• Частная фармакология Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему и систему крови
• Классификация
• 75. Механизмы урежения ритма сердечных сокращений под влиянием сердечных гликозидов. Значение учета кумуляции. Симптомы передозировки сердечных гликозидов и меры помощи.
• 76. Противоаритмические средства. Классификация. Фармакодинамика отдельных препаратов. Применение. Возможные осложнения.
• 77. Лекарственные препараты для купирования и профилактики приступов коронарной недостаточности. Классификация. Фармакодинамика нитратов. Эффекты. Применение в клинике. Возможные осложнения.
• Фармакологические эффекты
• Нежелательные эффекты нитратов
• 80. Общие принципы терапии инфаркта миокарда. Фармакодинамика лекарственных препаратов.
• 81. Антигипертензивные средства. Классификация. Локализация и механизмы действия нейротропных средств. Препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения.
• 1. Антигипертензивные средства нейротропного действия
• 2. Средства, понижающие активность ренин-ангиотензиновой системы
• 3. Антигипертензивные средства мочегонного действия
• 82. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Фармакодинамика. Препараты. Применение.
• Фармакодинамика блокаторов рецепторов ангиотензина II
• 83. Ингибиторы апф. Фармакодинамика. Препараты. Показания, противопоказания. Побочные эффекты.
• 84. Классификация антигипертензивных средств. Фармакодинамика средств, влияющих на ренин-ангитонезин-альдостероновую систему.
• 85. Лекарственные препараты для купирования гипертонического криза. Фармакодинамика. Возможные осложнения.
• 86. Средства при гипотонических состояниях (общетонизирующие и препараты с нейротропным механизмом действия).
• 87. Антигипертензивные средства. Локализация и механизмы действия препаратов центрального действия. Препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения.
• 88. Антагонисты кальция. Классификация. Фармакодинамика. Показания. Побочные эффекты.
• Классификация
• Фармакологические свойства
• 89. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов. Классификация антиагрегантов. Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты. Применение в клинике. Возможные осложнения.
• Фармакодинамика
• 91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты.
• 92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты.
• 94. Фибринолитические средства. Ингибиторы фибринолиза. Фармакодинамика. Препараты. Применение.
• Ингибиторы фибринолиза.
• 95. Стимуляторы эритропоэза и лейкопоэза. Фармакодинамика. Применение.
• Стимуляторы лейкопоэза - для лечения лейкопении иагранулоцитоза.
• 96. Препараты железа. Классификация. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики препаратов различных групп. Показания. Побочные эффекты.
• Побочные явления
• 97. Мочегонные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика ингибиторов карбоангидразы и калийсберегающих диуретиков. Меры профилактики осложнений при применении диуретиков.
• 98. Мочегонные средства (классификация). Фармакодинамика диуретиков осмотического действия и производных ксантина. Препараты. Использование в клинике.
• Производные ксантина: теуфиллин, Аминофиллин(Эуфиллин).
• Осмотический диуретик: манит.
• 99. Петлевые диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Фармакодинамика. Препараты. Показания, противопоказания. Побочные эффекты.
• Тиазидные диуретики и родственные им препараты: хлортиазид, гидрохлортиазид (гипотиазид), циклометиазид, индонамид (арифон), клопамид (бринальдикс), хлорталидолн (гигротон).
• 100. Лекарственные препараты, применяемые при отеке легких. Фармакодинамика.
• 101. Гиполипидемические средства. Классификация. Фармакодинамика статинов, фибратов и ингибиторов всасывания холестерина. Показания. Противопоказания. Побочные эффекты

94. Фибринолитические средства. Ингибиторы фибринолиза. Фармакодинамика. Препараты. Применение.

Для растворения образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе (острый инфаркт), тромбозе глубоких вен, периферичечких артерий, ТЭЛА.

Побочные эффекты:

1) развитие геморрагий, тромбоцитопения (30 %);2) головокружение, тошнота, рвота, анорексия, понос; 3) аллергические реакции, гипертермия.

Фибринолитические средства (фибринолитики, тромболитики, активатор плазминогена) - это лекарственные препараты, которые могут растворять внутрисосудистые тромбы и применяются для лечения артериальных и венозных тромбозов, а также для лизирования тромба при тромбоэмболии легочной артерии.

В современной медицине используются следующие препараты:

Стрептокиназа - это фермент, который вырабатывают отдельные штаммы β-гемолитических стрептококков. Фармацевтическая промышленность выпускает ряд препаратов на ее основе: «Стрептаза», «Авелизин Браун», «Тромбофлюкс», и мн. др. Стрептокиназа катализирует превращения профибринолизин в фибринолизин. Попадая в человеческий организм, часть стрептокиназы соединяется с антителами и теряет свою фармакологическую активность. В этом случае период выведения лекарства составляет всего 20 минут, тогда как период полужизни фермента соединенного с профибринолизином составляет 1 ч 20 мин. Стрептокиназа является антигеном, поэтому вызывает синтез антител, количество которых увеличивается с каждой новой дозой препарата, в результате чего фармакологическая активность лекарственного средства снижается. Как правило, после 5 дней лечения вводить медикамент уже нет смысла, так как он почти полностью связывается с антителами. Также увеличивает выработку антител стрептококковая инфекция, которая предшествовала тромбозу.

