Эффективность изосорбида мононитрата оликарда ретард у больных со стабильной стенокардией напряжения. Фармакологическая группа вещества Изосорбида мононитрат
Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Применение препарата изосорбида-5-мононитрата Эфокс лонг у
больных стабильной стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда
С.С. Казачкина, В.П. Лупанов, Н.Н. Васильева, И.А. Алексеева,
В.Г. Наумов
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ
Нитраты – самые известные препараты из группы вазодилататоров – применяются в практической кардиологии более 100 лет. Несмотря на появление в дальнейшем других эффективных средств (бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и др.), нитраты по_прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца (ИБС), а быстродействующие нитраты до сих пор остаются непревзойденными средствами купирования приступов стенокардии. Пролонгированные формы нитратов выходят на первое место при длительной поддерживающей терапии хронических форм ИБС.
В широко распространенных препаратах изосорбида динитрата (нитросорбид, кардикет и др.) активным метаболитом является изосорбид-5-мононитрат (ИСМН), который имеет длительный период полужизни в плазме крови, составляющий от 4 до 5 ч. Полная системная биодоступность и более продолжительное фармакологическое действие ИСМН являются его важнейшими преимуществами перед пероральными лекарственными формами как препаратов нитроглицерина (сустак, ни тронг и др.), так и препаратов изосорбида динитрата (ИСДН) . При лечении стабильной стенокардии нитратами разработаны многие практические вопросы их применения, в том числе и проблема снижения толерантности. Однако применение нитратов у больных с безболевой ишемией миокарда остается нерешенным вопросом , что послужило поводом для выполнения настоящей работы.
Материал и методы
Проведено простое открытое исследование препарата Эфокс лонг 50 мг (Schwarz Pharma AG, Германия). Препарат назначался больным ИБС со стабильной стенокардией II–III ФК по Канадской классификации. Диагноз ИБС был верифицирован результатами нагрузочной пробы и суточного мониторирования по методу Холтера. В табл. 1 приведены клинические и инструментальные показатели обследованных больных ИБС, принимавших Эфокс лонг.
Двум больным более чем за 6 мес до включения в исследование было произведено аортокоронарное шунтирование, двум – баллонная ангиопластика одной коронарной артерии.
Таблица 1. Клинические и инструментальные показатели больных ИБС
Всем больным проводились 4 ВЭМ-пробы: первая – в период скрининга, вторая – при включении в исследование. Затем назначался Эфокс лонг в дозе 50 мг (по 1 таблетке в день утром после еды). Через 1 мес лечения на пике действия препарата проводилась третья ВЭМ-проба и через 2 мес четвертая – для оценки эффективности препарата. Продолжительность лечения составляла 2 мес.
Во время лечения Эфоксом лонг больные не принимали других нитратов и препаратов молсидомина. Если больные при включении принимали бета-адреноблокаторы (12 человек), антагонисты кальция (2 человек) или ингибиторы АПФ (8 человек) по поводу артериальной гипертонии, то лечение ими продолжалось в течение всего периода приема Эфокса лонг.
Эффективность лечения оценивали с помощью повторных нагрузочных проб (динамика толерантности к физической нагрузке, признаки ишемии миокарда на ЭКГ) и 24-часового мониторирования ЭКГ (частота и длительность ишемических эпизодов депрессии сегмента ST) и дневников контроля самочувствия пациентов (частота приступов стенокардии) до и после 1 и 2 мес лечения Эфоксом лонг.
Результаты
В табл. 2 представлены основные результаты 2_месячного лечения больных стенокардией напряжения Эфоксом лонг в дозе 50 мг в сутки. Нами получено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, сохраняющееся в течение 2 мес приема Эфокса лонг (21% на 2-м месяце лечения), снижение частоты приступов стенокардии на 1-м и 2-м месяцах лечения (соответственно на 36 и 63%). Следует подчеркнуть достоверное увеличение пороговой мощности нагрузки, несмотря на наличие у больных стенозирующего коронарного атеросклероза 1–3 артерий и относительно небольшой срок терапии. Регистрируемые в процессе работы показатели частоты сердечных сокращений и САД, а также “двойное произведение” (ЧСС. САД/100) существенно не изменялись на фоне лечения.
При суточном мониторировании ЭКГ только у 10 (43,4%) из 23 человек были выявлены ишемические изменения сегмента ST, из них у 2 (20%) имела место только безболевая ишемия. При проведении ВЭМ-пробы у 16 человек (69,6%) критерием прекращения нагрузки было снижение сегмента ST более 1 мм, из них у 7 человек (30,4%) выявлена безболевая ишемия миокарда. У 5 пациентов появился дискомфорт за грудиной без изменений на ЭКГ, и только у 1 больного, ранее перенесшего инфаркт миокарда, проба была прекращена из-за достижения субмаксимальной ЧСС (при этом динамика сегмента ST не наблюдалась).
