. меньшего размера) содержит индапамида 2,5 мг или эналаприла малеата 20 мг + индапамид 2,5 мг, производства Hemofarm AD, Сербия
• ЭНЗИКС ® ДУО ФОРТЕ, комби-упаковка: табл. по 10 мг + табл., покрытые оболочкой, по 2,5 мг табл. по 20 мг + табл., покрытые оболочкой, по 2,5 мг 1 табл. (Табл. большего размера) содержит эналаприла малеата 10 мг + 1 табл. (Табл. меньшего размера) содержит индапамида 2,5 мг или эналаприла малеата 20 мг + индапамид 2,5 мг, производства Hemofarm AD, Сербия

Цены в аптеках:

• Цены ЭНЗИКС в аптеках
• Цены ЭНЗИКС дуо в аптеках
• Цены ЭНЗИКС дуо форте в аптеках

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Индапамид: Нежелательные комбинации: с препаратами лития - повышение уровня лития в плазме крови (вследствие уменьшения выведения лития) , появление симптомов передозировки. Нежелательные комбинации с препаратами (которые не относятся к антиаритмическим): астемизол, бепридил, эритромицин, галофантрин, пентамидин, сультопридом, терфенадин, винкамин; гипокалиемия, брадикардия и удлиненный интервал PQ способствуют возникновению torsade de points.
Комбинации, требующие осторожности: системные НПЗ, большие дозы салицилатов-уменьшение гипотензивного действия индапамида, у обезвоженных пациентов может возникнуть ОПН. Препараты, которые могут вызвать гипокалиемию: амфотерицин, глюко-и минералокортикоидов, слабительные препараты, стимулируют перистальтику. ГКС (глюкокортикостероиды), тетракозактид (системного действия) - уменьшение гипотензивного действия индапамида за счет задержки воды и ионов натрия под влиянием ГКС (глюкокортикостероиды). Сердечные гликозиды: риск усиления токсического действия сердечных гликозидов. Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен): возможность развития гипокалиемии или у больных СД (сахарный диабет) или почечной недостаточностью гиперкалиемии. Ингибиторы АПФ: возможно возникновение внезапной артериальной гипотензии или почечной недостаточности. Антиаритмические препараты (хинидин, гидрохинидин, амиодарон, дизопирамид, бретилиум, соталол): - риск развития torsade de points. Метформин: возникновение молочнокислого ацидоза вследствие развития почечной недостаточности. Йодоконтрастни средства: риск развития почечной недостаточности. Трициклические антидепрессанты (имипрамин): усиление гипотензивного действия индапамида, риск развития ортостатической гипотензии. Соли кальция: возникновение гиперкальциемии. Циклоспорин: увеличение креатинина плазмы. Эстрогены: за счет задержки жидкости в организме - снижение антигипертензивного действия препарата.

Эналаприл: Диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидралазин, празозин-усиления антигипертензивного эффекта; циклоспорин - возможность почечной недостаточности НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), обезболивающие средства - ослабление антигипертензивного эффекта эналаприла, ухудшение функции почек и уровня калия в сыворотке крови; симпатомиметические средства (эпинефрин) эстрогены - ослабление антигипертензивного эффекта эналаприла; Циметидин - продлевает период полувыведения эналаприла, а последний уменьшает период полувыведения теофиллина; калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты калия, заменители соли, содержащие калий - повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушениями функции почек; литий - увеличение концентраций лития сыворотки и увеличение кардиотоксического и нейротоксического эффекта лития; иммунодепрессанты - риск угнетения костного мозга; хлорид натрия-ослабление гипотензивного эффекта и действия, направленная на уменьшение симптомов СН (сердечная недостаточность); алкоголь-усиление действия алкоголя; наркотические, снотворные или анестезирующие средства-значительное падение АД (артериальное давление) (о терапии эналаприлом обязательно проинформировать врача-анестезиолога) аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (глюкокортикостероиды), новокаинамид-лейкопения пероральные противодиабетические средства, инсулин-усиление сахароснижающей действия

Особенности применения в женщин во время беременности и лактациии

Индапамид:
Беременность: Противопоказан Ι триместре
Лактация: Противопоказан.

Эналаприл:
Беременность: Противопоказан
Лактация: Противопоказан

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Индапамид:
Контроль калия плазмы при заболеваниях венечных артерий, СН (сердечная недостаточность).
Нарушение функции печинкы:
Нарушение функции почек Противопоказан при недостаточности.
Специальных рекомендаций нет

Эналаприл:
Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Противопоказан при стенозе артериального, митрального клапана с выраженными нарушениями гемодинамики гипертрофической кардиомиопатии
Нарушение функции печинкы: Противопоказан при заболеваниях печени, недостаточности.
Нарушение функции почек Противопоказан при стенозе почечных артерий, состоянии после трансплантации почки.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

Индапамид:
дети до 12 лет Противопоказан
Специальных рекомендаций нет

Эналаприл:
дети до 12 лет Противопоказан
Лица пожилого и старческого возраста: Применять с осторожностью

Меры применения

Индапамид:
Информация для врача: С осторожностью назначать при тяжелых формах СД (сахарный диабет), при подагре. Возможна перекрестная чувствительность к сульфаниламидных препаратов. До начала лечения определить содержание ионов натрия, калия, кальция в плазме крови. Регулярный контроль содержания ионов натрия и калия в плазме крови, особенно у лиц пожилого возраста, больных циррозом печени, СН (сердечная недостаточность), пациентов с увеличением интервала QT на ЭКГ (электрокардиограмма), пациентам с недостаточным питанием, лицам, на ЭКГ. Активность ренина может несколько повышаться на фоне терапии. Самый тщательный контроль у больных циррозом печени (особенно с отеками или асцитом - риск развития метаболического алкалоза, проявления печеночной энцефалопатии), ИБС (ишемическая болезнь сердца), СН (сердечная недостаточность), у лиц пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (электрокардиограмма) (врожденным или приобретенным на фоне патологического процесса). Первое определение концентрации ионов калия в крови провести в течение первой недели лечения. Гиперкальциемия на фоне приема может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. При хирургического вмешательства производные сульфонамидов могут провоцировать обострение системной красной волчанки.
Информация для пациента: Применение для лечения спортсменов может вызвать положительную реакцию при допинг-контроля. За счет снижения АД (артериальное давление) может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Эналаприл:
Информация для врача: У больных с тяжелой СН (сердечная недостаточность) или почечной недостаточностью, гипонатриемией, гипертрофией или дисфункцией левого желудочка, при гиповолемии (вследствие приема диуретиков, бессолевой диеты, поносов, рвоты, гемодиализа), после приема первой дозы может развиться чрезмерная гипотензия. Отменить диуретики за 2-3 дня до назначения эналаприла. С осторожностью назначать больным с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки тяжелой формой стеноза аорты, субаортальным мышечным стенозом; нарушениями функции печени аутоиммунными заболеваниями. У пациентов с ангионевротический отек в анамнезе, не связанным с использованием ингибиторов АПФ (АПФ), повышенный риск его возникновения. Не использовать диализных мембран AN69 в сочетании с ингибиторами АПФ (АПФ), в том числе эналаприлом. Отменить перед исследованием функции паращитовидных желез. При длительном применении контроль за показателями периферической крови. Для своевременного выявления побочных эффектов со стороны системы крови при лечении регулярно проводить контроль гемограммы
Информация для пациента: Дозы назначаются индивидуально в зависимости от состояния пациента. Нельзя принимать две дозы одновременно. Снижение эффективности эналаприла возможно в случае потребления пищи с высоким содержанием натрия хлорида. Во время лечения не употреблять алкоголь (возможно развитие гипотензии). Соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, ч /з головокружение, особенно после приема начальной дозы эналаприла

Для цитирования: Затейщикова А.А. Нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида. Препарат Энзикс в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2013. №27. С. 1384

Артериальная гипертензия (АГ), будучи одним из основных факторов риска развития инвалидизирующих и смертельных сердечно-сосудистых осложнений и представляя таким образом серьезную медицинскую и социальную проблему, находится в фокусе пристального внимания врачебного и фармацевтического сообществ в течение длительного времени. Однако статистические данные о распространенности АГ, а также о доле эффективно леченых пациентов с годами существенно не меняются .