Урокиназа - это фермент, который получают из урины человека и клеток почки человеческого зародыша. Она также активирует плазминоген, он превращается в плазмин, который вызывает лизис кровяных сгустков. Урокиназа взаимодействует как с плазмогеном связанным с тромбом, так и с тем, что свободно циркулирует в крови. Поэтому при ее применении так же, как при использовании Стрептокиназы, существует большой риск кровотечений. При в/в инъекциях период полужизни лекарства составляет всего 9-16 минут. Практически никогда не вызывает аллергии, а также к ней не образуются антитела.

Тканевый активатор плазминогена - это протеолитический фермент, который имеет сходство с активатором плазминогена вырабатываемым эндотелием сосудов. Для медицинских целей применяют Алтеплазу - рекомбинантую молекулу тканевого активатора плазминогена, получаемую методом генной инженерии. Препарат проявляет фармакологическую активность только в присутствие фибрина. Период полувыведения препарата составляет всего около 5 минут. В отличие от Стрептокиназы не иммуногена, способна разрушать длительно существующие тромбы и терапевтический эффект от нее сильнее. При замене нескольких аминокислот в молекуле Алтеплазы был получен новый препарат Тенектеплаза, который отличается большей фибриноспецифичностью и длительностью периода полужизни (около 20 минут).

Проурокиназа рекомбинантная . По своим тромболитическим свойствам схожа с тканевым активатором плазминогена. Она в присутствие тромба взаимодействует с плазмогеном, превращает его в плазмин, который образует из одноцепочной молекулы Проурокиназы более активную двухцепочечную молекулу Урокиназы.

Фибриноген - бесцветный белок, растворённый в плазме крови, вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин - основу сгустка при свёртывании крови. Фибрин впоследствии образует тромб, завершая процесс свёртывания крови.

Роль фибриногена в организме

Функции фибриногена в организме многообразны. Он блокирует протеиназы и помогает фагоцитам бороться с бактериями, способствует свёртыванию крови и репарации тканей.

Фибриноген - это белок острой фазы воспаления (острофазовый белок), концентрация фибриногена увеличивается при воспалительных процессах, инфекционных заболеваниях. Этот белок синтезируется печенью и распространяется по всему организму, уведомляя различные системы организма о воспалении, и обеспечивая четкие инструкции о том, как справиться с ним.
Фибриноген - это основной белок плазмы крови, влияющий на величину скорости оседания эритроцитов (СОЭ), с повышением концентрации фибриногена увеличивается СОЭ.

Нормальный уровень фибриногена важен для свертывания крови и управления воспалительными процессами организма (инфекции, аллергии, стресс). Но при высоких уровнях содержания фибриногена в крови он превращается в «вандала» повреждая кровеносные сосуды, ускоряя атеросклероз, способствуя образованию сгустков крови, подготавливая почву для сердечного приступа и инфаркта.
При кровотечении роль фибриногена заключается в том, чтобы «заткнуть течь», и для этого он обладает уникальной способностью изменяться, переходя из своей обычной растворимой формы в нерастворимую форму, которая называется фибрин . Фибрин прилипает к внутренней поверхности эндотелия кровеносных сосудов, образуя сетку на которой красные кровяные клетки и тромбоциты образуют сгусток крови – тромб. Теперь, если вы порезали палец, важно, чтобы процесс коагуляции, описанный выше, происходил быстро, чтобы не потерять много крови. Поэтому при кровотечении фибриноген может спасти вашу жизнь. Однако высокий уровень фибриногена в крови может вызвать катастрофу, повышая вероятность образования нежелательных сгустков крови (тромбов), которые блокируют поступление крови к сердцу или мозгу.
Сгустки крови в артериях являются ведущей причиной смертности в западном мире. Например, тромб, блокирующий одну из артерий головного мозга, может спровоцировать инсульт, а тромбоз коронарной артерии, препятствующий доставке крови к сердцу, вызывает инфаркт миокарда. Каждый год только в США, происходит около 1 млн. смертей в результате инфарктов и инсультов.

Паутина фибрина

Избыток фибриногена вызывает тромбоз

Коагуляция - свертывание крови - это сложная последовательность биохимических преобразований, инициированных повреждением тканей, в результате которых образуется тромб. Этот сгусток крови предназначен для того, чтобы залатать повреждение и остановить кровотечение. Коагуляция-это тщательно контролируемый процесс, который защищает нас от чрезмерной потери крови при кровотечении. На заключительном этапе растворимый белок фибриноген превращается в нерастворимый фибрин, длинные тонкие волокна, которого переплетаются, образуя паутину, которая удерживает тромбоциты, эритроциты, ЛПНП-холестерин, моноциты (окруженные облачностью воспалительных молекул), клеточные отходы, которые сливаются в атеросклеротическую бляшку. При продолжении воспалительного процесса сгусток разрастается и становится тромбом. Изначально тромб может не блокировать кровоток, но в случае если тромб оторвался, то он может быть занесен в кровеносные сосуды различных органов и нарушить их нормальное функционирование, вызывая быстрое омертвление тканей и внезапную смерть.
Поэтому нашему организму очень важно поддерживать динамичное гомеостатическое равновесие между фибриногеном и фибрином в системе свертывания крови.

