Авк антикоагулянты. Показания кумаринов - антагонистов витамина к

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. Известны две группы АВК: производные индандиона (к которым относится фенилин) и кумарина. К кумариновым производным относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол (Синкумар) и варфарин (Варфарин Никомед, Варфарекс Гриндекс, Мареван Орион).

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и (R)- варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)- варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем (R)- варфарин. (S)- варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), R-варфарин - посредством CYP3А4, CYP1А1, CYP1А2. Таким образом, ключевым ферментом биотрансформации варфарина можно считать именно CYP2C9. Молекулой- мишенью для АВК является субъединица 1 витамин К-эпоксид редуктазного комплекса (витамин К-эпоксидредуктаза, VKORC1). С помощью витамин К-эпоксидредуктаза происходит превращение витамин К-эпоксида в его активную форму (витамин К-гидрокуинон), которая является кофактором для реакции карбоксилирования, необходимой для синтеза полноценных витамин К- зависимых факторов свертывания.

После приема внутрь производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, при этом изменение кишечной бактериальной флоры, синтезирующей витамин К, как в результате эндогенных причин, так и при приеме лекарств, оказывает антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта кумаринов.

После всасывания производные кумарина прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. На превращения витамина К в печени оказывают влияние молекулы свободного кумарина.

Начало действия АВК наступает через 12-72 часа. Антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибировании эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижения образования витамин К-зависимых факторов свертывания- протромбина (II), VII, IX и X факторов. При терапии АВК факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков g-карбоксиглутаминовой аминокислоты (PIVKA - белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са 2+ -зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Антагонисты витамина К уменьшают образование в печени белков противосвертывающей системы - протеинов C и S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания трёх витамин К зависимых факторов свертывания (II, IX и X факторов). Высокие стартовые дозы варфарина (10 мг и более) приводят к быстрому снижению протеина С, что может послужить причиной тромботических осложнений. Варфарин не является препаратом для создания быстрого антикоагуляционного эффект, с этой целью следует использовать парентеральные антикоагулянты. У больных высокого риска тромбоэмболических осложнений варфарин следует назначать на фоне гепаринотерапии, который в период насыщения варфарином создаст необходимый антикоагуляционный эффект.

Элиминация неизмененного препарата осуществляется через печень, а метаболитов – через почки. Для варфарина характерно наличие энтеропеченочной рециркуляции и период его полужизни составляет 40-50 часов. Пик действия у варфарина наступает на 3-6-й день, продолжительность эффекта - 36-72 часа, максимально до 5 дней. Действие АВК сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

На сегодняшний день единственно возможным способом контроля терапии АВК является протромбиновый тест, с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО).

Протромбиновый тест моделирует часть физиологических реакций активации системы свертывания крови. Методика его выполнения была предложена Quick A.J. и соавт. в 1935 г. и состоит в определении времени свертывания цитратной плазмы после добавления тромбопластина и ионов Ca 2+ . Чувствительность тромбопластинов зависит от способа их производства и различается у тромбопластинов разных фирм. Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так называемом международном индексе чувствительность тромбопластина. Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический дипазон МНО от 2,0 до 3,0.

В данном разделе сайта собрана информация о лекарственных препаратах группы - B01AA Антагонисты витамина K. Каждый лекарственный препарат подробно описан специалистами портала EUROLAB.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Исходя из этой системы все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. АТХ-классификация имеет, понятную, иерархическую структуру, что облегчает поиск нужных лекарственных препаратов.

Каждое лекарство имеет свое фармакологическое действие. Правильное определение нужных лекарств - основной шаг для успешного лечения заболеваний. Для того, чтобы избежать нежелательных последствий перед использованием тех или других лекарств проконсультируйтесь с врачем и прочитайте инструкцию по применению. Обратите особое внимание на взадимодействие с другими лекарствами, а также на условия использования при беременности.

ATХ B01AA Антагонисты витамина K:

Лекарства группы: Антагонисты витамина K

• Аценокумарол (Таблетки пероральные)
• Варфарекс (Таблетки пероральные)

• Варфарин Никомед (Таблетки пероральные)
• Мареван (Таблетки пероральные)

• Синкумар (Таблетки)
• Фенилин (Таблетки пероральные)

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.

Актуальные темы

• Лечение геморроя Важно!
• Решение проблем вагинального дискомфорта, сухости и зуда Важно!
• Комплексное лечение простуды Важно!
• Лечение спины, мышц, суставов Важно!
• Комплесное лечение заболеваний почек Важно!

Другие сервисы:

Мы в социальных сетях:

Наши партнеры:

АТХ (АТС) - классификация лекарств и медицинских препаратов на портале EUROLAB.