Один из камней преткновения - выбор антигипертензивного препарата. Несмотря на огромный выбор препаратов для лечения АГ, приверженность больных к лечению остается недопустимо низкой . Согласно имеющимся данным, достичь целевых уровней артериального давления (АД) на фоне монотерапии удается всего у трети пациентов, только у половины вообще отмечается антигипертензивный эффект.
Накопленные за последние десятилетия данные клинических и обсервационных исследований, результаты ретроспективных метаанализов привели к тому, что в последних европейских рекомендациях по лечению АГ отдается приоритет комбинированной антигипертензивной терапии уже на первой ступени лечения .
Преимущества одновременного применения препаратов из разных групп антигипертензивных средств очевидны: с одной стороны, синергизм и взаимное потенциирование основного действия позволяют использовать более низкие дозы препаратов; с другой стороны, отмечается снижение частоты развития побочных эффектов как за счет применения низких доз, так и за счет взаимной нейтрализации нежелательных действий отдельных препаратов. При соблюдении этих условий комбинация препаратов признается рациональной .
Наиболее распространенная рациональная комбинация препаратов - это комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком.
Основные фармакологические эффекты иАПФ обусловлены их способностью подавлять активность ангиотензинпревращающего фермента, влияя таким образом одновременно на функции ренин-альдостерон-ангиотензиновой (РААС) и калликреин-кининовой систем. Первый эффект приводит к уменьшению вазоконстрикции и секреции альдостерона, накопление брадикинина в конечном итоге вызывает натрийурез и вазодилатацию. Применение данной группы препаратов приводит к снижению содержания других вазоконстрикторных и антинатрийуретических агентов, таких как норадреналин, эндотелин-1 и др. В то же время повышается способность эндотелия сосудов к секреции оксида азота - мощного вазодилататора . Известно, что препараты из группы иАПФ обладают не только антигипертензивным действием, но и обеспечивают регресс гипертрофии миокарда , замедление развития нефропатии , а также обладают антиатерогенным действием и препятствуют ремоделированию сосудов .
Одним из наиболее изученных и широко применяемых представителей иАПФ является эналаприл .
Действуя в дистальных канальцах почечных нефронов, тиазидные диуретики обеспечивают снижение АД преимущественно за счет диуретического эффекта, т.е. снижения объема циркулирующей крови, натрийуреза. Лечение тиазидными диуретиками больных с АГ эффективно и сопровождается снижением количества сердечно-сосудистых осложнений . Тем не менее, применение тиазидных диуретиков сопряжено с целым рядом побочных эффектов, связанных с нарушением электролитного, углеводного, пуринового обменов. Причем развитие этих побочных реакций имеет дозозависимый характер .
Некоторыми преимуществами перед гидрохлоротиазидом и хлорталидоном обладает т.н. тиазидоподобный диуретик 3-го поколения с вазодилатирующими свойствами - индапамид . Индапамид, являясь слабым антагонистом кальция, обладает способностью оказывать прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии: усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным аминам и влияет на продукцию сосудорасширяющих простагландинов, т.е. обеспечивает вазопротекцию, при этом не влияя существенно на липидный и углеводные обмены. Эффективность антигипертензивного эффекта, позитивное влияние на прогноз больных с АГ и безопасность применения индапамида подтверждены в ряде крупных клинических исследований, таких как NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET, PATS и МИНОТАВР .
Сочетание препаратов из групп иАПФ и тиазидных диуретиков приводит к взаимному потенцированию антигипертензивного эффекта: снижение ОЦК на фоне приема диуретика приводит к активации РААС, повышая активность иАПФ за счет «обеспечения им сферы деятельности». Снижение активности РААС при приеме иАПФ увеличивает активность диуретиков. Крайне важно нивелирование побочных эффектов: развитие гипокалиемии на фоне приема диуретиков не происходит при одновременном приеме иАПФ за счет их способности задерживать экскрецию калия. В то же время иАПФ увеличивают экскрецию с мочой мочевой кислоты, противостоя одному из побочных эффектов тиазидных диуретиков - гиперурикемии .
Доказательств эффективности и благоприятного профиля безопасности комбинаций различных препаратов из группы иАПФ с тиазидными диуретиками накоплено достаточно .
Важно, что помимо антигипертензивного эффекта и снижения сердечно-сосудистого риска ожидается и более выраженное органопротективное действие комбинированной терапии. Так, в исследовании LIVE продемонстрировано, что прием эналаприла и индапамида способствует регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ .
В исследовании NESTOR отмечено не только сравнимое антигипертензивное действие эналаприла и индапамида SR, но и их равная способность уменьшать микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 2-го типа с АГ .
В результате лечения препаратами эналаприл и индапамид у 76 пациентов с АГ и резко нарушенной функцией эндотелия через 24 нед. терапии отмечены достоверное достижение снижения АД, а также значимое улучшение степени эндотелиальной функции (эндотелийзависимой вазодилатации) .
Комбинация иАПФ и индапамида оказалась более эффективной в плане снижения центрального АД, жесткости артерий, предотвращения развития гипертрофии левого желудочка сердца и развития атеросклероза по сравнению с монотерапией β-блокатором и иАПФ, несмотря на сравнимый антигипертензивный эффект .
Применение двух препаратов, безусловно, чревато снижением приверженности больных к лечению. Создание фиксированных комбинаций успешно решает эту проблему. В 2010 г. опубликованы данные метаанализа, подтверждающие более высокую комплаентность и более благоприятный спектр побочных эффектов у больных, получающих фиксированные комбинации антигипертензивных средств в качестве терапии АГ .
Однако для практикующего врача очевидны и недостатки фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Основная проблема связана с отсутствием возможности изменения дозы или кратности приема одного из компонентов, что бывает очень актуально на этапе подбора эффективной дозировки или при изменении течения заболевания.
В этом отношении показательными являются результаты исследования ЭПИГРАФ-1. Данный проект осуществлен с участием более чем 30 исследовательских центров, в него были включены 550 больных с АГ II (82%) и III (18%) степени с эссенциальной гипертензией или симптоматической гипертензией почечного генеза при наличии исходных цифр АД выше 160/90 мм рт.ст.
Исходные цифры АД составили 174,1/100,6 мм рт.ст.
Всем пациентам назначалась комбинированная терапия: тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут. + эналаприл. Начальная доза эналаприла выбиралась в зависимости от исходного уровня систолического АД (АДС). Больные были разделены на три группы. В первой (124 пациента, АДС 160-170 мм рт.ст.) группе назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут., во второй (328 больных, АДС 170-180 мм рт.ст.) - иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут., в третьей (98 больных, АДС>180 мм рт. ст) - иАПФ эналаприл в начальной дозе 20 мг/сут. Через 4 нед. доза эналаприла корригировалась при необходимости.
В результате исходно назначенные дозировки сохранились в течение всего времени исследования (12 нед.) у 78% больных. В первой группе доза была увеличена в 1/3 случаев, во второй - у 21% больных, а в третьей группе - у 13%.
В среднем доза эналаприла к концу исследования составила 15,2 мг. В целом по группе зарегистрировано достоверное снижение систолического АД со 174,1±19,6 до 137,3±14,5 мм рт.ст (р<0,001), отмечено улучшение клинического состояния пациентов.
Общее количество побочных реакций в процессе лечения составило 8,1, преимущественно (5,4%) это были признаки и симптомы, связанные со снижением АД (головокружение, слабость), в 2,7% случаев отмечался сухой кашель.
В первой группе средняя доза эналаприла составила 8,2 мг/сут., во второй - 13,3 мг/сут. и в третьей - 30,8 мг/сут. Во всех группах степень снижения АД и частота развития побочных эффектов были сопоставимы.