Фибриноген управляет воспалительным процессом

Помимо свертывания крови (коагуляции), у фибриногена есть еще основная функция - инициация, мониторинг и управление воспалительными процессами.
Вы, наверное, уже заметили, что «наша жизнь борьба», мы испытываем непрерывный натиск атак в самых разных направлениях. Например, необходимое человеку движение приводит к износу суставов, связок, сухожилий и мышц. Добавьте к этому, физические повреждения (травмы), атаки микробов (мы непрерывно отбиваемся от патогенных микроорганизмов), аллергены (у большинства из нас есть аллергические реакции), и токсины (мы выживаем в токсичной среде).
В ответ на любое повреждение, будь то физическая травма, ожог, хирургическая операция, инфекция и др., в организме развивается целый комплекс физиологических реакций, направленных на локализацию очага повреждения и скорейшее восстановление нарушенных функций. Этот сложный процесс, направленный на сохранение гомеостаза, известен как воспаление, а комплекс местных и системных изменений, возникающих непосредственно вслед за повреждением, в совокупности составляет понятие острой фазы воспаления.
Фибриноген не только является важнейшим из белков свертывания крови, но также и источником образования фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью.
Вместе с другими белками (церулоплазмин, сывороточный амилоид А, альфа-1-антитрипсин, антагонист рецептора интерлейкина 1, гаптоглобин) фибриноген обеспечивают улучшенную защиту от вторжения микроорганизмов, ограничивает повреждения тканей, ускоряет заживление, и способствует быстрому возвращению к гомеостазу.

Норма фибриногена, повышенный фибриноген в крови

Уровень фибриногена может быть измерен биохимическим анализом венозной крови:
Норма фибриногена: 2-4 г/л (8,02-12,9 мкмоль/л). В исследованиях американских ученых отмечена связь сердечно-сосудистых заболеваний с уровнем фибриногена превышающем 3,43 г / л).
Норма фибриногена новорожденных: 1,25-3 г/л.
Нормы фибриногена при беременности несколько выше. В этот период происходит физиологическое увеличение содержание фибриногена плазмы и в III триместре беременности уровень фибриногена достигает 6 г/л.

Выявление увеличения концентрации фибриногена в плазме крови сопряжено с увеличением риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
Повышенный фибриноген в крови свидетельствует о возникновении острых воспалительных заболеваний и отмирания тканей. Повышенный фибриноген является основным фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.
Многие эксперты считают, что уровень фибриногена один из важных факторов для прогнозирования инфарктов и инсультов. Высокий уровень фибриногена предрасполагает человека к инфаркту и инсульту.
Повышенный уровень фибриногена также связан с повышенным риском диабета, гипертонии, и даже рака.
Повышенный фибриноген непосредственно вызывает воспалительные повреждения стенки артерии, подготавливая почву для атеросклеротической бляшки и образованию тромбов.
В анализе на фибриноген снижение его концентрации наблюдается при врожденных афибриногенемиях и гипофибриногенемиях, вторичных нарушениях синтеза фибриногена в печени, а также при различных коагулопатиях. Минимально необходимый для нормального формирования сгустка уровень фибриногена плазмы - 0,5 г/л.

Фибринолитические средства

Фибринолитики (от латинского fibra - волокно+ греч. lytikos способный растворять), или фибринолитические средства (синоним тромболитические средства), вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют, в основном, рассасыванию свежих (еще не подвергшихся организации) тромбов.
Фибринолитические средства делят на группы прямого и непрямого действия. К первой группе относят вещества, непосредственно влияющие на плазму крови, сгусток нитей фибрина, эффективные in vitro и in vivo (фибринолизин, или плазмин, - фермент, образующийся при активации содержащегося в крови профибринолизина).
Ко второй группе относятся ферменты - активаторы профибринолизина (алтеплаза, стрептокиназа и др.). Они неактивны при непосредственном действии на нити фибрина, но при введении в организм активируют эндогенную фибринолитическую систему крови (превращают профибринолизин в фибринолизин). Основное применение в качестве фибринолитических средств в настоящее время имеют препараты, относящиеся к непрямым фибринолитикам.

Фибринолитические средства природного происхождения

Наттокиназа

Натто - традиционная японская еда, произведённая из сброженных на сенной палочке (натто-кин) соевых бобов.
Наттокиназа (Nattokinase ) - экстракт из натто, фибринолитик, мощный фибринолитический фермент, который всасывается в кровь и, повышая её текучесть, оказывает мощное системное действие на организм.
Наттокиназа использовалась в Японии в течение более 1000 лет, она не только разжижает кровь, как это делают фармацевтические препараты (варфарин (Coumadin ), Плавикс (Plavix ), гепарин (Heparin ), но и способна растворять существовавшие ранее тромбы.
Существует исследование, показавшее, что пероральное применение наттокиназы в виде капсул в кишечнорастворимой облочке приводит к умеренному улучшению фибринолитической активности у крыс и собак. Можно предположить, что наттокиназа может уменьшить тромбоз сосудов и у человека, хотя клинические исследования этой теории в России не проводились.
Выводы из другого исследования говорят о том, что синтазы жирных кислот, содержащиеся в натто, активизируют фибринолиз тромбов, увеличивая активность не только наттокиназы, но и урокиназы.
Исследования показали, что наттокиназа эффективна при широком спектре заболеваний, в том числе: гипертоническая болезнь, болезни периферических сосудов, перемежающаяся хромота, хронические воспаления, боли, фибромиалгия, синдром хронической усталости, патологии сетчатки, бесплодие, миома матки, эндометриоз.
Также исследование тайваньских учёных 2009 года показали, что наттокиназа разрушает амилоидные волокна, что делает возможным использование её для предотвращения и лечения амилоидозов, таких, как .