Полученные результаты свидетельствуют о снижении количества ишемических эпизодов и их общей продолжительности у пациентов, принимающих Эфокс лонг в течение 2 мес, на фоне некоторого увеличения частотного порога развития депрессий сегмента ST при нагрузке (средней ЧСС в момент развития ишемии миокарда).
В табл. 3 представлены результаты холтеровского мониторирования ЭКГ. Можно отметить, что общее количество ишемических эпизодов на фоне терапии снизилось с 2–15 до 0–7 за сутки. Соответственно снизилась и суммарная суточная продолжительность всех эпизодов ишемии преимущественно за счет уменьшения числа и продолжительности эпизодов болевой ишемии. Кроме того, у 1 больного до лечения зарегистрированы 5 эпизодов подъема сегмента ST более 1 мм, которые при повторном исследовании не обнаружены.
Таблица 2. Влияние Эфокса лонг на клинические и инструментальные показатели
Таблица 3. Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ
Нами отмечена хорошая переносимость Эфокса лонг: только у 4 (17,4%) из 23 больных на 1-й неделе приема препарата отмечались побочные эффекты в виде головокружения, головной боли, снижения АД до 90/60 мм рт. ст., рефлекторного повышения ЧСС более 90 в минуту. Для купирования возникших реакций использовали аспирин, парацетамол при головной боли и увеличивали дозу._блокатора при появлении тахикардии, что позволило продолжить лечение Эфоксом лонг.
Обсуждение
Известно, что при длительном применении органических нитратов их антиангинальные и гемодинамические эффекты могут в значительной мере ослабевать (привыкание или толерантность к нитратам). Чтобы избежать развития толерантности к нитратам, используют высокие дозы ИСМН в ретардных формах . Важными преимуществами ИСМН пролонгированного действия являются: во-первых, полная системная биодоступность, вовторых, более продолжительное фармакологическое действие (до 12–14 ч), что позволяет назначать их 1 раз в сутки (таким образом, интервал между дозами для ретардных таблеток должен составлять не менее 24 ч). За это время концентрация нитратов в плазме крови резко снижается и чувствительность гладкой мускулатуры сосудистой стенки восстанавливается .
Основными требованиями к препаратам, предназначенным для длительной терапии больных ИБС, являются:
1) одноразовый прием (удобство в соблюдении больным режима лечения);
2) быстрое наступление терапевтического эффекта; 3) эффективность в течение 24 ч; 4) отсутствие толерантности к препарату. Этим требованиям отвечают ИСМН пролонгированного действия (например, Эфокс лонг) .
Учитывая индивидуальную вариабельность эффекта новых лекарственных форм ИСМН у больных с различной тяжестью стенокардии, для подтверждения их действия следует применять объективные методы исследования.
При назначении ИСМН увеличивается порог возникновения ишемии миокарда. Это действие препарата проще всего оценить при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой (по увеличению ее продолжительности до возникновения депрессии сегмента ST на ЭКГ). Антиишемическое действие препарата может быть зарегистрировано и с помощью суточного мониторирования ЭКГ; в этом случае оно проявляется уменьшением количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда .
До последнего времени считалось, что нитраты не столь эффективны, как бета-блокаторы, в отношении предупреждения развития безболевой ишемии миокарда , тогда как в лечении и профилактике приступов стенокардии напряжения они им не уступают. Однако данные последних лет и результаты наших исследований свидетельствуют о выраженном антиишемическом эффекте пролонгированных форм ИСМН у пациентов с безболевой ишемией миокарда. Так, в наших наблюдениях у 9 из 10 больных отмечалось снижение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда. Для больных со стабильной стенокардией характерно увеличение частоты эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) в утренние (8–10 ч) и дневные (14–17 ч) периоды, что связано с увеличением ЧСС и повышением потребности миокарда в кислороде. Как раз в эти периоды и отмечается максимальный эффект препаратов депо ИСМН при одноразовом приеме.
По данным литературы, при ангиографически подтвержденной ИБС безболевые эпизоды наблюдаются чаще, чем болевые. В наших наблюдениях у 8 больных были болевые и безболевые эпизоды и лишь у 2 только одни безболевые. Эфокс лонг снижал и те и другие эпизоды.
В исследовании Ю.М. Пушина и соавт. показано противоишемическое действие пролонгированного ИСМН преимущественно в отношении безболевых эпизодов, что было доказано результатами суточного мониторирования .
В настоящее время нет сомнения в том, что лечение нитратами, и в частности ИСМН, должно быть строго дифференцированным и ориентированным на особенности течения заболевания и образа жизни больного.