Результаты проекта ЭПИГРАФ-1 позволили исследователям сделать заключение о том, что сочетание эналаприла с индапамидом высокоэффективно и достаточно безопасно. Важно, что достижение целевых значений АД у большинства больных со II-III степенью АГ оказалось возможным при подборе оптимальных доз эналаприла при фиксированной дозе индапамида .
В результате этого исследования была создана нефиксированная комбинация Энзикс, содержащая 2 препарата в 1 блистере.
Препарат выпускается в 3 формах:
- Энзикс - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида;
- Энзикс Дуо - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла;
- Энзикс Дуо Форте - 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла.
Для оценки эффективности и безопасности этого препарата было организовано исследование ЭПИГРАФ-2 .
Исследование было рандомизированным (центральная рандомизация), сравнительным контролируемым с длительностью лечения 14 нед.
Больным с АГ I степени (118 человек) назначалась терапия эналаприлом (10 мг/сут., однократно) плюс индапамидом (2,5 мг/сут.), а больным с АГ II степени (93 больных) эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут. (по 10 мг утром и вечером) плюс индапамид (2,5 мг/сут.). В группе сравнения в качестве основных препаратов рекомендовались: 1) блокаторы β-адренергических рецепторов; 2) тиазидные диуретики; 3) блокаторы медленных кальциевых каналов; 4) антагонисты рецепторов к АII; 5) современные агонисты имидазолиновых рецепторов. При АГ II степени рекомендовались комбинации вышеперечисленных препаратов. Через 2, 4 и 6 нед. лечения в случае отсутствия достижения целевого АД (<140/90 мм. рт.ст. для всех больных и <130/80 мм рт.ст. - для пациентов с СД) дозы активного лечения удваивались, а терапия больных, рандомизированных в группу сравнения, корригировалась для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 нед.
Всего в исследование было включено 313 больных: 211 получали Энзикс, а 102 составили группу сравнения.
Помимо эффективности в плане снижения АД (при изменении во время визитов и по данным суточного мониторирования) оценивались и признаки поражения органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ сердца, скорость клубочковой фильтрации).
В первой подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным систолическим АД 140-160 мм рт.ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует комбинации Энзикс). К концу исследования большинству - 74,6% пациентов - не потребовалась коррекция дозы, 26 (22,1%) больным доза эналаприла была удвоена (10 мг утром плюс 10 мг вечером) при сохранной дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствует комбинации Энзикс Дуо, одному больному было назначено 40 мг эналаприла (20 мг утром плюс 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме Энзикс Дуо Форте.
Пациенты с АГ II степени с исходным систолическим АД 160-180 мм рт.ст. получали 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме Энзикс Дуо. Только 46 больных завершили исследование с той же дозировкой препарата, а другой половине (45 человек) доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут. (20 мг утром плюс 20 мг вечером) при сохранной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствует форме Энзикс Дуо Форте. Двум больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг плюс 2,5 индапамида, что соответствует форме Энзикс.
Результаты исследования продемонстрировали преимущества препарата Энзикс. Отмечено достоверно более выраженное снижение как систолического (-26,1 мм рт.ст. против -20,1 мм рт.ст., р=0,019), так и пульсового (-14,8 мм рт.ст. против -11,7 мм рт.ст., р=0,025) АД в группах лечения по сравнению с группой контроля. Эффект отмечался уже на 4-й нед. лечения. На фоне комбинированной терапии к концу исследования удалось достичь целевых значений АД почти у 90% больных с АГ II степени и 77,2% больных с АГ III степени. В группе сравнения этот показатель составил 70,8%. Данные т.н. «офисного» измерения АД были подтверждены результатами суточного мониторирования АД. Важным представляется тот факт, что применение комбинации эналаприла с индапамидом привело к снижению вариабельности АД в течение суток почти на 20%, тогда как в группе контроля этот показатель достоверно не изменился.
Хотя достоверных различий в эхокардиографических параметрах, характеризующих наличие гипертрофии миокарда левого желудочка, в результате лечения получено не было, при анализе ЭКГ-критериев ГЛЖ (Корнельский индекс и критерии Соколова-Лайона) отмечено, что лечение препаратом Энзикс за 14 нед. приводит к достоверному уменьшению ЭКГ-признаков ГЛЖ, что достоверно коррелирует со степенью снижения АД. Стоит отметить и тот факт, что на фоне активного лечения снизилась частота выявления протеинурии почти на 5%, а в группе больных, получавших высокие дозировки эналаприла, - на 10,5%.
Немаловажен и еще один результат исследования ЭПИГРАФ-2. На фоне приема препарата Энзикс подавляющее большинство пациентов и врачей оценили эффект терапии как «хороший» и «отличный». В группе лечения препаратом Энзикс по сравнению с группой сравнения оказались достоверно ниже такие показатели, как частота дополнительных визитов к врачу, частота госпитализаций, длительность периода нетрудоспособности. В современных условиях, когда экономическая эффективность лечения играет важную роль, указанные факты приобретают существенное значение.
В исследовании, проведенном в РКНПК им. А.Л. Мяс-никова, включившем 60 больных АГ, сравнили клиническую эффективность препарата Энзикс и обычной комбинации эналаприла и индапамида (таблетки разных фирм-производителей). Отмечен более выраженный антигипертензивный эффект у больных АГ как в период подбора дозы, так и при длительном амбулаторном применении препарата Энзикс, выявлена достоверно лучшая приверженность к терапии. Использование нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида не сопровождалось «ускользанием» антигипертензивного эффекта при длительном применении, что наблюдалось при использовании свободной комбинации эналаприла и индапамида .
В работе украинских ученых было изучено влияние длительной терапии препаратами Энзикс и Энзикс Дуо на суточный профиль АД, параметры ремоделирования левого желудочка, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Показано, что на фоне терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида достигается устойчивый и равномерный антигипертензивный эффект в течение суток, отмечается положительная динамика как средних показателей АД, так и показателей суточного профиля и вариабельности АД. Лечение препаратом Энзикс в течение 6 мес. привело к достоверному уменьшению толщины стенок ЛЖ, индекса массы миокарда ЛЖ, а также улучшению его диастолической функции. Длительный прием препарата повышал качество жизни пациентов, оцененное с применением соответствующих шкал, увеличивал работоспособность и социальную активность. Важно, что на фоне приема Энзикса не отмечалось побочных эффектов, существенных метаболических изменений, приведших к отмене лечения .
Применение препарата Энзикс при лечении больных с АГ II-III степени в условиях стационара также показало хороший антигипертензивный эффект, оцененный с помощью суточного мониторирования АД, кроме того, продемонстрировало позитивное влияние не только на диастолическую, но и систолическую функцию ЛЖ, ряд показателей липидного спектра и системы коагуляции крови .
Таким образом, принимая во внимание огромную доказательную базу эффективности и безопасности применения эналаприла и индапамида для лечения больных с АГ, учитывая опыт применения препарата Энзикс, подтверждающий не только его антигипертензивную эффективность, но и благоприятное воздействие на ключевые, определяющие прогноз показатели (суточный профиль АД, вариабельность и т.д.), наличие органопротективных свойств, можно сделать вывод о возможности и необходимости его широкого применения у больных с АГ. Несомненными преимуществами этого препарата являются: возможность корректировки дозы в процессе лечения, что очень удобно для врача, а также расположение лекарственных средств в одном блистере, что, несомненно, должно повышать приверженность больных к лечению, определяя успех антигипертензивной терапии.