Куркумин

Куркумин - это ярко-оранжевого цвета активный компонент популярной в Индонезии и Южной Индии специи куркума (Curcuma longa).
Целебные свойства куркумы были известны в Индостане с древности. Считалось, что куркума «очищает организм». Куркума содержит антиоксидантные и противовоспалительные соединения, которые блокируют синтез печенью фибриногена.
Куркумин останавливает воспаления, восстанавливает поврежденный эндотелий, разжижает кровь, деактивирует тромбоциты, предотвращает окисление липопротеидов низкой плотности, и блокирует образование тромбов.

Серрапептаза

Серрапептаза (Serrapeptase ), протеолитический энзим, который вырабатывается в кишечнике тутового шелкопряда.
Серрапептаза обладает фибринолитической, противовоспалительной и противоотечной активностью, препятствуют развитию , облегчает боли в суставах и нейропатические боли, ускоряет заживление и восстановление тканей.
Серрапептаза растворяет фибрин, а также избирательно удаляет многих других белков, которые препятствуют заживлению тканей организма.
Серрапептаза снимает боль при остеоартрите, ревматоидном артрите, травмах, болях в спине, болях в области шеи, бурсите, спазмах мышц, периферической нейропатии, послеоперационные боли, и любые другие боли воспаленных и болезненных мышц, нервов, связок и сухожилий.

Льняное масло

Льняное масло - жирное растительное масло, получаемое из семян обладает широким спектром противовоспалительного действия.
Помимо укрепления клеток сосудистой стенки, льняное масло снижает уровень C-реактивного белка, холестерина, ЛПНП, и фибриногена.
Льняное масло понижает уровень тромбоксана (синтезируемого тромбоцитами). Тромбоксан сужает сосуды, повышает артериальное давление и активирует агрегацию тромбоцитов.
Исследователи сообщают, что α-линоленовая кислота, содержащаяся в льняном масле, заметно снижает биосинтез неблагоприятных тромбоксана и фибриногена, препятствуя, таким образом, агрегацию тромбоцитов и тормозя образование тромбов.

Бромелайн

Бромелайн - (Bromelain ) растительный протеолитический фермент, получаемый из стебля (Ananas comosus ). Используется для , облегчения воспалительных процессов при травмах, снятия отека мягких тканей, а также для ускорения их восстановления после травм и других повреждений. Также исследования показали противораковые свойства, и способность предотвращать образование тромбов. Лучший натуральный источник - свежие ананасы, однако высокая концентрация только в несъедобной сердцевине.
Бромелайн активизирует действие плазмина, который вызывает распад множества белков, снижает уровень фибриногена, однако наиболее важна его функция заключается в разрушении фибриновых сгустков.

Зеленый чай

Зелёный чай содержит полифенолы, в частности, катехины, наиболее распространенным из которых является галлат эпигаллокатехина (EGCG) - сильный антиоксидант,который снижает уровень фибриногена и защищает от сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследования и 25 лет клинического использования в Европе и Азии показали, что зеленый чай снижает риск онкологических заболеваний, остеохондроза, нарушения функции иммунной системы, инфекции, заболевания десен, и даже кариес зубов.
Галлат эпигаллокатехина (EGCG), основной активный компонент листьев зеленого чая, защищает клетки от окислительного повреждения вездесущих свободных радикалов, которое может сократить вашу жизнь, вызывая рак, атеросклероз, болезни сердца и ускоренное старение. EGCG ингибирует окисление жиров (в том числе ЛПНП), а также способствует потере веса. Полифенолы зеленого чая улучшают регулирование у лиц с устойчивостью к инсулину, и блокируют развитие тромбов (антитромбоцитарное действие), которые приводят к инфарктам и инсультам.