Больным с хроническим течением ИБС ИСМН назначают в зависимости от выраженности стенокардии. Поскольку у больных со стенокардией II и III ФК приступы стенокардии наблюдались лишь в дневное время, им обычно достаточно было принимать Эфокс лонг однократно утром, обеспечивая, таким образом, хороший эффект препарата в период физической активности и низкое его содержание в организме в ночное время. Такой способ, с одной стороны, уменьшает вероятность развития привыкания к препарату, с другой – не содержит риска проявления синдрома отмены.
Анализ записей во время холтеровского мониторирования позволяет произвести подбор терапии во время естественной активности больного. Однако сложным моментом остается методика анализа и стандартизации физической активности при стенокардии напряжения.
1. Препарат Эфокс лонг 50 мг при приеме 1 раз в сутки в течение 2 мес у больных стабильной стенокардией напряжения II–III ФК обладает выраженным антиангинальным действием: частота приступов стенокардии снижалась в конце 1-го месяца лечения на 36%, 2-го месяца – на 63%.
2. Прием препарата Эфокс лонг достоверно увеличивает пороговую мощность при пробе с физической нагрузкой: в конце 1_го месяца лечения на 15%, 2_го месяца – на 21%.
3. Противоишемическое действие препарата Эфокс лонг подтверждено данными суточного мониторирования ЭКГ (снижением частоты и продолжительности ишемических эпизодов, величины максимальной депрессии сегмента ST).
4. Препарат хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов.
Информацию о препарате Мононитросид, представленную в статье, можно использовать лишь в ознакомительных целях. Применение инструкции в качестве руководства к самолечению недопустимо. Назначение Мононитросида, дозировка и способы приема устанавливается только лечащим специалистом.
Общие сведения
Международным наименованием является Isosorbіde mononіtrate; 1,4:3,6-диангидро-D-глюситола-5-нитрат. Физико-химические свойства лекарственной субстанции:
- драже белого цвета массой 20 мг, имеющие плоскоцилиндрическую форму, с фаской;
- белые плоскоцилиндрические драже массой 40 мг с фаской и насечкой.
В ячейковой упаковке находится по 10 таблеток, в пачке имеется 3 или 4 такие упаковки.
Лекарственное средство отпускается только по рецепту.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, оказывающие влияние на кровеносную систему. Используемые в кардиологии периферические вазодилататоры. Органические нитраты. Изосорбида мононитрат. Код ATC C01D A14.
Состав и форма выпуска
Продукт Мононитросид выпускают в форме таблеток. Содержание изосорбида мононитрата в одном драже составляет 20 или 40 мг. Дополнительными элементами, входящими в состав медикамента являются: лактоза, кальция стеарат, кукурузный крахмал.
Описание фармакологического действия
Мононитросид – это лекарственная субстанция с выраженным антиангинальным действием группы органических нитратов, периферический вазодилататор, оказывающий воздействие преимущественно на тонус вен.
Мононитросид представляет собой метаболит изосорбида динитрата и нитроглицерина. Вследствие образования оксида азота активируется фермент гуанилатциклаза, что содействует релаксации гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Расширение вен ведет к уменьшению емкости венозного русла и преднагрузки на сердечную мышцу.
Воздействие Мононитросида на артерии содействует снижению их сопротивления току крови, облегчая сердечную деятельность.
Приводит к нормализации сократительной функции миокарда при ишемии и сердечной недостаточности. Мононитросид увеличивает толерантность к физическим нагрузкам, повышает показатель сердечного выброса, снижает частоту и тяжесть протекания приступов стенокардии у пациентов с ишемией и сердечной недостаточностью.
Изосорбида мононитрат приводит к расширению мозговых сосудов, и сужению сосудов внутренних органов, релаксации гладкой мускулатуры пищеварительного тракта, бронхов, моче- и желчевыводящих путей. Препарат способствует трансформации гемоглобина в метгемоглобин, и ухудшению транспорта кислорода. Эффект Мононитросида возникает спустя 20 минут и держится в течение 8 часов.
После употребления внутрь, вещество всасывается полностью. Содержание изосорбида мононитрата в крови достигает максимума через 2–6 часов. Развитие антиангинального действия происходит спустя 45–90 минут, его продолжительность составляет 8–24 часа. Наличие терапевтической концентрации Мононитросида достигается менее через 17 часов.
Имеется прямая зависимость уровня лекарственного продукта в крови от потребляемой дозы. Мононитросид метаболизируется в почках, где формируется 2-глюкуронид изосорбид-5-мононитрат и изосорбид. Выводится по большей части почками, в виде продуктов метаболизма, малый процент – с калом. Период полувыведения вещества находится в пределах от 6,5 до 16 часов.
Показания к применению
Мононитросид назначается в качестве мер профилактики приступов стенокардии, лечения хронической сердечной недостаточности в застойной форме и легочной гипертензии.