Торговая марка и торговый знак EUROLAB™ зарегистрированы. Все права защищены.

Фармакологическая группа - Антикоагулянты

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Антикоагулянты в основном тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.

Антикоагулянты делят на 2 группы: а) антикоагулянты прямые - быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo ; б) антиакоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) - длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), действуют только in vivo и после латентного периода.

Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов с многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания. Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

Антикоагулянты непрямого действия - производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза - II, VII, IX, X.

Препараты

• Аптечка
• Интернет-магазин
• О компании
• Контакты

• Контакты издательства:
• E-mail:
• Адрес: Россия, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.

При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.

©. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ®

Все права защищены

Не разрешается коммерческое использование материалов

Информация предназначена для специалистов здравоохранения

Антагонисты витамина к

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. Известны две группы АВК: производные индандиона (к которым относится фенилин) и кумарина. К кумариновым производным относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол (Синкумар) и варфарин (Варфарин Никомед, Варфарекс Гриндекс, Мареван Орион).

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и (R)- варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)- варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем (R)- варфарин. (S)- варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), R-варфарин - посредством CYP3А4, CYP1А1, CYP1А2. Таким образом, ключевым ферментом биотрансформации варфарина можно считать именно CYP2C9. Молекулой- мишенью для АВК является субъединица 1 витамин К-эпоксид редуктазного комплекса (витамин К-эпоксидредуктаза, VKORC1). С помощью витамин К-эпоксидредуктаза происходит превращение витамин К-эпоксида в его активную форму (витамин К-гидрокуинон), которая является кофактором для реакции карбоксилирования, необходимой для синтеза полноценных витамин К- зависимых факторов свертывания.

После приема внутрь производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, при этом изменение кишечной бактериальной флоры, синтезирующей витамин К, как в результате эндогенных причин, так и при приеме лекарств, оказывает антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта кумаринов.

После всасывания производные кумарина прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. На превращения витамина К в печени оказывают влияние молекулы свободного кумарина.

Начало действия АВК наступает черезчаса. Антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибировании эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижения образования витамин К-зависимых факторов свертывания- протромбина (II), VII, IX и X факторов. При терапии АВК факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков g-карбоксиглутаминовой аминокислоты (PIVKA - белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са 2+ -зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Антагонисты витамина К уменьшают образование в печени белков противосвертывающей системы - протеинов C и S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания трёх витамин К зависимых факторов свертывания (II, IX и X факторов). Высокие стартовые дозы варфарина (10 мг и более) приводят к быстрому снижению протеина С, что может послужить причиной тромботических осложнений. Варфарин не является препаратом для создания быстрого антикоагуляционного эффект, с этой целью следует использовать парентеральные антикоагулянты. У больных высокого риска тромбоэмболических осложнений варфарин следует назначать на фоне гепаринотерапии, который в период насыщения варфарином создаст необходимый антикоагуляционный эффект.

Элиминация неизмененного препарата осуществляется через печень, а метаболитов – через почки. Для варфарина характерно наличие энтеропеченочной рециркуляции и период его полужизни составляетчасов. Пик действия у варфарина наступает на 3-6-й день, продолжительность эффектачаса, максимально до 5 дней. Действие АВК сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

На сегодняшний день единственно возможным способом контроля терапии АВК является протромбиновый тест, с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО).

Протромбиновый тест моделирует часть физиологических реакций активации системы свертывания крови. Методика его выполнения была предложена Quick A.J. и соавт. в 1935 г. и состоит в определении времени свертывания цитратной плазмы после добавления тромбопластина и ионов Ca 2+ . Чувствительность тромбопластинов зависит от способа их производства и различается у тромбопластинов разных фирм. Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так называемом международном индексе чувствительность тромбопластина. Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический дипазон МНО от 2,0 до 3,0.

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Антикоагулянты: основные препараты

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

Классификация

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

1. Антагонисты витамина К:
   • Фениндион (фенилин);
   • Варфарин (варфарекс);
   • Аценокумарол (синкумар).
2. Гепарин и его производные:
   • Гепарин;
   • Антитромбин III;
   • Далтепарин (фрагмин);
   • Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
   • Надропарин (фраксипарин);
   • Парнапарин (флюксум);
   • Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
   • Бемипарин (цибор).
3. Прямые ингибиторы тромбина:
   • Бивалирудин (ангиокс);
   • Дабигатрана этексилат (прадакса).
4. Селективные ингибиторы фактора Ха:
   • Апиксабан (эликвис);
   • Фондапаринукс (арикстра);
   • Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.

Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.

Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.

Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).

Гепарин

Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.

Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.

Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.

Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.

Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.

Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.

Низкомолекулярные гепарины

Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.

Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.

Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.

Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.

Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.

Селективные ингибиторы фактора Ха

Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.

Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.

Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.

Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.

Антикоагулянты: механизм действия препаратов, показания и противопоказания к применению

По данным статистики, различные тромбоэмболические осложнения (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) занимают одно из лидирующих мест в структуре смертности населения России. В медицине для лечения подобных состояний применяются антикоагулянты – вещества, которые препятствуют формированию тонких нитей фибрина под действием факторов свертывания, тормозят рост уже сформировавшегося тромба и увеличивают активность внутренних фибринолитических (направленных на рассасывание тромба) ферментов.

В настоящее время классификация антикоагулянтов основывается на точках приложения их воздействия в организме. Выделяют препараты:

• Прямого действия (например, гепарин). Действуют быстро, их эффект связывают с непосредственным действием на свертывающую систему крови посредством формирования комплексов с разными факторами свертывания и торможения трех фаз свертывания.
• Непрямого действия (антагонисты витамина К). Действуют долго, но после латентного («немого») периода останавливают активацию фермента, участвующего в преобразовании витамина К, тем самым прекращая выработку витаминозависимых плазменных факторов свертывания (II, VII, IX, X).

Нефракционированный гепарин (НФГ) – это естественное вещество, получаемое из органов домашних животных. Механизм его действия основан на способности связывания с антитромбином и повышении этим его способности дезактивировать факторы свертывания IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Особенно чувствительным к воздействию комплекса гепарин -антитромбин является тромбин (фактор IIa).

Действие гепарина осуществляется исключительно при парентеральном введении: после внутривенного применения активность проявляется немедленно, при подкожном введении – черезминут с биодоступностью 10-40% (то есть только этот процент вещества достигает системного кровотока). Из-за того, что нефракционированный гепарин связывается с белками плазмы крови, этот препарат часто проявляет непредсказуемое антикоагулянтное действие. Для создания и поддержания необходимой терапевтической концентрации гепарина в крови необходимо его постоянное внутривенное введение или регулярные подкожные инъекции с учетом биодоступности. Для контроля лечения требуется определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показатели которого должны оставаться в пределах 1,5-2,3 контрольной величины.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – химически или ферментативно обработанный нефракционированный гепарин. Механизм действия аналогичен НФГ, но НМГ значительно более активны в отношении фактора свертывания Xa, чем тромбина. При внутривенном введении максимальная активность проявляется уже через 5 минут, при подкожном введении – через 3-4 часа с биодоступностью более 90%, поэтому для поддержания стойкого уровня антикоагулянтной активности плазмы не надо проводить постоянное внутривенное вливание, в отличие от НФГ. Дозирование препарата проводят индивидуально под контролем анти-Xa активности крови.

Фондапаринукс натрия – препарат, избирательно дезактивирующий фактор свертывания Xa. Биодоступность вещества при подкожном введении составляет 100%, а активность поддерживается на протяжениичасов, поэтому для достижения терапевтической концентрации достаточно однократной подкожной инъекции.

Бивалирудин – вещество, прямо тормозящее активность тромбина, единственный зарегистрированный в России препарат подобного действия для парентерального введения. Его действие направлено не только на циркулирующий в крови тромбин, но и на тромбин внутри сформированного тромба. Препарат вводят исключительно внутривенно, причем время его активности составляет только 25 минут. Назначаемые дозы фиксированы и не требуют контроля показателей свертывания крови.

Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан, ривароксабан) направлены на избирательное торможение какого-либо фактора свертывания.

Их эффективность и безопасность доказана крупными исследованиями, а при применении не требуется лабораторный контроль.

Дабигатрана этексилат в организме преобразуется в активное вещество дабигатран, действует на тромбин, на 80% выводится почками и в 10% случаев вызывает расстройство пищеварения. Апиксабан и ривароксабан изначально относятся к активным препаратами, не нуждающимся в трансформации после поступления, действуют на Xa фактор свертывания. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет более 50%, а прием ривароксабана натощак повышает ее почти до 100%. Препараты не вызывают непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

Антагонисты витамина К (АВК) – препараты, блокирующие переход витамина К в активную форму, требующуюся для образования протромбина, VII, IX и X факторов свертывания в печени. Действия лекарств этой группы связывают с удалением функционирующего протромбина из сыворотки крови. АВК применяют внутрь в таблетках, при этом их биодоступность составляет более 90%. Варфарин является препаратом выбора из-за обеспечения наиболее устойчивого антикоагулянтного эффекта. Возможны трудности в подборе дозировок лекарств: требуется их четкое регулирование по международному нормализованному отношению (МНО), а эффект от первой дозы проявляется только через 5 суток после употребления. Передозировка АВК лечится приемом витамина К – антидота.