Дополнительно понижают фибриноген

Анаболический стероидный гормон дегидроэпиандростерон (DHEA, ДГЭА) подавляет интерлейкин -6 и другие опасные провоспалительные цитокины продуцируемые в печени, которые вызывают синтез фибриногена.
Поликозанол является натуральным экстрактом растительного воска. Поликозанол используется в качестве пищевой добавки для снижения «плохого» холестерина (холестерина низкой плотности) и повышения «хорошего» холестерина (липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, ЛВП)), а также для предотвращения атеросклероза. Антитромбоцитарный эффект поликозанола достигается за счет предотвращения агрегации тромбоцитов путем воздействия на синтез простагландинов (поликозанол снижает уровень в сыворотке тромбоксана A2 и повышает уровень простациклина) и снижения риска тромбообразования. При этом поликозанол не влияет на показатели коагуляции.
Заместительная терапия эстрогенами предсказуемо снижает уровень фибриногена в пери- и постменопаузе. Обязательно используйте сбалансированный естественный эстроген с естественным прогестероном. Не рекомендуется для женщин с личной или семейной историей рака молочной железы, матки, или яичников.
Лечение стандартизированным экстрактом пациентов с серьезными нарушениями реологических свойств крови на фоне заболеваний коронарных сосудов сердца, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и сахарного диабета позволило нормализовать повышенный уровень фибриногена и текучесть плазмы крови (S. Witte и соавт., 1992).
Витамин А и бета-каротин.
Витамин С разрушает кровяные сгустки, вызванные избыточным фибриногеном. В докладе, опубликованном в журнале «Атеросклероз» («Atherosclerosis») , у пациентов с заболеваниями сердца, получавших в день 2000 мг в витамина С наблюдалось 27 процентное снижение индекса агрегации тромбоцитов, снижение общего холестерина на 12 процентов и увеличение на 45 процентов фибринолитической деятельности.
не снижает уровень фибриногена, но тормозит свертываемость крови, блокируя агрегацию тромбоцитов. «Смешанные токоферолы» более эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов, чем только альфа-токоферол.
подавляет провоспалительный цитокин интерлейкин-6 , тем самым тормозя синтез фибриногена.
Никотиновая кислота (ниацин, витамин PP, витамин B 3) оказывает слабое антикоагулянтное действие, повышая фибринолитическую активность крови.
Пантотеновая кислота , пантотенат (витамин B 5)
Глицирризин корней (Glycyrrhiza glаbra ). Экстракт подавляет действие тромбина - главного фермента системы свертывания крови.
Фитиновая кислота (Inositol Hexaphosphate, IP-6) снижает активность тромбоцитов на 45%.

По материалам книги Timothy J. Smith, M.D. «Outsmarting The Number One Killer»

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (фибрин + греческий lysis растворение, разрушение) - лекарственные средства, растворяющие или способствующие растворению нитей фибрина и вызывающие в результате этого рассасывание свежих и еще не подвергшихся организации тромбов. Фибринолитические средства применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений.

Фибринолитические средства условно разделяют на препараты прямого и непрямого действия. К фибринолитическим средствам прямого действия относят вещества, влияющие непосредственно на фибринолитическую систему крови in vitro и in vivo. Фибринолитическим средствам непрямого действия вызывают при резорбтивном действии освобождение эндогенных веществ, активирующих фибринолитическую систему. К фибринолитическим средствам прямого действия относят такие активаторы фибринолиза (см.), как стрентокиназа, стафилокиназа, урокиназа, стрептолиаза (стрептаза), фибринолитический фермент фибринолизин (см.), протеолитические ферменты: трипсин (см.), химотрипсин (см.), тромболитин (комплекс трипсина и гепарина), а также препараты протеаз из грибков (аспергиллин, трихолизин и др.).

Фибринолитические средства ферментной природы применяют не только в виде индивидуальных веществ, но и в виде так называемых иммобилизованных ферментов. Последние обладают пролонгированным эффектом и способны обеспечивать регулируемое депонирование лекарственного вещества в соответствующем органе и ткани без повышения его концентрации в общем кровотоке. К числу иммобилизованных водорастворимых фибринолитических средств относится отечественный препарат стрептодеказа, содержащий стрептокиназу.

К группе фибринолитических средств непрямого действия относят вещества синтетического и природного происхождения, активирующие фибринолиз путем высвобождения активаторов профибринолизина (плазминогена) из стенки сосудов или лейкоцитов. Непрямое фибринолитическое действие могут оказывать некоторые сосудорасширяющие вещества, напр, никотиновая кислота (см.), ее производные. Непрямым путем активируют фибринолиз также адреналин (см.), ацетилхолин (см.), вещества, способствующие выделению гистамина (см.), пирогенные бактериальные липополиеахариды, например, пирогепал (см.).

Из большого числа веществ, обладающих свойствами фибринолитических средств, в медицинской практике для лечения тромбозов используется ограниченное число препаратов. Одним из наиболее активных среди них является препарат естественного фермента плазмы крови человека фибринолизин, расщепляющий фибрин и фибриноген. Он расщепляет такие пептидные связи, гидролиз которых ведет к быстрому разделению молекулы фибрина на растворимые в воде фрагменты (фибринопептиды). Кроме того, он может разрушать в организме пептидные связи глюкагона, бета-лактоглобулина, гормона роста, факторов свертывания крови V, VII, X и XII, некоторых компонентов сывороточного комплемента и др. Однако эти свойства проявляются при больших концентрациях фибринолизина. Фибринолизин также оказывает угнетающее действие на агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Фибринолизин влияет на кининовую систему, что сопровождается образованием активных кининов (см.).

Механизмы действия различных активаторов фибринолиза неодинаковы. Так, активирующее действие стрептокиназы осуществляется тремя различными путями: путем образования комплекса с плазминогеном, образования комплекса с особым проактиватором, а также в результате прямого действия стрептокиназы на молекулу плазминогена. Урокиназа вызывает расщепление в молекуле плазминогена внутренней ар-гинил-валиновой пептидной связи и образование при этом молекулы плазмина. Стафилокиназа активирует плазминоген посредством конформационных изменений молекулы профермента, освобождающих активный центр фермента. Трипсин активирует плазминоген посредством протеолитического расщепления пептидных связей и сам активно расщепляет нити фибрина.