Способ применения и дозы
Мононитросид употребляют внутрь незадолго до приема пищи, запивая большим количеством воды. Рекомендованной дозой является 1 таблетка (40 мг) 2 раза в день. Если патология имеет тяжелое течение, то максимально высокая доза может составлять до 160 мг в сутки, разделенная на 3 приема.
Чтобы достигнуть нужного терапевтического эффекта рекомендуется индивидуальная дозировка Мононитросида по состоянию больного, переносимости лекарства и реакции на него.
Во избежание формирования толерантности к нитритам (любой режим дозирования) следует обеспечить 12-часовой безнитратный интервал (зачастую в ночное время суток).
Для установления индивидуальной эффективной дозы важную роль играет мониторинг геодинамики.
Предостережения при использовании препарата
Мононитросид не применяется для купирования приступов стенокардии, исключительно для ее профилактики. С осторожностью предписывается прием препарата при повышенном уровне внутричерепного давления и склонности к ортостатической гипотензии. Прием лекарства в больших дозах может привести к возникновению метгемоглобинемии. Мононитросид оказывает влияние на результаты калориметрического определения концентрации холестерола.
С целью предупреждения рецидивов симптомов стенокардии при его продолжительном приеме в больших дозах необходимо постепенно производить отмену. Несоблюдение рекомендованного интервала становится причиной развития нитратной толерантности, однако, отмена изосорбида мононитрата на 7 день восстанавливает его эффективность.
Длительное применение нитратов в больших дозах является причиной истощения тканевых запасов сульфигидрильных групп и ведет к формированию толерантности. Предотвратить подобное явление можно с помощью ввода в организм ацетилцистеина, каптоприла, метионина.
В состав Мононитросида входит лактоза, поэтому он противопоказан пациентам с ее недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбции, галактоземией.
Недопустимо употребление алкогольных напитков в период лечения. Может снизиться скорости психомоторных реакций, что необходимо учесть при управлении транспортным средством или выполнении опасной работы. Необходимо осторожно выполнять физические упражнения, поскольку усиливаются ортостатические гипотензивные эффекты.
Мононитросид не применяется у детей.
Беременность и кормление грудью
Мононитросид воздействует на гемодинамику плода, поэтому стоит отказаться от его применения во время беременности и лактации. Прием изосорбида мононитросида вероятен, если ожидаемая польза для матери превосходит допустимый риск для плода или ребенка.
А также следует отказаться от грудного кормления в период лечения этим препаратом. Если необходим прием во время лактации, то стоит исключить метод естественного вскармливания.
Взаимодействие с другими лекарствами
Одновременное употребление Мононитросида с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, другими вазодилататорами, диуретиками, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами моноаминоксидазы, виагрой, этанолом и этанолсодержащими средствами, опиоидными анальгетиками усиливает гипотензивное воздействие.
С симпатомиметиками наблюдается угнетение антиангинального действия, а с гипотензивными средствами – усиление, с дигидроэрготамином отмечается повышение содержания в крови.
Прием Мононитросида на фоне применения хидина способствует развитию ортостатического коллапса.
Совместное использование препарата с гепарином приводит к снижению антикоагулянтных свойств. Такие средства, как Атропин, обладающие М-холиноблокирующим действием, снижают эффективность Мононитросида.
Для восстановления сниженной чувствительности к Мононитросиду используются донаторы сульфгидрильных групп.
Передозировка Мононитросидом
После употребления дозы препарата, превышающей терапевтическую, наблюдается подобная симптоматика:
- побледнение кожных покровов;
- тошнота, сопровождающаяся рвотой;
- головные боли;
- усиленное потоотделение;
- артериальная гипотензия;
- повышение внутричерепного давления;
- возникновение судорог и развитие комы;
- озноб;
- диспноэ.
Лечение производится посредством промывания желудка. Необходимо придать больному лежачее положение и применить оксигенотерапию. При низком давлении вводятся плазмозаменители. В особо сложных случаях показана инфузия дофамина и симпатомиметиков. Для устранения метгемоглобинемии назначается 1% раствор метиленового синего.
Побочные действия
Во время лечения Мононитросидом со стороны нервной системы отмечается развитие следующих симптомов:
- головные боли, интенсивность которых снижается при продолжительной терапии;
- нарушение двигательной активности (боли в суставах);
- общая слабость;
- нечеткость зрения;
- патологическая агрессия;
- головокружение.
Со стороны кровеносной системы побочные эффекты Мононитросида проявляются нижеперечисленными признаками:
- снижение давления;
- учащенное сердцебиение;
- покраснение лица. В отдельных случаях, когда резко снижается уровень давления, происходит усиление симптоматики стенокардии.
Со стороны пищеварительной системы наблюдаются следующие побочные симптомы:
- тошнота и рвота;
- сухость в ротовой полости.
Побочные действия аллергического происхождения проявляются в виде высыпаний на кожном покрове, дерматита, зуда.