Литература
1. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 1462-1536.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterialhypertension: The Task Force for the management of arterialhypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2159-2219.
3. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427-1434.
4. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials // Am. J. Med. 2009. Vol. 122. P. 290-300.
5. Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2011.
6. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни // Кардиология. 2000. № 2. С. 74-82.
7. Schlaich M.P., Schmieder R. E. Left Ventricular Hypertrophy and its Regression: Pathophysiology and Therapeutic Approach: Focus on Treatment by Antihypertensive Agents // Am. J. Hypertens. 1998. Vol. 11. P. 1394-1404.
8. van Zwieten P.A. The influence of antihypertensive drug treatment on the prevention and regression of left ventricular hypertrophy // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 45. P. 82-91.
9. Navar L.G., Kobori H., Prieto M.C., Gonzalez-Villalobos R.A. Intratubular Renin-Angiotensin System in Hypertension // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 355-362.
10. Heeneman S., Sluimer J.C., Daemen M.J.A.P. Angiotensin-Converting Enzyme and Vascular Remodeling Circulation Research. 2007; 101: 441-454
11. Morioka S, Simon G, Cohn JN. Cardiac and hormonal effects of enalapril in hypertension. Clinical pharmacology and therapeutics. 1983;34(5):583-589
12. Bangalore S., Kumar S., Volodarskiy A., Messerli F.H. Blood pressure targets in patients with coronary artery disease: observations from traditional and Bayesian random effects meta-analysis of randomised trials Heart 2013;99:601-613 doi:10.1136/heartjnl-2012-301968
13. Schiffrin E.L. Remodeling of resistance arteries in essential hypertension and effects of antihypertensive treatment Am J Hypertens, Dec 2004; 17: 1192 - 1200.
14. Taylor AL, Wright JT. Importance of Race/Ethnicy in Clinical Trials. Lesson From the African-American Heart Failure Trial (A-HeFT), the African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), and the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack (ALLHAT). Circulation 2005; 112: 3654-66.
15. SHEP Cooperative Reseach Group. Prevention of stroke by anti-hypertensive drug treatment in older person withisolated systolis hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-64.
16. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281-5.
17. Medical research council worcing party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ 1985; 291: 97-104.
18. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative reseach group. Major outcomes in bigh — risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calciumchannel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-97.
19. Маколкин В.И. Включение тиазидного диуретика в комбинированную антигипертензивную терапию целесообразно Кардиоваскулярная терапия и профилактика №7(8), 2008, С. 88-92
20. Sarafidis P, Barkis GL. Antihypertensive therapy and the risk of new-onset diabetes. Diabetes care 2006; 29: 1167—9.
21. Fernandez JG, Rodriguez-Perez JC, Garrido J, et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 dibetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study. J Hum Hypertens 2001; 15: 849-56
22. Schneider M. Metabolic neutralitymof combined verapamil-trandolapril tratment in contrast to beta-blocker-low dose and chlortalidone in hypertensive type 2 diabetes. J Hypertens 1996; 14: 669-77.
23. Jounela AJ, Lilya M, Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effect. Blood Press 1994; 3(4): 231-5
24. Kaplan N.M. (1996) Diuretics: cornerstone of antihypertensive therapy. Am. J. Cardiol., 77(6): 3B-5B.
25. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И.М. и соавт. (2004) Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. Рос. кардиол. журн., 4: 5-13.
26. Бобров В.А., Боброва Е.В., Перепельченко Н.А. и др. Место диуретиков в лечении артериальной гипертензии: пора расставить приоритеты // Часопис. 2011. № 5(85).
27. Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В. Лечение артериальной гипертонии препаратом Энзикс - назначение в одном блистере нефиксированной комбинации наиболее применяемых антигипертензивных препаратов (эналаприла и индапамида)
28. Grossman E., Verdecchia P., Shamiss A., et al Diuretic Treatment of Hypertension // Diabet. Care. 2011. Vol. 34 (Suppl. 2). S313-S319.
29. Luccioni R., Sever P.S., Di Perri T. et al. An equivalence study of the safety and efficacy of a fixed-dose combination of perindopril with indapamide versus fixed-dose combinations of captopril with hydrochlorothiazide and enalapril with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension // J. Hypertens. 1995. Vol.13(12 Pt 2). P. 1847-1851.
30. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVEstudy // J. Hypertens. 2000. Vol.18(10). P. 1465-1475.
31. Puig J.G. , Marre M., Kokot F. et al. Efficacy of Indapamide SR Compared With Enalapril in Elderly Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes // Am. J. Hypertens. 2007. Vol. 20 (1). P. 90-97.
32. Ripp T.M., Mordovin V.F., Lekarskii S.E. Indapamide retard and enalapril in patients with arterial hypertension: hypotensive effectiveness and effect on endothelial function // Kardiologiia. 2007. Vol. 47(4). P. 45-50.
33. Dahlöf B. Further evidence for low-dose combinations in patients with left ventricular hypertrophy // J. Human. Hypertens. 2005. Vol. 19. S9-S14.
34. Basile J., Neutel J. Overcoming clinical inertia to achieve blood pressure goals: the role of fixed-dose combination therapy // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 4. № 2. P. 119-127.
35. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Antihypertensive Agents, Compliance Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents A Meta-Analysis // Hypertension. 2010. Vol. 55. P. 399-407.
36. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования // Сердце. 2005. Т. № 2, № 4. C. 3-7.
37. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2: Ф. Т. Агеев, С. А. Бойцов, Л. Б. Лазебник, В. Ю. Мареев, Р. Г. Оганов, Л. И. Ольбинская, Б. Обренович-Кирчански, М. Остоич, Ю. М. Поздняков, И. Е. Чазова, Е. В. Шляхто «Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности РАциональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 // Сердце. 2005. Т. № 4, № 4. С. 3-10.
38. Агеев Ф.Т., Фофанова Т.В., Смирнова М.Д. и др. Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и диуретиками в лечении артериальной гипертензии: приверженность лечению в амбулаторных условиях // Фарматека. 2008. № 15(169). С. 86-91.
39. Беловол A.H., Князькова И.И., Цыганков А.И. и др. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: оценка эффективности лечения и качества жизни // Укр. мед. часопис. 2009. № 3(71). V-VI. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69.
40. Бочаева М.А. Применение нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в лечении артериальной гипертонии ІІ-ІІІ степени в условиях стационара // Consilium Medicum. 2008. Т. 10, № 11.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования

Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев – от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ

Резюме

Актуальность – поиск рациональных комбинаций лекарственной терапии является одной из основных задач лечения артериальной гипертонии (АГ). Цель – оценка эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и иАПФ эналаприла в комплексном лечении стабильной АГ II-III степени. Материалы и методы. Включено 550 больных с АГ. Все пациенты после периода отмывки получали 2,5 мг индапамида в день. В зависимости от уровня систолического артериального давления (АД С) были сформированы три группы по приему эналаприла: группа 1 – артериальное давление (АД) 160-170 мм рт. ст. (124 пациента), группа 2 – АД 170-180 мм рт. ст. (328 пациентов) и группа 3 – АД свыше 180 мм рт. ст. (98 пациентов). Период активной терапии составил 12 недель. Доза эналаприла могла быть увеличена в любой из групп наблюдения для достижения целевого уровня АД. Результаты. Среднее значение достигнутого АД составило 137,8/83,1 мм рт. ст. Было доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении АД. Кроме того, доказана эффективность комбинации препаратов вне зависимости от пола и возраста, причины АГ, однако эффективность приема была разной.

Summary

Urgency. Search for rational drug combinations is a major goal of therapy for arterial hypertension (AH). Aim. Evaluating the efficacy and safety of the combination treatment with the diuretic indapamide and the ACE inhibitor enalapril in the complex therapy for grade II-III stable AH. Materials and methods. 550 patients with arterial hypertension were enrolled. After the washout period, all patients received 2,5 mg indapamide per day. Based on the level of systolic blood pressure, 3 enalapril groups were formed: Group 1, BP 160-170 mm Hg (124 patients); Group 2, BP 170-180 mm Hg (328 patients); and Group 3, BP above 180 mm Hg (98 patients). Period of active treatment lasted for 12 weeks. The enalapril dose could be escalated to the target BP level in any treatment group. Results. Average BP achieved 137,8/83,1 mm Hg. It was demonstrated that the combination of indapamide with enalapril was highly efficient and safe in treatment of AH. In addition, the drug combination proved efficient irrespective of gender, age and cause of arterial hypertension; however the treatment efficacy was different.

Поиск оптимальных вариантов рациональной фармакотерапии АГ продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной кардиологии. Результаты последних крупных контролируемых многоцентровых исследований по лечению АГ заставили пересмотреть многие традиционные точки зрения и во многом «ужесточить» взгляды на принципы лечения и эффективного контроля АД. Окончание крупнейшего исследования ALLHAT и некоторых других (ANBP-2) стимулировали пересмотр рекомендаций по диагностике и лечению АГ . Более радикальные рекомендации Седьмого Американского Объединенного Комитета – 7 АОК (май 2003) и более «мягкие» Европейские рекомендации (июнь 2003) едины в основных положениях :

• Лечение АГ должно быть более агрессивным, позволяющим снижать АД ниже критического показателя 140/90 мм рт. ст. и чем ниже, тем лучше.
• В лечении пациентов с АГ, по крайней мере II степени, должно использоваться несколько (не менее двух) гипотензивных препаратов и терапия сразу, с самого начала, должна быть комбинированной.
• В качестве одного из компонентов комплексного лечения должны применяться мочегонные препараты. Причем Американские рекомендации отдают приоритет именно диуретикам, в то время как Европейские называют эти лекарства в числе пяти основных классов лечения АГ (вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистами рецепторов к ангиотензину II, блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) и β-адреноблокаторами (БАБ)).

Кроме того, различия в результатах исследований ALLHAT (в котором иАПФ лизиноприл уступил диуретику хлорталидону по влиянию на конечные точки исследования) и ANBP-2 (в котором иАПФ эналаприл превзошел другой диуретик – гипотиазид) подняли вопрос о том, все ли препараты из одного класса лекарств одинаковы для лечения АГ? Появились предположения, что тиазидоподобные диуретики, не обладающие мощным диуретическим эффектом и не усугубляющие метаболических расстройств (например, хлорталидон или индапамид), могут иметь преимущества перед традиционным гипотиазидом. Особенностью индапамида является и то, что он не уступал по эффективности и безопасности иАПФ эналаприлу даже при лечении больных с АГ и сахарным диабетом . С другой стороны, невыразительные результаты применения лизиноприла и очередной успех эналаприла в Австралийско-Новозеландском исследовании заставили более внимательно подходить и к выбору иАПФ для лечения АГ.

Учитывая вышеизложенное, актуальным являлся вопрос оценки эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и иАПФ эналаприла в комплексном лечении стабильной АГ II-III степени, что и явилось целью Российского многоцентрового исследования ЭПИГРАФ.

Организация и протокол исследования ЭПИГРАФ

В исследование ЭПИГРАФ было включено 550 больных с АГ при наличии цифр АД выше 160/90 мм рт. ст. Причиной повышения давления могла быть эссенциальная гипертония (гипертоническая болезнь, по классификации ВНОК, 2001) или симптоматическая гипертония почечного генеза. Средний возраст обследованных составил 55,3±0,4 (18-92) лет. Среди наблюдавшихся было 319 женщин (58%) и 231 мужчина (42%). Первичная АГ диагностирована у 352 (63,8%) больных (мужчин – 151 (43%), женщин -201 (57%)). Вторичная АГ почечного генеза (пиелонефрит и гломерулонефрит) диагностирована у 198 (36,8%) больных (мужчин – 80 (40,4%), женщин – 118 (59,6%)). В исследование не включались пациенты с другим генезом симптоматических АГ. В остальном критерии исключения были обычными для такого типа исследований.

Исходные цифры АД составили 174,1/100,6 мм рт. ст., при этом АГ II степени имела место у 452 больных (82%), а АГ III степени у 98 (18%) пациентов.

Набор пациентов осуществлялся в амбулаторных условиях, в исследовании принимали участие более 30 центров и 89 врачей.

После отбора пациента в исследование наступал двухнедельный контрольный период, когда не допускалось применение иАПФ и мочегонных. Возможные колебания АД контролировались БАБ или агонистами имидазолиновых рецепторов. За два дня до начала лечения эта терапия прекращалась. Как видно из рис. 1, затем начинался 12-недельный период активного контролируемого лечения. Сразу же, как это рекомендовано последними Американскими и Европейскими рекомендациями, пациентам назначалось комплексное лечение двумя препаратами. Всем больным в качестве первого препарата назначался тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут (производства компании Hemofarm). Затем, в зависимости от уровня АД С пациенты были разделены на три группы. В первой – (124 пациентов, АД С 160-170 мм рт. ст.) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут. Во второй (328 больных, АД С 170-180 мм рт. ст) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут. В третьей (98 больных, АД С Рисунок 1. Схема проведения исследования ЭПИГРАФ

После отбора пациента в исследование наступал двухнедельный контрольный период, когда не допускалось применение иАПФ и мочегонных. Возможные колебания АД контролировались БАБ или агонистами имидазолиновых рецепторов. За два дня до начала лечения эта терапия прекращалась. Как видно из рис. 1, затем начинался 12-недельный период активного контролируемого лечения. Сразу же, как это рекомендовано последними Американскими и Европейскими рекомендациями, пациентам назначалось комплексное лечение двумя препаратами. Всем больным в качестве первого препарата назначался тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут (производства компании Hemofarm). Затем, в зависимости от уровня АД С пациенты были разделены на три группы. В первой – (124 пациентов, АД С 160-170 мм рт. ст.) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут. Во второй (328 больных, АД С 170-180 мм рт. ст) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут. В третьей (98 больных, АД С При недостижении целевых уровней АД (контрольное исследование после четырех недель лечения) доза эналаприла в каждой из подгрупп могла быть увеличена. Как видно из рис. 1, 429 (78%) пациентов сохранили назначенные исходно дозы лекарств, а у 121 (22%) потребовалась коррекция доз эналаприла. В первой группе (5 мг эналаприл плюс 2,5 мг индапамида) повышение дозы (в среднем по группе на 3,2 мг/сут) имело место почти у каждого третьего (31%) пациента. Во второй (10 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида) дозировка эналаприла повысилась в среднем по группе на 3,3 мг /сут у каждого пятого (21%). В третьей группе (20 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида) повышение дозировки иАПФ (~ на 10,8 мг) потребовалось только у каждого восьмого (13%) больного. Назначенная комбинированная терапия продолжалась в течение 12 недель.

В итоге средняя дозировка эналаприла к концу исследования составила 15,2 мг в комбинации с индапамидом 2,5 мг.