Показания, противопоказания и побочные действия прямых антикоагулянтов. представлены в таблице:

1. 1. Начальное лечение острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная форма стенокардии).
2. 2. Профилактика и терапия тромбоза глубоких вен и ТЭЛА.
3. 3. Профилактика и терапия осложнений при наличии искусственных сердечных клапанов, внутрисосудистых манипуляциях, гемодиализе, искусственном кровообращении.
4. 4. Предотвращение тромбирования внутрисосудистых катетеров

1. 1. Гиперчувствительность.
2. 2. Тромбоцитопения менее 100*10 9 /л.
3. 3. Иммунная форма тромбоцитопении, как осложнение гепаринотерапии в анамнезе.
4. 4. Неконтролируемое активное кровотечение (кроме ассоциированного с ДВС).
5. 5. Предполагаемое внутричерепное кровотечение

головная боль, лихорадка, озноб;

повышение АлАТ, АсАТ;

повышение АлАТ, АсАТ;

местные реакции при подкожных инъекциях

1. 1. Ранняя терапия острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).
2. 2. Профилактика и терапия тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
3. 3. Терапия тромбозов подкожных вен нижних конечностей

1. 2. Геморрагический диатез.
2. 4. Активное кровотечение.
3. 5. Бактериальный эндокардит

повышение АлАТ, АсАТ;

местные реакции при подкожных инъекциях

1. 1. Чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ), в том числе в комплексе первичных процедур при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST.
2. 2. Терапия иммунной тромбоцитопении, как осложнения гепаринотерапии

1. 1. Аллергия или гиперчувствительность.
2. 2. Геморрагический диатез.
3. 3. Тяжелая почечная недостаточность.
4. 4. Тяжелое активное кровотечение.
5. 5. Подострый бактериальный эндокардит.
6. 6. Возраст до 18 лет.
7. 7. Тяжелая артериальная гипертония

1. 1. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии при плановом эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов.
2. 2. Профилактика инсультов и тромбоэмболий при фибрилляции предсердий

1. 1. Гиперчувствительность.
2. 2. Продолжающееся кровотечение.
3. 2. Геморрагический диатез.
4. 4. Геморрагический инсульт в анамнезе.
5. 5. Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
6. 6. Беременность и лактация.
7. 7. Возраст до 18 лет

повышение АлАТ и АсАТ;

диспепсия (у дабигатрана этексилата)

Показаниями к назначению антагонистов витамина К являются:

• профилактика и терапия венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии;
• терапия тромбоэмболических событий у пациентов группы высокого риска (при наличии искусственных клапанов, фибрилляции предсердий);
• профилактика коронарных осложнений при ишемической болезни сердца;
• профилактика тромботических событий при антифосфолипидном синдроме (повышенный волчаночный антикоагулянт).

Противопоказания для Варфарина:

• гиперчувствительность;
• геморрагический диатез;
• высокий риск кровотечений;
• внутричерепное кровотечение;
• тяжелая артериальная гипертония;
• невозможность контроля МНО.

Среди побочных эффектов антагонистов витамина К:

• кровотечения;
• аллергические реакции;
• некрозы кожи;
• парестезии;
• остеопороз;
• сыпь;
• дерматит;
• лейкопения;
• агранулоцитоз;
• нарушения функций печени и почек.

Перечень антикоагулянтов и торговые названия лекарств указаны в следующей таблице:

И немного о секретах.

Вы когда-нибудь мучались от БОЛЕЙ В СЕРДЦЕ? Судя по тому, что вы читаете эту статью - победа была не на вашей стороне. И конечно вы все еще ищете хороший способ, чтобы привести работу сердца в норму.

Тогда почитайте, что говорит Елена Малышева в своей передаче о натуральных способах лечения сердца и очистки сосудов.

Вся информация на сайте предоставлена в ознакомительных целях. Перед применением любых рекомендаций обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Полное или частичное копирование информации с сайта без указания активной ссылки на него запрещено.

Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей

О статье

Для цитирования: Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей // РМЖ. 2009. №8. С. 507

Cо времени проведения крупных рандомизированных исследований и до настоящего времени Варфарин не имеет альтернативы для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца, пациентов с искусственными клапанами, а также у лиц, перенесших венозный тромбоз.

Единственным доказанным способом контроля терапии АВК сегодня является протромбиновый тест с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО). Система МНО, разработанная ВОЗ, учитывает международный индекс чувствительности тромбопластина, используемого в каждой конкретной лаборатории, что позволяет стандартизировать результаты теста.

В настоящее время доказана эффективность АВК для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, при вторичной профилактике сердечно–сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром, а также в лечении и профилактике венозных тромбозов.