Сроки годности и условия хранения
Мононитросид хранится в оригинальной упаковке в сухом, защищенном от света и воды месте, при температуре, не превышающей 25°C.
Нужно держать лекарственное средство в недоступном для детей месте. Препарат годен 24 месяца. По истечении срока хранения дальнейшее применение продукта недопустимо.
Аналоги Мононитросида и цены
Среди аналогов препарата можно выделить следующие:
- Монокард (стоимость от 672 р.);
- Плодин (183 р.);
- Моносан (цена колеблется от 600 р.);
- Эфокс Лонг (стоимостью 109 р.);
- Моночинкве (от 169 до 187 р.);
- Моночинкве ретард (от 297 до 366 р.).
В составе перечисленных аналогов Мононитросида содержится активное вещество подобное оригиналу.
Изосорбид мононитрат
1. Международное непатентованное название
Изосорбид мононитрат (И-5-М).
2. Основные синонимы
Изосорбид мононитрат, Изосорбида мононитрат, Кардисорб, Монизид, Монизол, Моно Мак, Моно мак 50 Д, Моно Мак депо, Монолонг, Мононит, Мононитрат ретард, Моносан, Моночинкве, Моночинкве ретард, Оликард 40 ретард, Оликард 60 ретард, Пектрол, Эфокс, Эфокс 20, Эфокс лонг.
3. Фармакотерапевтическая группа
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему (антиангинальные средства).
4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты
Антиангинальное действие, снижение преднагрузки на сердце.
5. Краткие сведения о доказательствах эффективности
Уровень убедительности доказательств В. Антиангинальный эффект И-5-М подтвержден в контролируемых исследованиях, остаются неясным преимущества перед изосорбидом динитратом.
6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований
Ориентировочная цена за 1 таблетку (20 мг) от 0,72 до 2,06 руб.
7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов
Нитраты способны высвобождать из своей молекулы оксид азота, донаторы оксида азота, являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором - медиатором прямой активации гуанилатциклазы. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных волокон преимущественно венул и вен. Оказывает антиангинальное и спазмолитическое действие, расслабляет гладкую мускулатуру сосудистых стенок, бронхов, желудочно-кишечный тракт, желчевыводящих путей, мочеточников. При в/в введении вызывает быстрое уменьшение преднагрузки на сердце за счет расширения периферических вен. Уменьшает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких, снижает постнагрузку, потребность миокарда в кислороде (за счет снижения преднагрузки, постнагрузки и напряжения стенок желудочков в связи с уменьшением объема сердца). Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Оказывает центральное тормозящее влияние на симпатический тонус сосудов, угнетая сосудистый компонент формирования болевого синдрома. Вызывает расширение менингеальных сосудов, чем объясняется головная боль при его применении. В реализации гемодинамического и антиангинального эффектов органических нитратов наиболее важное значение придается их вазодилатирующему действию: а) на емкостные вены, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде, преднагрузки и объема желудочков, а также улучшение кровотока в субэндокардиальном отделе миокарда (наиболее чувствительном к ишемии); б) на системные проводящие артерии, что в комбинации с уменьшением объема левого желудочка снижает постнагрузку и ведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде; в) на эпикардиальный отдел коронарных артерий, включая их стенозированные сегменты, что улучшает основной коронарный кровоток; г) на коронарные коллатеральные сосуды, вызывая тем самым улучшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда. Изосорбид мононитрат (И-5-М) оказывает дилатирующий эффект на периферические артерии и преимущественно на вены, снижая пред- и постнагрузку и тем самым уменьшая конечное диастолическое давление в левом желудочке и давление заклинивания легочных капилляров; снижает системное сосудистое сопротивление, что приводит к понижению систолического и среднего артериального давления. Антиангинальный эффект изосорбида мононитрата (И-5-М), по данным Отдела профилактической фармакологии, наступает через 30-45 мин после приема внутри (после приема обычных таблеток изосорбида мононитрата - через 15-45 мин). Максимальный по выраженности антиишемический эффект развивается в среднем через 45-60 мин и равен 100%. Антиангинальный эффект после приема 60 мг и 120 мг пролонгированного изосорбида мононитрата (И-5-М) максимально выражен только через 4 ч, а через 20 и 24 ч, несмотря на высокую концентрацию изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме крови после приема 100 мг, эффект отсутствовал, что, возможно, связано с развитием тахифилаксии (ранней толерантности) к препарату. После приема разовой дозы 80 мг в капсулах продолжительность антиангинального эффекта была 10-14 ч, а максимальная выраженность эффекта - 100%. При приеме внутрь изосорбида мононитрата (И-5-М) обладает высокой биодоступностью - около 100%, благодаря отсутствию феномена первого прохождения через печень (не метаболизируется в печени). Отмечена высокая линейная зависимость фармакокинетических параметров от дозы при приеме внутрь от 10 до 60 мг изосорбида мононитрата (И-5-М). По сравнению с таблетками изосорбида мононитрата его период полувыведения более продолжительный: 4,1-4,9 ч. В отличие от изосорбида мононитрата имеется связь между концентрацией в плазме крови изосорбида мононитрата и его эффектом при разовом приеме препарата и ослабление этой связи при длительном (двухмесячном) регулярном приеме, что может указывать на возможность развития толерантности к изосорбиду мононитрату. Нижняя граница терапевтической концентрации изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме крови составляет приблизительно 100 нг/мл. Изосорбид мононитрат (И-5-М) в плазме определяется уже через 3,5 мин после приема таблетки и достигает максимального уровня через 0,5-1 ч. Абсорбция изосорбида мононитрата (И-5-М) из желудочно-кишечного тракта не зависит от приема пищи. Через 30 мин после приема пролонгированной формы таблетки (имдура 60 мг) концентрация изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме достигает 500 нг/мл. Терапевтическая концентрация, хотя и на более низком уровне, поддерживается спустя 12 и 24 ч. После приема одной капсулы элантан ретарда (эфокс лонг) 50 мг концентрация изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме определяется на уровне около 180 нг/мл через 1 ч и далее достигает максимальной величины - около 300 нг/мл через 7 ч; невысокая концентрация изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме (около 40 нг/мл) сохраняется через 24 ч.