Стрептокиназа и урокиназа способны проникать внутрь тромба и активировать там профибринолизин, адсорбированный на фибрине. Лизис тромба под влиянием стрептокиназы и урокиназы является процессом, в к-ром важную роль играет как экзогенный, так и эндогенный лизис нитей фибрина. В отличие от этого тромболитическое действие фибринолизина развивается в основном по краям тромба. Центральные участки тромба стойки к фибринолизину. Возможно, что это в определенной степени обусловлено различиями молекулярного веса (массы) веществ и их способности проникать внутрь тромба.

В действии стрептокиназы и урокиназы на организм имеются и существенные различия. Стрептокиназа является чужеродным для организма белком, поэтому при повторном введении она может вызывать аллергические реакции. Как правило, через 1-2 недели после первой инфузии стрептокиназы происходит значительное повышение титра антистрептокиназы, достигающее максимума через 3-4 недели. Через 4-6 месяцев их содержание снижается до исходного уровня. В связи с этим повторное применение данного препарата можно проводить не ранее чем через 3 месяца после первого введения в соответствующих дозах и с добавлением кортикостероидов. Для выявления повышенной чувствительности организма к стрептокиназе можно использовать определение титра анти-стрептокиназных антител.

Урокиназа является веществом, родственным по происхождению эндогенным веществам организма человека, в связи с чем она не вызывает аллергических реакций, характерных для стрептокиназы.

Препараты протеолитических ферментов (трипсин и др.) обладают сильным тромболитическим действием. Однако при парентеральном введении они вызывают серьезные осложнения, в том числе разрушение различных факторов свертывания крови, геморрагические явления, что ограничивает возможность использования таких препаратов для резорбтивного действия.

Одним из методов повышения терапевтической эффективности и снижения токсичности фибринолитических средств является региональное внутрисосудистое введение их в зону расположения тромба. Этим достигается высокая концентрация фибринолитических средств в области тромба, а низкая концентрация в общем кровотоке позволяет избежать нежелательных осложнений. Работами Е. И. Чазова и сотрудниками (1981) показана возможность введения тромболитических веществ с помощью специального катетера даже в устья коронарных артерий.

Другим методом повышения тромболитической активности и безопасности протеолитических препаратов, получаемых из грибков, является дополнительное фракционирование белков из образуемых грибками протеаз. При этом имеется возможность получения более специфичных для фибринолиза и менее токсичных протеаз. Этой же цели могут служить исследования генетической изменчивости и отбора мутантов микроорганизмов, являющихся продуцентами более специфичных фибринолитических веществ.

Основными показаниями к применению фибринолитических средств являются тромбоэмболии периферических сосудов, особенно глубоких вен конечностей, легочных артерий, сосудов глаз, острый инфаркт миокарда, острый тромбофлебит, обострение хронического тромбофлебита. Применение фибринолитических средств при тромбозах сосудов головного мозга осложняется трудностями диагностики. Лечение проводят только в тех случаях, когда не возникает никаких сомнений в наличии у больного тромботического инсульта. При лечении тромбоэмболий целесообразно сочетать введение фибринолитических средств с антикоагулянтами и ингибиторами агрегации тромбоцитов. Эффективность лечения тромбозов с применением фибринолитических средств в значительной степени зависит от времени, прошедшего с момента возникновения тромба, размеров и локализации тромба, степени его ретракции, концентрации фибриногена в крови, состояния сердечно-сосудистой системы и др. Установлено, что венозные тромбы подвергаются лизису под влиянием фибринолитических средств в течение более длительного срока, чем артериальные тромбы. При инфаркте миокарда применение фибринолитических средств нередко сопровождается анальгетическим эффектом. Механизм ослабления боли связывают со спазмолитическим действием фибринолитических средств, увеличением объемной скорости коронарного кровотока, разрушением вторичных тромбов, улучшением микроциркуляции и уменьшением в связи с этим зоны ишемии вокруг очага некроза.

При передозировке фибринолитическими средства или повышенной реакции организма на их введение в качестве антагонистов используют ингибиторы фибринолиза из числа ингибиторов протеаз природного происхождения, например, пантрипин (см.), контрикал, ингитрил, трасилол (см.) и др., а также некоторые синтетические препараты, напр, аминокапроновую кислоту (см.), нарааминометилбензойную кислоту (амбен), парааминометилциклогексанкарбоновую кислоту и др. При необходимости применяют также фибриноген (см.).

Противопоказаниями к применению фибринолитических средств являются геморрагические диатезы, кровотечения, открытые раны, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нефрит, гепатит, фибриногенопения, туберкулез легких в острой форме, лучевая болезнь. Относительными противопоказаниями являются поражения сосудов мозга на фоне высокого АД, тяжелые атеросклероз и декомпенсация сердечно - сосудистой системы, сахарный диабет. Не рекомендуется назначение фибринолитических средств в частности стрептокиназы, беременным женщинам (в первые 18 недель беременности), поскольку может нарушиться фибринный слой трофобласта, что вызывает преждевременную отслойку плаценты.

Библиогр.: Актуальные проблемы гемостазпологии, под ред. Б. В. Петровского и др., М., 1981;

Маликовский П. и Козлов В. А. Антикоагулянтная и тромболитическяа терапия в хирургии, М., 1976; Чазов E. и Лакин К. М. Анти-коагулянты и фибринолитические средства, М., 1977.