Обработка первичного материала, персональных карт больных и статистическая обработка результатов по эффективности (снижению уровней АД, достижению целевых уровней), а также безопасности (число и характер побочных эффектов) терапии комбинацией индапамида и эналаприла, проводилась в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (Н.А. Бакланова и Д.Н. Филатов)

Основные результаты исследования ЭПИГРАФ и их трактовка

А. По группе в целом

В итоге проводившегося лечения, как указано выше, комбинацией эналаприла 15,2 мг/сут и индапамида 2,5 мг/сут удалось достоверно снизить цифры АД и улучшить клиническое состояние пациентов.

АД С достоверно снизилось со 174,1±19,6 до 137,3±14,5 мм рт. ст. Уровень снижения составил 38,8 мм рт. ст., что соответствует 20,4% от исходного (рДиастолическое АД (АД Д) также достоверно снижалось со 100,6±11,6 до 83,1 ±7,4 мм рт. ст. Степень снижения составляла 17,5 мм рт. ст., или 14,7% от исходного (рКроме того, во время лечения зарегистрировано достоверное уменьшение ЧСС с 85,5 до 80,2 уд/мин, на 5,3 уд/мин, или на 6,2% (рОсновные суммарные показатели эффективности и безопасности лечения представлены на рисунке 2. Как видно, в результате проводимой терапии, достижение целевого уровня АД (С или АД Д имеется существенная разница. Так, снижение АД Д ниже 90 мм рт. ст. достигалось у 521 (94,7%) больного, в то время как нормализация АД С (ниже 140 мм рт. ст.) зарегистрирована лишь у 372 из 550 пациентов (67,6%).

Рисунок 2. Основные результаты исследования ЭПИГРАФ. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом у больных со стабильной АГ

Общее количество побочных реакций в процессе лечения составило 8,1%, что соответствует 45 больным. Причем у 30 из них (5,4%) преобладали симптомы, связанные с чрезмерным снижением АД (головокружение, слабость), и лишь у 15 (2,7%) отмечался сухой кашель, осложнивший применение иАПФ эналаприла.

Как оценить полученные результаты? Во-первых, можно констатировать высокую эффективность комбинации эналаприла с индапамидом, т. к. снижение уровня АД было весьма значительным. Да и результаты, если судить по средним величинам достигнутого АД (137,8/83,1 мм рт. ст.), выглядят вполне достойными. Конечно, разница с другими российскими исследованиями по снижению АД была впечатляющей, но это связано с тем, что в программах ФЛАГ, ФАГОТ, КВАДРИГА, исследованиях с квинаприлом и индапамидом применялась монотерапия и только при недостижении оптимального уровня АД пациенты переводились на комбинации . И все же успех можно считать достигнутым лишь при ориентировке на уровень АД Д, а оно нормализовалось почти у 95% пациентов и достигло оптимальных величин, рекомендованных исследованием НОТ .

Однако рекомендации 7 АОК однозначно призывают обращать внимание именно на уровень АД С, который гораздо более тесно связан с негативным прогнозом больных и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Как следует из результатов исследования ЭПИГРАФ, нормализация именно этого показателя была примерно у 2/3 (лишь 67,6%) больных. К сожалению, аналогичные результаты характерны для большинства исследований (например, ALLHAT). Приходится констатировать, что нормализовать уровень АД С труднее, чем АД Д, и врачи недостаточно активны в достижении целевых уровней именно АД С. К примеру, в исследовании ЭПИГРАФ нормализация АД и/или его снижение на 20/10 мм рт. ст. (соответственно) достигнуты у 424 пациентов. Это очень близко к количеству больных, у которых были сохранены начальные дозировки эналаприла (429 больных). Если представить, что увеличение доз было связано с попыткой дальнейшего, более строго контроля за АД, то нужно признать, что цель не была достигнута, т. к. в итоге лишь все те же 70% пациентов нормализовали уровень АД С.

С другой стороны, применение комбинации индапамида с эналаприлом оказалось достаточно безопасным. Невелико было и общее число побочных реакций и их выраженность. Отдельно хочется отметить невысокую (2,7%) частоту кашля при применении эналаприла. Эти данные свидетельствуют о некоторой аггравации этой проблемы. Не так часто приходится отказываться от применения иАПФ с связи с тяжелым кашлем, затрудняющим жизнь и ухудшающим ее качество у пациентов с АГ.

Б. Анализ в зависимости от пола и возраста

Появившиеся в последнее время результаты применения иАПФ в лечении как АГ, так и ХСН породили сомнения в том, что их эффект одинаков у мужчин и женщин. Несмотря на то, что для тиазидоподобных диуретиков таких данных не имеется, можно было предположить, что при комбинированном лечении некоторые недостатки, возможно, свойственные иАПФ, могут быть преодолены. Поэтому по итогам исследования ЭПИГРАФ был произведен дополнительный специальный анализ.

В исследование было включено 319 женщин (58%) и 231 мужчина (42%). Группы не различались по возрасту, составившему 55,6 и 55,1 лет соответственно. Первичная АГ диагностирована у 151 (65,4%) мужчины и у 201 (61,3%) женщины. Различия оказались на грани достоверности (р=0,07). Женщины были распределены по степени повышения АД – 23% в первую группу, 58% во вторую и 19% в третью. Мужчины, соответственно, 22% в первую группу, 62% во вторую и 16% в третью.

Характеристика групп и результаты лечения показаны в таблице 1.

Табл. 1. Эффективность лечения мужчин и женщин с АГ комбинацией иАПФ эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида

Показатель	Мужчины (n= 231)	Женщины (n=319)	p
1 . АД С исходно, мм рт. ст.	172,9±19,0	175,1 ±20,1	н.д.
2. АД С, лечение, мм рт. ст	134,0±13,7*	138,2±15,0*	0,05
3. ∆АД С, мм рт. ст. (%)	38,8 (22,3%)	36,8 (20,5%)	н.д.
4. АД Д исходно, мм рт. ст.	100,3±11,9	100,8±11,3	н.д.
5. АД Д лечение, мм рт. ст.	82,8±7,0*	83,8±7,6*	н.д.
6. ∆АД Д, мм рт. ст. (%)	17,5(17,3%)	17,5(16,6%)	н.д.
7. ЧСС исходно, уд/мин	76,9±10,2	77,9±9,8	н.д.
8. ЧСС лечение, уд/мин	72,1 ±6,9*	72,3±6,7*	н.д.
9. ∆ЧСС, уд/мин (%)	4,8 (4,2%)	5,6 (6,2%)	н.д.
10. % снижения АД<140/90	76,6%	67,4%	0,05
АД С - систолическое АД; АД Д – диастолическое АД; р – достоверность различий между группами мужчин и женщин; * – достоверность между показателями ДО и ПОСЛЕ лечения

Как видно из таблицы 1, женщины исходно имели недостоверно более высокие цифры АД, причем если по АД Д разница была минимальной, то по систолическому она составляла 2,2 мм рт. ст. В процессе терапии дозировки эналаприла, входившего в комбинацию с 2,5 мг индапамида, почти не различались – 15,0 мг у мужчин и 15,5 мг у женщин. При лечении эффективное и достоверное снижение АД достигнуто в обеих группах. У женщин снижение АД С составило 36,8 мм рт. ст. (20,5%), а диастолического 17,5 мм рт. ст (16,6%). У мужчин АД С снизилось на 38,8 мм рт. ст (22,3%), а диастолическое – практически на те же 17,5 мм рт. ст., что и у женщин. Как видно, разницы в эффекте комбинации индапамида с эналаприлом в зависимости от пола выявлено не было. Однако в цифровом выражении снижение АД С у мужчин было на 2 мм рт. ст. больше, чем у женщин. В итоге достигнутый уровень АД С у мужчин (с учетом его более низкого исходного уровня) составил 134,0 мм рт. ст., что достоверно ниже соответствующего показателя у женщин – 138,2 мм рт.ст. (рАнализ эффективности применения комбинации иАПФ эналаприла с диуретиком индапамидом у больных моложе и старше 65 лет не выявил никаких статистически значимых различий.