8. Показания
Обычные таблетки изосорбида мононитрата (И-5-М) используются для предупреждения приступов стенокардии, ретардные - для предупреждения приступов стенокардии у больных с частыми приступами и значительно сниженной переносимостью физических нагрузок.
9. Противопоказания
Инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка, острая левожелудочковая недостаточность, острые расстройства церебрального кровообращения, аллергические реакции на нитраты, выраженная гипотония.
10. Критерии эффективности
Критерием эффективности является предупреждение ангинальных болей.
11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены
Таблетки по 0,02 г, 0,04 г; 1% раствор в ампулах по 1 мл (10 мг). Можно начать с пробной дозы на переносимость - 10 мг 1 раз/сут. Терапевтическая доза - по 20 мг 2 раза/сут с интервалом в 7 ч или по мере необходимости перед физической нагрузкой. Дозу можно увеличивать до 20 мг 3 раза/сут, затем до 40 мг 2-3 и даже 4 раза/сут. Однако такой частый прием и большие дозы препарата могут быстро вызвать развитие толерантности к нему. Препараты пролонгированного действия: эфокс лонг по 50 мг, оликард ретард по 40 и 60 мг. По 1 таблетке (капсуле) один раз в сутки, при необходимости - до 2 таблеток (капсул), причем при хорошей переносимости изосорбида мононитрата (И-5-М) можно принять их одновременно утром. При возникновении головной боли разовую дозу уменьшают до половины капсулы (таблетки). Однако нельзя жевать или пытаться рассасывать препарат во рту, его следует обязательно заглатывать, запивая водой.
12. Передозировка
При передозировке возникает избыточная вазодилатация, депонирование венозной крови, снижение сердечного выброса и артериальная гипотония, могут отмечаться такие клинические проявления, как признаки повышения внутричерепного давления (пульсирующая головная боль, спутанность сознания и умеренное нервное возбуждение); головокружение, сердцебиение, нарушения зрения; тошнота, рвота, иногда кишечная колика и кровяной понос; обмороки (в ортостазе); нехватка воздуха и одышка (из-за снижения активности дыхательных движений); обильное потоотделение (клейкий пот) с похолоданием кожных покровов или гиперемией кожи; блокада сердца и брадикардия; параличи, кома, судороги и даже смертельный исход. При клинических признаках передозировки необходимо вызвать искусственно рвоту, дать внутрь активированный уголь; в случае гипотонии больной должен быть уложен на спину с приподнятыми ногами; в/в вводят кровезамещающие жидкости.
13. Предостережения и информация для медицинского персонала
Длительный и частый прием особенно больших доз препаратов может приводить к развитию толерантности к изосорбиду мононитрату (И-5-М).
14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др.
Из-за возможных изменений в фармакокинетических параметрах имеется определенный риск применения изосорбида мононитрата (И-5-М) у пожилых лиц, у больных с почечной и печеночной недостаточностью, в том числе после операции портокавального шунтирования. И-5-М противопоказан в первые 3 мес беременности. При грудном вскармливании необходимо прекратить прием препарата.