при мерцательной аритмии

Основной причиной смерти и инвалидизации больных МА без поражения клапанов сердца является ишемический инсульт (ИИ) и системные тромбоэмболии. По данным крупных исследований, риск инсульта у больных МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, не зависит от длительности аритмии (т.е. сопоставим в дебюте заболевания и при длительном существовании аритмии) и одинаков для больных с постоянной и пароксизмальной формами МА . Кардиоэмболические инсульты у больных МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного .

Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями и составляет 61% . Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного МА является наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений (табл. 1). В рекомендациях по лечению МА, вышедших в 2006 году, при назначении Варфарина предложено использовать шкалу CHADS, где таким факторам, как недостаточность кровообращения, артериальная гипертония, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, присвоен 1 балл, а ИИ/преходящему нарушению мозгового кровообращения или системным эмболиям в анамнезе – 2 балла. Риск инсульта составляет 2,8% в год при наличии одного балла и возрастает до 8,5% в год при наличии 4 баллов по шкале CHADS2 .

Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в профилактике инсульта у больных с МА уступает Варфарину. Мета–анализ 5 рандомизированных исследований установил, что назначение АСК снижает риск инсульта у больных МА на 19%. АСК может быть альтернативой АВК у больных с низким риском тромбоэмболий или у больных с противопоказаниями к непрямым антикоагулянтам.

Помимо больных с хронической фибрилляцией пред­сердий, назначение антикоагулянтов требуется па­ци­ентам, которым планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардио­версии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4–недельной терапии Варфа­ри­ном до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5–0,8% .

Длительность терапии Варфарином после кардиоверсии связана со способностью больного удерживать синусовый ритм и с наличием у него факторов риска тромбоэмболических осложнений. При частоте парок­сизмов МА более одного в месяц больные должны следовать рекомендациям для пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмии .

Использование чреспищеводной эхокардиографии позволяет исключить тромб в ушке левого предсердия – основной источник тромбоэмболий у больных МА, что позволяет приблизить проведение кардиоверсии. В таком случае используют гепарин (как нефракционированного, так и низкомолекулярного) или АВК не менее 5 дней (до получения двухкратных значений МНО в целевом диапазоне 2,0–3,0). После кардиоверсии терапия АВК должна быть продолжена, по меньшей мере, в течение 4 или более недель в зависимости от ритма и наличия факторов риска тромбоэмболий.

Проведение 4–недельной терапии Варфарином требуется и в случае выполнения кардиоверсии без предварительного назначения АВК (длительность пароксизма менее 48 часов или в случае остро возникшего пароксизма МА, сопровождающегося нестабильной гемодинамикой).

АВК у больных с искусственными клапанами сердца

Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца составляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана – жизнеугрожающего осложнения в отсутствие терапии АВК достигает 8–22% в год . Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75% , поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без факторов риска тромбоэмболических осложнений, длительность терапии АВК у которых составляет 3 месяца. Во всех остальных случаях лечение должно быть по­жиз­ненным. Факторами риска для больных с искусствен­ными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5–3,5. Исключение составляют больные после имплантации протеза аортального клапана «Saint–Ju­de», при отсутствии у них других факторов риска тромбоэмбролий (в этом случае целевой диапазон МНО 2,0–3,0) .

АВК в лечении венозного тромбоза

Длительность лечения Варфарином после первого эпизода тромбоза глубоких вен составляет, как минимум, 3 месяца. При наличии высокого риска рецидива тром­боза (проксимальная локализация тромба, повторные эпизоды венозных тромбозов, перенесенная тромбоэмболия легочной артерии или ее ветвей, наличие по­стоянных причин для активации системы свертывания крови) – 6 месяцев, а в ряде случаев (наличие онкологического заболевания, антифосфолипидный синдром, тромбофилии) должна быть пожизненной. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0–3,0 .

АВК при вторичной

Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT–2, APRICOT–2, WARIS–II, CHAMP. Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозой последнего. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике назначение Варфарина больным после острого коронарного синдрома нашло свое применение в особых случаях – при непереносимости антиагрегантов, а также при наличии тромбофилии или дополнительных показаний к терапии АВК .

Практические аспекты терапии АВК

Терапия Варфарином должна отвечать двум требованиям:

1) эффективная и безопасная доза должна быть подобрана в течение первого месяца терапии;

2) поддерживающая доза должна подбираться в соответствии с возможными изменениями веса, диеты, соматического статуса и с учетом совместного назначения других лекарственных средств.

Начало терапии Варфарином предусматривает на­зна­чение насыщающей дозы 5–7,5 мг в течение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (табл. 2). Мень­шие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную или по­чечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции пе­чени, совместном приеме амиодарона, а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.

Назначение сразу высоких стартовых доз Вар­фа­рина (10 мг и более) не рекомендуется, так как в начале терапии АВК происходит снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.

Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2–3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.

Целевой диапазон МНО для больных МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0–3,0, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0–3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0–2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5–3,5.

Для больных с антифосфолипидным синдромом, не имеющих дополнительных факторов риска, целевое МНО составляет 2,0–3,0. Для пациентов, перенесших тромботические осложнения, несмотря на антикоагулянтную терапию, целесообразно увеличить средние значения МНО до 3,0 .

В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина CYP2C9 и молекуле–мишени его действия VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время проводятся исследования, цель которых – определить, имеет ли преимущество фармакогенетический подход перед стандартным эмпирическим подбором дозы Варфарина. Однако в рекомендациях АССР 2008 года говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не оправдано .

Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний. Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч). Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.

Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. При подтверждении отсутствия риска кровотечения в настоящее время Варфарин может быть на­значен. План обязательного и дополнительного об­следований, позволяющих определить противопоказания и уточнить состояние потенциальных источников кровотечений, представлен на рисунке 1.

Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначителен (табл. 3). Использование пре­паратов, влияющих на метаболизм АВК, требует кон­троля МНО через 3–5 дней и при необходимости – кор­рекции дозы Варфарина.

Больные, принимающие антикоагулянты, нуждаются в системе патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО.

Колебание значений МНО может быть обусловлено несколькими факторами:

Изменение потребления витамина К с пищей

Влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения на метаболизм Варф­а­ри­на

Отсутствие приверженности лечению Варфа­ри­ном.

Наиболее частой причиной, объясняющей отсутствие адекватной антикоагуляции при терапии Вар­фа­ри­ном, является плохая приверженность пациентов ле­чению, высокое содержание витамина К в пище и прием препаратов, повышающих активность фермента СYP2C9 (барбитураты, карбамазепин) .

Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин:

Придерживаться одинакового режима питания

Ограничить потребление сырых овощей (не более 250 мкг/сут. в пересчете на содержание витамина К1)

Принимая поливитамины, выбирать препарат, не содержащий витамин К1

В случае употребления алкоголя не превышать его более 25 г в сутки в пересчете на этанол.

Значения МНО от измерения к измерению, у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9–3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшение дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.

Для больных, длительно принимающих Варфарин и имеющих значительные колебания МНО, которые нельзя объяснить стандартными причинами, рекомендовано использование ежедневно небольших доз витамина К (100–200 мкг), что может способствовать стабилизации уровня МНО .

Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая фармакодинамическая (или истинная) резистентность, что может быть подтверждено выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% .

Риск кровотечений при терапии АВК

Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным осложнением терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина – аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение .

Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазиными вмешательствами, а также начало терапии .

Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска причины кровотечения и его остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0–2,5.

Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска возможной причины кровотечения и коррекции дозы Варфарина. Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0–2,5.

Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное увеличение уровня МНО выше терапевтического диапазона.

Тактика врача при бессимптомном повышении МНО и развитии кровотечений определяется степенью гипокоагуляции, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и в соответствии с последними рекомендациями 2008 года предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначение фитоменадиона (витамина К1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы (табл. 5). К сожалению, в нашей стране из предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену Варфарина и введение свежезамороженной плазмы. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная форма витамина К1 (в дозе 1–2 мг), назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке.

Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К1. Викасол способствует синтезу витамин К–зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К–зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г, содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, т.к. доза витамина К1, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7–10 дней.

Однако достаточно часто повышение МНО не со­про­вождается кровотечением и требует контроля МНО и коррекции дозы Варфарина. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО, а также контролировать состояние потенциальных источников кровотечений.

Риск кровотечений возрастает при проведении лю­бых инвазивных вмешательств – стоматологические, офтальмологические, урологические процедуры, фибро­скопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.

Мерой, позволяющей снизить риск периоперационных кровотечений, является замена АВК на терапию гепарином (как нефракционированного, так и низкомолекулярного). Для принятия решения о временной отмене Варфарина или замене его на гепарин необходимо оценить риск кровотечения во время вмешательства и тромбоэмболический риск.

У больных с низким риском тромбоэмболий (мерцательная аритмия в отсутствие факторов риска тромбоэмболических осложнений) Варфарин может быть отменен на срок 5–7 дней. Инвазивное вмешательство можно проводить при уровне МНО <1,5.

У больных высокого риска тромбоэмболий (больные с искусственными клапанами сердца, мерцательной аритмией при наличии факторов риска тромбоэмболий, перенесшие тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии) при необходимости инвазивного вмешательства антикоагулянты следует заменять на гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) в дозах, применяемых для лечения венозного тромбоза.