Комментарий к полученным данным необходим. В настоящем исследовании ЭПИГРАФ, несмотря на относительно небольшое количество пациентов и не очень длительный срок наблюдения, выявляется отчетливая тенденция к меньшей эффективности комбинации иАПФ эналаприла с индапамидом у женщин. Достижение целевых уровней АД у женщин оказалось более трудным делом. Снизить цифры АД ниже 140/90 мм рт. ст., и, особенно АД С ниже 140 мм рт. ст. у женщин оказалось нелегкой задачей, даже при строгом контроле за результатами терапии. Разница по нормализации АД по сравнению с мужчинами составила 9,2% (67,4% против 76,6% соответственно). Похожие результаты получены и в других, гораздо больших по числу больных и длительности наблюдения исследованиях. Так, в исследовании ALLHAT, иАПФ лизиноприл достоверно уступал диуретику хлорталидону в способности предотвращать инсульты на 15% (рХотя рациональных объяснений меньшему эффекту иАПФ у женщин пока не имеется, факт, как говорится, налицо. И этот факт подтвердился в исследовании ЭПИГРАФ. Однако трактовка полученных результатов должна быть очень взвешенной. Неясно, что было главной причиной меньшей способности комбинации эналаприла с индопамидом нормализовать АД С у женщин. Это может быть как исходно более высокое АД С (~ на 2 мм рт. ст.), так и его меньшее снижение (также ~ на 2 мм рт. ст.) в процессе терапии. И один, и другой показатель отличались недостоверно, но в сумме разница в 4 мм рт. ст в достигнутом уровне АД С (138,2 мм рт. ст. против 134,0 мм рт. ст) и определила статистически достоверно более редкую нормализацию АД у женщин в сравнении с мужчинами. Хочется отметить, что именно применение комбинации эналаприла с индапамидом, а не монотерапия иАПФ может быть выходом в сложившейся ситуации.

В. Анализ в зависимости от причины, приведшей к АГ

Специальный анализ был проведен в подгруппах пациентов с первичной, эссенциальной АГ и вторичной гипертонией, причиной которой явилось заболевание почек. Как видно из таблицы 1, около 2/3 обследованных (64%) имели первичную АГ и 198 пациентов (36%) – вторичную. При сравнении группы оказались идентичными по возрасту, полу, уровню АД С и ЧСС. Единственным различием, достигавшим статистически достоверной величины, явился уровень АД Д, который был на 2,7 мм рт. ст. выше в группе пациентов со вторичной АГ (рВ процессе лечения дозы эналаприла между двумя группами больных различались незначительно: при первичной АГ 14,7 мг/сут, а при вторичной – 15,6 мг/сут (р=0,09). Все пациенты по условиям протокола получали в комбинации с эналаприлом индапамид в дозе 2,5 мг/сут.

Как видно из таблицы 2, достоверный гипотензивный эффект отмечен как при первичной, так и при вторичной АГ. Снижение АД С составило 38,1 мм рт. ст в обеих группах. Снижение АД Д оказалось большим в группе со вторичной АГ (19,2 мм рт. ст., что соответствует 17,8%), чем при эссенциальной гипертонии (16,6 мм рт. ст., или 14,7%). Различия в снижении АД Д оказались достоверными (рТаблица 2. Характеристика больных с первичной и вторичной АГ и результаты их лечения в исследовании ЭПИГРАФ

	Первичная АГ (n=352)		Вторичная АГ (n=198)
	До лечения	12 недель	До лечения	12 недель
Возраст, лет	55,5±0,97		55,1±1,03
Мужчин	151 (42,9%)		80 (40,4%)
Женщин	201 (57,1%)		118 (59,6%)
АД С, мм рт. ст.	173,6±18,6	137,4±14,2*	175,2±21,4	137,1±15,0*
АД Д, мм рт. ст.	99,6±10,2	83,1±7,3*	102,3±13,5#	83,2±7,5*
ЧСС, уд/мин	77,7±9,9	72,9±6,9*	77,1±10,2	72,1±6,7
АД С - систолическое АД; АД Д – диастолическое АД; # – достоверность между группами с первичной и вторичной АГ; * – достоверность между показателями ДО и ПОСЛЕ лечения

В итоге при первичной АГ у 250 из 352 больных (71%) был нормализован уровень АД. Среди пациентов со вторичной АГ этот показатель составил 68% (135 из 198 пациентов). Не было различий и по числу побочных реакций -28 больных (8,0%) в группе первичной АГ и 17 (8,6%) при вторичной АГ. Этот анализ позволяет снять опасения по поводу возможной различной эффективности комбинации иАПФ с диуретиками у больных с почечным генезом АГ. Как это показано во многих исследованиях, при вторичной АГ, на почве заболеваний почек, применение такой комбинации (в частности, индапамид плюс эналаприл) может быть эффективным и безопасным способом контроля АД. Кроме того, нефропротекторные свойства иАПФ нередко позволяют и улучшать функцию почек. Для избежания осложнений у больных с АГ и нарушенной функцией почек желателен контроль за уровнем креатинина и белка в моче. Однако результаты исследования ЭПИГРАФ, проводившегося в условиях реальной амбулаторной практики, показывают, что эти опасения, связанные с применением иАПФ, сильно преувеличены.

Г. Анализ в зависимости от степени подъема АД (степени АГ)

Специальный анализ был проведен у больных с разной степенью АГ. По условиям протокола было выделено три группы пациентов, в зависимости от исходного уровня АД. Исходная характеристика пациентов из этих трех групп представлена в таблице 3.

Таблица 3. Характеристика пациентов в зависимости от исходного уровня АД

	1 группа АД С 160-170 мм рт. ст.	II группа АД С 170-180 мм рт. ст.	III группа АД С >180 мм рт. ст.
Количество	124	328	98
Возраст, лет	52,0±7,6	56,1 ±7,0*	57,1 ±7,1*
Мужчины	51 (41,1%)	143 (43,6%)	37 (37,8%)
Женщины	73 (58,9%)	185 (56,4%)	61 (63,2%)
Первичная АГ	81 (65,3%)	208 (63,4%)	63 (64,3%)
Вторичная АГ	43 (34,7%)	120(36,6%)	35 (35,7%)
АД С, мм рт. ст.	164,5±12,0	175,4±12,3*	181,7±15,9*#
АД С, мм рт. ст.	96,9±5,9	100,6±7,7*	105,1 ±9,7*#
ЧСС уд /мин	76,2±6,9	77,5±6,8	79,0±7,1*
Эналаприл, мг/сут	8,2±3,1	13,3±2,4*	30,8±6,7*#

Как следует из таблицы, за исключением достоверной разницы по уровням АД С и АД Д, которые ступенчато нарастали от I группы ко II и затем к III группе, по условиям отбора, по остальным характеристикам отличия были невелики. Возраст пациентов II и III групп был достоверно выше, чем в I (на 4 и 5 лет, соответственно). Во всех группах преобладали женщины. Почти 2/3 пациентов в каждой группе имели эссенциальную гипертонию. Достоверных различий по половому составу и характеру АГ между группами не было. Пациенты III группы имели достоверно более высокую ЧСС в сравнении с больными I и II групп.

Как уже отмечалось, больные всех трех групп получали комбинированное лечение эналаприлом и индапамидом. Доза индапамида во всех случаях составляла 2,5 мг, в то время как дозы иАПФ отличались. В I группе средняя доза составила 8,2 мг/сут, во II – 13,3 мг/сут и в III – 30,8 мг/сут. Несмотря на различные дозировки эналаприла, попробуем сравнить результаты лечения в трех группах больных с разной степенью повышения АД.