Это лекарственные средства, которые используют для растворения образовавшихся тромбов.

Фибринолитические средства катализируют образование плазмина (фибринолизина) – протеолитического фермента, разрушающего (лизирующего) нити фибрина, образующего основу кровяного сгустка, что может привести к растворению имеющихся внутрисосудистых тромбов.

Плазмин, циркулирующий в крови, быстро инактивируется α 2 -антиплазмином и другими ингибиторами и поэтому в норме не вызывает системного фибринолиза.

Однако, риск кровотечений все же существует, так как специфичность плазмина не высокая и он может вызывать разрушение также и фибриногена и некоторых других факторов свертывающей системы крови.

В качестве фибринолитических средств используют стрептокиназу, урокиназу, лекарственные средства человеческого тканевого активатора плазминогена.

Фибринолитическое средство.

Стрептокиназа (Streрtokinase, син. Avelysin)

Фибринолитическое средство.

Продукт жизнедеятельности β-гемолитического стрепотококка.

Белок с молекулярной массой 47000Да. Обладает способностью связываться с плазминогеном, что вызывает конформационную перестройку его структуры и появление протеолитической активности, вследствие чего комплекс стрептокиназы и плазминогена приобретает способность превращать плазминоген в плазмин. Последний расщепляет фибрин, что приводит к лизису образующегося тромба.

Применяют для проведения фибринолитической терапии при остром инфаркте миокарда (в течение первых 6 часов), тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей, тромбозе и тромбоэмболии сосудов конечностей, мозга, сетчатки глаза и других состояниях, протекающих с острыми эмболиями и тромбозами с целью вызвать реканализацию сосудов и восстановление кровотока в них.

Вводят внутривенно капельно, начиная с дозы 250 000 МЕ в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30 минут. При хорошей переносимости дальнейшее введение продолжают со скоростью 100 000 МЕ в час до достижения желаемого эффекта, обычно в течение 16 – 18 часов.

При необходимости стрептокиназу можно вводить внутриартериально.

Во всех случаях введение стрептокиназы следует начинать как можно раньше, так как лучший эффект наблюдается при свежих тромбах.

Нежелательные эффекты: кровотечения, аллергические реакции, включая анафилактический шок, лихорадка, гипотензия.

Ф.в.: лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконах по 100 000, 250 000, 750 000 и 1 500 000 МЕ.

Анистреплаза (Anisteplase, син. Eminase)

Фибринолитическое средство, содержащее комплекс стрептокиназы с ацилированным лизин-плазминогеном.

Наличие ацильной группы предотвращает спонтанную активацию комплекса в крови.

Полагали, что отщепление ацильной группы и активация комплекса будет происходить лишь после того, как последний свяжется с фибрином внутри кровяного сгустка. Таким образом рассчитывали ограничить фибринолитическое действие анистреплазы лишь в отношении тромбов и избежать системного действия.

К сожалению, даже при введении непосредственно в коронарные сосуды в рекомендуемых дозах (30 ЕД) наблюдается и системный фибринолиз.

Урокиназа (Urokinase, син. Abbokinase)

Получают из культуры эмбриональных клеток почек человека.

Белок, состоящий из двух полипептидных цепочек, содержащий 411 аминокислотных остатков, обладающий протеолитической активностью, и являющийся, в отличие от стрептокиназы, прямым активатором плазминогена, превращающим его в плазмин.

Применяют для растворения свежих тромбов.

Назначают внутривенно, начиная с введения нагрузочной дозы 1000–4500 ЕД/кг и последующей инфузии со скоростью 4400 ЕД/кг в час.

Реже по сравнению со стрептокиназой вызывает аллергические расстройства. Однако специфичность недостаточна для того, чтобы активировать только фибринсвязанный плазминоген в составе тромба, в связи с чем, подобно стрептокиназе, вызывает системный фибринолиз и может приводить к кровотечениям.

Ф.в.: лиофилизированный порошок для приготовления растворов для инъекций во флаконах по 100 000, 500 000 и 1000 000 МЕ.

Проурокиназа (Prourokinase, син. Saruplase)

Одноцепочечная урокиназа, полученная рекомбинантным путем.

Обладает, как считают, более высокой, по сравнению с двухцепочечной урокиназой, избирательностью действия в отношении плазминогена, связанного с фибрином в составе тромба.

Альтеплаза (Alteplase, син. Actilyse)

Лекарственное средство рекомбинантного человеческого тканевого активатора плазминогена (t-PА).

Белок, образующийся в клетках эндотелия. Содержит 527 аминокислотных остатков и обладает протеолитической активностью. Катализирует превращение плазминогена в плазмин.

Действует преимущественно на плазминоген, связанный с фибрином, что имеет место в образующемся тромбе.

В крови связывается со специфическими ингибиторами и поэтому оказывает меньшее влияние на циркулирующий в крови плазминоген, а также не оказывает заметного влияния на другие факторы свертывающей системы и поэтому в меньшей степени по сравнению со стрептокиназой и урокиназой влияет на системное свертывание крови.

Применяют для коронарного тромболизиса при остром инфаркте миокарда, а также тромбоэмболии легочной артерии.