15. Побочные эффекты и осложнения
Отмечаются, по-видимому, реже, чем после приема таблеток изосорбида динитрата. Головная боль (в 9% случаев), головокружения (в 1% случаев), чаще во время головной боли. Остальные побочные эффекты отмечаются редко (менее чем в 1% случаев): покраснение лица, желудочно-кишечные расстройства, снижение систолического артериального давления на 10% от исходного, сердцебиения, тахикардия (увеличение числа сердечных сокращений на 10-14%). Высокие разовые дозы (40-50 мг) могут плохо переноситься больными из-за возможных ортостатических реакций, хотя риск их появления имеется даже при приеме небольших доз препарата. Артериальная гипотония, вызываемая изосорбидом мононитратом (И-5-М), может сопровождаться парадоксальной брадикардией и возникловением приступа стенокардии. Как и другие нитраты, изосорбид мононитрат (И-5-М) может вызвать у больных с гипертрофической кардиомиопатией парадоксальные реакции - приступ стенокардии, тяжелую ишемию миокарда.
16. Взаимодействия с другими лекарственными средствами
Следует избегать назначения изосорбида мононитрата (И-5-М) вместе с антигипертензивными, сосудорасширяющими препаратами и трициклическими антидепрессантами из-за опасности развития тяжелой артериальной гипотонии.
17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств
Не применяется.
18. Предостережения и информация для пациента
Действие препарата наступает недостаточно быстро, чтобы его можно было применять для купирования приступа стенокардии. Прием изосорбида мононитрата (И-5-М) не рекомендуется водителям транспорта из-за возможного нарушения концентрации внимания.
19. Дополнительные требования к информированному согласию пациента
Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.
20. Формы выпуска, дозировка
Капсулы пролонгированного действия 10, 20, 40, 60 мг; таблетки ретард 50, 100 мг; таблетки с замедленным высвобождением 40, 60 мг.
Фирмы: Searle, produced by Ethypharm, Франция; ICN Hangary, Венгрия; Balkanpharma - Dupnitza AD, Болгария; Zorka Pharma, Югославия; Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. KG, Германия; CTS Chemical Industries Ltd, Израиль; Sanofi-Biocom Ltd, Польша; Euderma SPA, Италия; Pro. Med. Cs Praha AS, Чехия; Instituto Lusofarmaco, Италия; Solvay Pharmaceuticals GmbH, Германия; KRKA d.d., Словения; Schwarz Pharma AG, Германия; Schwarz Pharma Poland GmbH, Польша.
21. Особенности хранения
Список Б.
| " |
Брутто-формула
C 6 H 9 NO 6Фармакологическая группа вещества Изосорбида мононитрат
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
16051-77-7Характеристика вещества Изосорбида мононитрат
Основной активный метаболит изосорбида динитрата. Белое кристаллическое вещество, без запаха, устойчивое на воздухе и в растворе, с температурой плавления около 90 °C. Легко растворимо в воде, этаноле, метаноле, хлороформе, этилацетате и дихлорметане.
Фармакология
Фармакологическое действие - антиангинальное, сосудорасширяющее .Увеличивает содержание оксида азота в эндотелии, стимулирует гуанилатциклазу и образование цГМФ , уменьшает концентрацию кальция в клетках гладких мышц, снижает тонус стенки сосудов и вызывает вазодилатацию. Преимущественно воздействует на венозные сосуды — за счет расширения периферических вен уменьшает венозный возврат к сердцу. Расширяя артериолы, снижает ОПСС , систолическое и среднее АД . В результате уменьшения пред- и постнагрузки уменьшает потребность миокарда в кислороде. Непосредственно расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспределению в ишемизированные области, уменьшает давление заклинивания в легочных артериях, конечный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок. Повышает толерантность к физической нагрузке больных с ИБС , уменьшает частоту и длительность эпизодов безболевой ишемии (по данным суточного мониторирования ЭКГ), снижает давление в малом круге кровообращения. Улучшает качество жизни больных ИБС за счет уменьшения приступов стенокардии и количества потребляемого нитроглицерина и повышения толерантности к физической нагрузке. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в воротной вене, в связи с чем может применяться в лечении портальной гипертензии для профилактики кровотечения из варикозных вен пищевода. Ингибирует функцию тромбоцитов.
Хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Биодоступность составляет около 100% (ретардированных форм — до 84%), т.к. не подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. После приема внутрь определяется в крови через 3,5 мин; максимум концентрации наблюдается через 30-60 мин. Объем распределения — 600 л, минимальная терапевтическая концентрация в крови — 100 нг/мл. Имеется прямая зависимость между концентрацией в крови, AUC и дозой принятого препарата. Практически не связывается с белками плазмы крови (менее 4%). T 1/2 составляет 4-6 ч. Метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов (период полуэлиминации этих соединений — 6-8 ч). Выводится почками в основном в виде метаболитов (98%). Почечный клиренс составляет 1,8 л/мин. У препарата с замедленным освобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 ч, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет 17 ч.