В I группе АД достоверно снизилось со 164,5/96,9 до 130,7/79,8 мм рт. ст. Степень снижения АД С составила 34,0 мм рт. ст. (на 20,7%). Снижение дистолического АД было равно 17,4 мм рт. ст. (-17,8%). Достоверно снизилась и ЧСС – с 76,2 до 71,7 уд/мин (5,9%). При этом у 111 из 124 больных была достигнута нормализация АД (89,5%). Число побочных эффектов – 8 (6,5%).

Во II группе АД снижалось со 175,4/100,6 до 139,6/86 мм рт. ст. Снижение АД С составило 35,8 мм рт. ст. (20,4%), а понижение АД Д 14,6 мм рт. ст. (14,5%). ЧСС также достоверно уменьшалась с 77,5 до 74 уд/мин (на 4,7%). При этом нормализация АД была зарегистрирована у 218 из 328 больных (66,5%). Число побочных эффектов – 29 (8,8%).

В III группе также происходило достоверное снижение АД со 181,7/105,4 до 142,8/87,1 мм рт. ст. При этом величина снижения АД С была равна 38,7 мм рт. ст. (21,3%), а диастолического – 18,4 мм рт. ст (17,6%). ЧСС снижалась с 79,0 до 73,4 уд/мин (на 7,2%). В результате у 56 из 98 больных (57,1%) нормализовался уровень АД. Число побочных эффектов – 8 (8,2%).

Отдельно мы сравнили результаты лечения больных с АГ II и III степени. В исследование было включено 452 пациента с АГ II степени (82,2%) и 98 с АГ III степени (17,8%). Больные не различались по возрасту, полу и причинам повышения АД. Средние дозы эналаприла были равны 9,8 мг/сут и 30,8 мг/сут соответственно.

Основные результаты представлены на рисунке 3. Как видно, даже значительное повышение дозировок эналаприла не позволяет достигать одинаковой степени нормализации АД у больных с разными степенями исходного повышения давления. По эффективности лечение больных с III степенью АГ оказывается достоверно менее успешным, тогда как по безопасности и числу побочных реакций достоверной разницы не отмечается.

Рисунок 3. Основные результаты исследования ЭПИГРАФ. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом у больных с различными степенями АГ

Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать вывод, что увеличение дозы иАПФ в комбинации со стабильной дозировкой диуретика не позволяет достигать целевого уровня АД у больных с существенным увеличением исходного уровня АД. Так, при АД С от 160 до 170 мм рт. ст. двойная комбинация эналаприл плюс индапамид может считаться оптимальной. Практически у 90% обследованных удается снизить АД ниже 140/90 мм рт. ст. При этом дозы препаратов невелики: 8,2 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида. Конечно, речь не идет о «низкодозовых комбинациях», эффект которых при современных жестких принципах достижения целевых уровней АД выглядит очень и очень сомнительным. Разумеется, комбинация даже низких доз иАПФ и диуретика может быть не хуже терапевтических дозировок одного препарата. Однако степень снижения АД при сочетании, например, очень низких (1/4 терапевтических) и низких (1/2 терапевтических) доз иАПФ с диуретиками (например, периндоприла 2-4 мг с индапамидом 0,625-1,25 мг) крайне невысока . А вот комбинации оптимальных терапевтических доз эналаприла и индапамида в исследовании ЭПИГРАФ достаточно эффективны даже у пациентов с АГ II степени. При этом число побочных явлений невелико и крайне редко заставляет отказываться от применения комбинации эналаприла с индапамидом.

Однако у больных с исходным уровнем АД от 170 до 180 мм рт. ст. примененная комбинация становится недостаточно эффективной. Нормализация АД достигается лишь у 2/3 леченных. Почему? Очевидно, что недостаточной выглядит примененная доза эналаприла (13,3 мг/сут), а может быть, и индапамида. Как следует из результатов исследования ЭПИГРАФ, снижение уровня систолАД С во II группе составило 35,8 мм рт. ст., а диастолического 14,6 мм рт. ст. В то же время в III группе, где доза эналаприла составляла 30,8 мг/сут, снижение как АД С, так и АД Д было на 3 мм рт. ст. больше. Если бы такая дозировка эналаприла была применена больным с исходным АД С от 170 до 180 мм рт. ст., то достигнутый уровень давления составил бы не 139,6/86 мм рт. ст., а 136,5/83 мм рт. ст. В таком случае процент больных, нормализовавших АД, мог значительно повыситься. И ведь речь идет о вполне безопасных дозах эналаприла, при которых уровень побочных эффектов не превышал 8,2%, а серьезных осложнений не было вовсе. Необходимо помнить, что при значительном повышении АД больным с АГ II степени необходимо применять высокие дозировки иАПФ в сочетании с диуретиками. Следует использовать рекомендованные для таких случаев 40 мг эналаприла, рассматривая и возможность увеличения доз индапамида.

К сожалению, приходится констатировать, что при III степени АГ, даже высокие дозы иАПФ в сочетании с индапамидом позволяли достигать целевых уровней АД лишь немногим более, чем у половины больных (57,1%). Этот показатель, достигавший 89,5% при исходном АД С от 160 до 170 мм рт. ст. , снижался до 66,5% у пациентов II группы (исходное АД С от 170 до 180 мм рт. ст.). Как мы уже говорили, он мог быть увеличен при адекватном повышении дозировок эналаприла. Однако при III степени АГ и исходном АД более 180 мм рт. ст. на комбинацию иАПФ с диуретиками уже рассчитывать трудно. Так же, как стало очевидным, что АГ II степени требует активного использования комбинации из двух гипотензивных препаратов, так же логично предположить, что АГ III степени должна быть активно лечена комбинацией трех (и более) препаратов. Хотя это не противоречит тому, что основой лечения и двумя «базовыми» гипотензивными средствами могут и должны оставаться иАПФ и мочегонные. Например, комбинация эналаприла с индапамидом.

Заключение и выводы

Проведение исследования ЭПИГРАФ позволило ответить на многие вопросы, связанные с возможностью рационального, эффективного и безопасного лечения пациентов со стабильной АГ II-III степени. На основании полученных результатов можно сформулировать некоторые выводы:

• даже при умеренном повышении АД монотерапия не может считаться достаточной для нормализации АД и целесообразно сразу начинать терапию гипотензивными средствами двух классов;
• при АГ II степени комбинация иАПФ с диуретиками должна рассматриваться, как один из наиболее эффективных и безопасных способов лечения;
• при этом сочетание эналаприла с индапамидом, как показало исследование ЭПИГРАФ, проводившееся в условиях реальной амбулаторной практики, высокоэффективно и достаточно безопасно;
• эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависит от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ и вторичная АГ почечного генеза);
• особенно предпочтительно сочетание эналаприла с индапамидом у женщин, у которых монотерапия иАПФ может быть менее эффективной;
• при исходном уровне АД от 160 до 170 мм рт. ст. у больных с АГ комбинация даже невысоких доз иАПФ эналаприла (до 20 мг/сут) с малыми дозами индапамида (2,5 мг/сут) является средством выбора для нормализации АД;
• при повышении исходных цифр АД от 170 до 180 мм рт. ст. дозы иАПФ в такой комбинации должны быть увеличены до максимально рекомендованных (для эналаприла – до 40 мг/сут);
• у больных с АГ III степени применение даже оптимальных дозировок эналаприла с индапамидом может быть недостаточным и потребовать присоединения третьего препарата (БАБ или БМКК);
• к сожалению, даже в условиях контролируемого исследования практические врачи недостаточно соблюдают «жесткие» требования современных рекомендаций по достижению целевых уровней АД, прежде всего систолического.