Назначают внутривенно, вначале 15 мг болюсом, затем, в течение последующих 30 минут капельно исходя из дозы 0,75 мг/кг и далее 0,5 мг/кг в течение следующего часа до суммарной дозы 35 мг/кг.

Нежелательные эффекты: геморрагические осложнения, гипотония, лихорадка.

Ф.в.: лиофилизированный порошок по 50 мг во флаконах.

Фибринолитические средства I Фибринолити́ческие сре́дства ( + греч. lytikos способный растворять; синоним тромболитические средства)

лекарственные средства, способствующие растворению внутрисосудистых тромбов и применяемые при артериальных и венозных тромбозах, а также при тромбоэмболии легочных артерий.

Среди Ф. с. различают: препараты, обладающие прямым фибринолитическим действием ( , ораза, трихолизин и др.); препараты, растворяющие за счет активации плазминогена (стрептокиназа, урокиназа, тканевой плазминогена, проурокиназа, ацилированный комплекс плазминоген-арептокиназа - активатор плазминогена, стрептодеказа); препараты, стимулирующие образование протеинов фибринолитической системы (анаболические , никотиновая кислота и др.).

Из Ф. с. прямого действия в отечественной медицинской практике приметают в основном фибринолизин, получаемый из плазмы крови человека. Однако по эффективности фибринолизин уступает Ф. с., активирующим , в связи с чем в современных условиях наиболее широкие применение нашли препараты стрептокиназы и урокиназы.

Препараты, стимулирующие образование протеинов фибринолитической системы (анаболические стероиды и др.), обычно не способны растворять уже образовавшийся , поэтому применяются лишь с целью профилактики тромбоза у лиц со склонностью к их образованию.

Стрептокиназу и урокиназу вводят внутривенно капельно или струйно (медленно) в течение 15 мин , эминазу - внутривенно в течение 2-4 мин , фибринолизин - капельно внутривенно в течение 3-4 ч со скоростью 100-160 в 1 мин . Дозы Ф. с. варьируют в зависимости от локализации тромбов. Так, при тромбозе глубоких вен рекомендуется первоначальное быстрое введение 250 000 ЕД стрептокиназы или 300 000 ЕД урокиназы с последующим назначением препаратов в течение 2-3 сут. Суточная стрептокиназы 2 400 000 ЕД, урокиназы - 7 200 000 ЕД. При тромбоэмболии легочных артерий первоначально вводят 250 000 ЕД стрептокиназы или 300 000 ЕД урокиназы, затем через каждый час по 100 000 ЕД стрептокиназы или 250 000 ЕД урокиназы в течение 12-24 ч . При окклюзии периферических артерий прибегают к локальному внутриартериальному или системному (внутривенному) введению. Первоначальная доза при внутривенном введении 250 000 ЕД стрептокиназы или 300 000 ЕД урокиназы. В течение последующих 2-3 суток Ф. с. применяют в тех же дозах, что и при тромбоэмболии легочных артерий. Локально назначают стрептокиназу в суточной дозе 240 000 ЕД, а урокиназу 1 000 000 ЕД. Введения продолжают в течение 3 дней. При инфаркте миокарда для внутривенного введения рекомендуются следующие дозы: стрептокиназы - 1 500 000 ЕД. урокиназы - 2 500 000 ЕД (в течение 60 мин ), тканевого активатора плазминогена - 80 мг в течение 180 мин , эминазы - 30 ЕД в течение 2-4 мин . Внутрикоронарно урокиназу вводят в дозе 500 000 ЕД за 60 мин, тканевой активатор плазминогена - 20 мг за 60 мин , эминазу - 10 ЕД за 15 мин . При использовании стрептокиназы рекомендуется быстрое введение 20 000 ЕД, а затем 150 000 ЕД в течение 60 мин . Одновременно с активаторами плазминогена не рекомендуется применять ацетилсалициловую кислоту. Ее обычно назначают через 2 ч после окончания введения фибринолитиков.

В процессе терапии Ф. с. наиболее часто возникают геморрагические осложнения. Кроме того, могут наблюдаться аллергические реакции в виде зуда, крапивницы, гиперемии лица, а также ознобы, повышение температуры тела. Эти осложнения редко требуют отмены лечения. Однако при появлении аллергических и пирогенных реакций необходимо прекращение введения Ф. с. и назначение глюкокортикоидов, антигистаминных или антипиретических средств. В случаях небольшой кровоточивости, особенно из мест инъекций и поверхностных ран, обычно не прекращают, но назначают местные . Прекращают введение Ф. с. лишь при кровотечениях, угрожающих жизни, а также в случаях необходимости срочного оперативного вмешательства. при этом нормализуется путем введения фибриногена, фактора VIII, цельной крови или криопреципитата. Для быстрой нейтрализации действия Ф. с. иногда прибегают к назначению аминокапроновой кислоты или других ингибиторов фибринолиза (см. Антифибринолитические средства).

Противопоказаны Ф. с. при геморрагических диатезах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кавернозном туберкулезе легких в стадии обострения, кровотечениях, открытых ранах, острой лучевой болезни в стадии развернутой клинической картины, повышении систолического выше 200 мм рт. ст . и диастолического АД выше 110 мм рт. ст ., а также в первые дни после операций и родов.