По данным проб с физической нагрузкой антиангинальный и антиишемический эффект простой формы при дозе 20-40 мг развивается через 30-45 мин и сохраняется в течение 12 ч, ретардированной формы — через 60-90 мин и продолжается до 24 ч. Недостаточность функции печени и почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата. Эффективность варьирует в соответствии с индивидуальной чувствительностью. Однократный прием больными стенокардией II-III функционального класса обеспечивает клинически достаточный антиангинальный эффект в течение 6 ч. Прием изосорбид−5-мононитрата в дозе 50 мг однократно в течение 1 года приводит к уменьшению числа случаев депрессии сегмента ST во время пробы с физической нагрузкой на 26,6% через 6 ч после первого приема, на 46,7% — через 3 мес, на 52,2% — через 6 мес и на 66% — через 12 мес приема препарата, а также к снижению потребности в нитроглицерине (на 90%) и числа приступов стенокардии (на 94%).
Возможно развитие толерантности к препарату и перекрестной толерантности к другим нитросоединениям.
Способствует относительному перераспределению кровотока в направлении участков легких с пониженной вентиляцией (слабовентилируемые альвеолярные области), вследствие чего может наблюдаться транзиторное уменьшение содержания кислорода в артериальной крови (гипоксемия).
Применение вещества Изосорбида мононитрат
ИБС (длительное лечение), стенокардия напряжения и вазоспастическая (профилактика приступов), стенокардия в постинфарктном периоде, хроническая сердечная недостаточность (комбинированная терапия), легочная гипертензия.
Противопоказания
Гиперчувствительность, острый инфаркт миокарда с пониженным давлением наполнения левого желудочка, острая левожелудочковая недостаточность, кардиогенный шок, сосудистый коллапс, выраженная артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст. ), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, констриктивный перикардит, тампонада сердца, внутричерепные кровоизлияния, черепно-мозговая гипертензия, выраженная анемия, глаукома, беременность (I триместр) и кормление грудью.
Ограничения к применению
Острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, детский возраст (безопасность и эффективность у детей не изучалась).
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение препарата при беременности возможно лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможное негативное влияние на плод.
Побочные действия вещества Изосорбида мононитрат
Со стороны нервной системы и органов чувств: «нитратная» головная боль, слабость, возбуждение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): транзиторное покраснение кожи лица; гипотензия, в т.ч. ортостатическая (сопровождается рефлекторной тахикардией, заторможенностью, головокружением, бледностью и др.); при выраженной артериальной гипотензии возможно усиление симптомов стенокардии (парадоксальный эффект нитратов) и/или выраженная парадоксальная брадикардия, коллапс, синкопальные состояния; метгемоглобинемия (при длительном лечении).
Со стороны органов ЖКТ : сухость во рту, тошнота, рвота.
Аллергические реакции: жжение и зуд, эксфолиативный дерматит.
Прочие: потливость, транзиторная гипоксемия, повышение уровня катехоламинов и ванилин-янтарной кислоты в моче.
Взаимодействие
Усиливает антигипертензивное действие вазодилататоров, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, наркотических анальгетиков, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, силденафила цитрата, алкоголя. При одновременном приеме с алкоголем усиливается снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям. Барбитураты ускоряют биотрансформацию и снижают концентрацию изосорбида мононитрата в крови. Ослабляет терапевтический эффект норадреналина. При одновременном приеме с НПВС возможно ослабление их действия.
Передозировка
Симптомы: ортостатическая гипотензия, ощущение сдавления головы, пульсирующая головная боль, выраженная потливость, кожные покровы холодные, покрытые липким потом, либо гиперемированные, сердцебиение, брадикардия, нарушение проводимости (блокада), затрудненное дыхание, дыхание Куссмауля, кровавый понос, рвота, головокружение, спутанность сознания, синкопальные состояния, кома, лихорадка, паралич, нарушения зрения.
Лечение: промывание желудка, придание горизонтального положения с приподнятыми ногами, в/в капельное введение инфузионных растворов, мониторинг уровня метгемоглобина в крови, при его повышении — назначение аскорбиновой кислоты в дозе 1 г внутрь, метилтиониния хлорида (Метиленовый синий) в/в до 50 мл 1% раствора, толуидина синего — 2-4 мг/кг массы тела в/в быстро, при необходимости — повторно в дозе 2 мг/кг с интервалом 1 ч, оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Изосорбида мононитрат
В случаях артериальной гипотензии применяют только под медицинским контролем. При назначении препарата необходимо особенно тщательное наблюдение за пациентами с аортальным и/или митральным стенозом. Не следует применять для купирования приступа стенокардии. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности в период лечения (возможно снижение концентрации внимания и способности к быстрым психическим и двигательным реакциям). При длительном непрерывном применении высоких доз возможно развитие толерантности. Отмену препарата следует проводить постепенно во избежание развития синдрома отмены.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Торговые названия
| Название | Значение Индекса Вышковского ® |
| 0.0256 | |
| 0.0197 | |
| 0.016 | |
| 0.0084 | |
| 0.007 | |