Низкомолекулярный гепарин следует отменить за 24 часа до оперативного вмешательства, при этом лучше использовать половинную дозу в качестве последней инъекции. В случае использования внутривенного введения нефракциониронанного гепарина в качестве периоперационной замены Варфарину отменить гепарин необходимо, по крайней мере, за 4 часа до вмешательства.

Больным после малых хирургических вмешательств или после инвазивных процедур гепарин с низкими молекулярным весом можно возобновить через 24 часа. Больным после большого хирургического вмешательства или имеющим повышенный риск кровотечения рекомендуется отложить возобновление гепаринотерапии до 48–72 часов для обеспечения адекватного гемостаза. На основании индивидуальной оценки риска кровотечения, наличия адекватного гемостаза время во­зобновления гепаринотерапии в особых случаях может откладываться.

Больным перед предстоящими стоматологическими операциями можно продолжать прием Варфарина в случае использования местно гемостатической губки и обеспечении адекватного местного гемостаза. Однако, по собственному мнению автора, более безопасным для пациента является временная отмена Варфарина на 2–3 дня с возобновлением терапии сразу после процедуры.

Для домашнего контроля в настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Мета–анализ, проведенный Heneghan в 2006 г. , показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Но для большинства пациентов нашей страны стоимость портативных коагулометров достаточно высока, и вряд ли они смогут заменить в ближайшее время стационарный и амбулаторный лабораторный контроль МНО.

В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, у лиц после перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, достичь которого необходимо стараться у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля является главной причиной неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Однако отказ от антикоагулянтной терапии приводит к развитию тромбоэмболических осложнений, смерти и стойкой инвалидизации больного. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

1. Wolf PA, Dawber TR, Thomas E Jr et al “ Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study” Neurology 1978; 28:973–977.

2. Onundarson PT, Thorgeirsson G, Jonmundsson E et al “Chronic atrial fibrillation – Epidimiologic features and 14 year follow–up: A case control study” Eur Heart J 1987; 3:521–27 .

3. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G “Risk of stroke in non–rheumatic atrial fibrillation” Lancet 1987; 1:526–529.

4. Tanaka H, Hayashi M, Date C. et al “Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction”. Stroke 1985; 16: 773–780

5. E.M. Hylek, M.D., M.P.H., Alan S. Go, M.D., Yuchiao Chang, Ph.D., et al “Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation” NEJM 2003 , N11,Vol 349:1019–1026.

6. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. “Placebo–controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study” Lancet 1989 Jan 28;1(8631):175–9.

7. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: 1255–1262.

8. Hart RG, Pearce LA, McBride R, et al “Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I–III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators” Stroke 1999 Jun;30(6):1223–9 The effect of low–dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation”

9. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators NEJM 1990 Nov 29: Vol 323:1505–1511.

10. Ezekowitz M.D., MD., Ph.D., Bridgers S.L., MD., Javes K.E., Ph.D., et al. “Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation” NEJM 1992 Nov 12 Vol 327 N 20: 1406–13

11. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. JACC 2006; 48:854–906

12. Manning WJ, Silverman DI, Keighley CS, et al “Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short term anticoagulation: final results of a prospective 4,5–year study” J Am Coll Cardiol 1995 May; 25(6):1354–61

13. Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP. “Role of prophylactic anti–coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter”. J Am Coll Cardiol. 1992;19: 851–855

14. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. “Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца” РМЖ, 2001,Том 9 № 10, 427–430

15. Hirsh J., Fuster V., Ancell J., Halperin J.L. ACC/AHA/ Foundation guide to warfarin therapy Circulation 2003;107:1692–1711

16. Ansell J, Hirsh, Hylek E.M. et al “Pharmacology and Management of the vitamin K antagonists: American college of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)” Chest 2008;133;160–198

17. Bolton–Smith C, Price RJ, Fenton ST, et al “ Compilation of a provisional UK database for the phylloquinone (vitamin K1) content of foods” Br J Nutr. 2000;83: 389–399.

18. Holbrook A. M., MD, PharmD, MSc, FRCPC; Jennifer A. Pereira, MSc; Renee Labiris, PhD et al “Systematic Overview of Warfarin and Its Drugand Food Interactions” Arch Intern Med, 2005, 165, 1095–1106

19. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al “ Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. “N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2285–93.

20. Harrington, D.J., Underwood, S., Morse, C., et al “Pharmacodynamic resistance to warfarin associatedwith a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1. “ Thromb. Haemost. 93, 23–6 (2005).

21. Bodin, L., Horellou, M.H., Flaujac, C.,et al “A vitamin K epoxide reductase complex subunit–1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance.” J. Thromb. Haemost. 3,1533–1535 (2005).

22. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al “Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow–up Study Groop” Ann Intern Med 1993; 118(7);511–20

23. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath “Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation” Arch Inter Med Vol. 161 N17, 24, 2001

24. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. “Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment” Chest 2001 Jan;1 19(1 Suppl):108S–121S

25. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, et al. “Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy)” G Ital Cardiol. 1997 Mar;27(3):231–43.

26. Heneghan C, Alonso–Coello P, Garcia–Alamino JM, et al “Self–monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta–analysis”. The Lancet 2006; 367:404–411

Евгений Иванович Чазов – блистательный ученый с мировым именем, выдающийся специалис.

Митральная недостаточность (регургитация) – состояние, сопровождающееся перегрузкой.

© «РМЖ (Русский Медицинский Журнал)»

Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам

• Медицинские калькуляторы
• Список избранных статей по Вашей специальности
• Видеоконференции и многое другое

Зарегистрироваться

Для цитирования: Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей // РМЖ. 2009. №8. С. 507

Cо времени проведения крупных рандомизированных исследований и до настоящего времени Варфарин не имеет альтернативы для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца, пациентов с искусственными клапанами, а также у лиц, перенесших венозный тромбоз.

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. АВК химически представляют собой производные индандиона (к которым относится не рекомендованный в настоящее время из-за развития нестабильной антикоагуляции фенилин) и кумарина. К кумариновым производным АВК, используемым в настоящее время и имеющим требуемый профиль безопасности, относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол и Варфарин.
Единственным доказанным способом контроля терапии АВК сегодня является протромбиновый тест с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО). Система МНО, разработанная ВОЗ, учитывает международный индекс чувствительности тромбопластина, используемого в каждой конкретной лаборатории, что позволяет стандартизировать результаты теста.
В настоящее время доказана эффективность АВК для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, при вторичной профилактике сердечно-сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром, а также в лечении и профилактике венозных тромбозов.
Применение АВК
при мерцательной аритмии
Основной причиной смерти и инвалидизации больных МА без поражения клапанов сердца является ишемический инсульт (ИИ) и системные тромбоэмболии. По данным крупных исследований, риск инсульта у больных МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, не зависит от длительности аритмии (т.е. сопоставим в дебюте заболевания и при длительном существовании аритмии) и одинаков для больных с постоянной и пароксизмальной формами МА . Кардиоэмболические инсульты у больных МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного .
Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями и составляет 61% . Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного МА является наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений (табл. 1). В рекомендациях по лечению МА, вышедших в 2006 году, при назначении Варфарина предложено использовать шкалу CHADS, где таким факторам, как недостаточность кровообращения, артериальная гипертония, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, присвоен 1 балл, а ИИ/преходящему нарушению мозгового кровообращения или системным эмболиям в анамнезе - 2 балла. Риск инсульта составляет 2,8% в год при наличии одного балла и возрастает до 8,5% в год при наличии 4 баллов по шкале CHADS2 .
Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в профилактике инсульта у больных с МА уступает Варфарину. Мета-анализ 5 рандомизированных исследований установил, что назначение АСК снижает риск инсульта у больных МА на 19%. АСК может быть альтернативой АВК у больных с низким риском тромбоэмболий или у больных с противопоказаниями к непрямым антикоагулянтам.
Помимо больных с хронической фибрилляцией пред-сердий, назначение антикоагулянтов требуется па-ци-ентам, которым планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардио-версии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4-недельной терапии Варфа-ри-ном до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5-0,8% .
Длительность терапии Варфарином после кардиоверсии связана со способностью больного удерживать синусовый ритм и с наличием у него факторов риска тромбоэмболических осложнений. При частоте парок-сизмов МА более одного в месяц больные должны следовать рекомендациям для пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмии .
Использование чреспищеводной эхокардиографии позволяет исключить тромб в ушке левого предсердия - основной источник тромбоэмболий у больных МА, что позволяет приблизить проведение кардиоверсии. В таком случае используют гепарин (как нефракционированного, так и низкомолекулярного) или АВК не менее 5 дней (до получения двухкратных значений МНО в целевом диапазоне 2,0-3,0). После кардиоверсии терапия АВК должна быть продолжена, по меньшей мере, в течение 4 или более недель в зависимости от ритма и наличия факторов риска тромбоэмболий.
Проведение 4-недельной терапии Варфарином требуется и в случае выполнения кардиоверсии без предварительного назначения АВК (длительность пароксизма менее 48 часов или в случае остро возникшего пароксизма МА, сопровождающегося нестабильной гемодинамикой).
АВК у больных с искусственными клапанами сердца
Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца составляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана - жизнеугрожающего осложнения в отсутствие терапии АВК достигает 8-22% в год . Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75% , поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без факторов риска тромбоэмболических осложнений, длительность терапии АВК у которых составляет 3 месяца. Во всех остальных случаях лечение должно быть по-жиз-ненным. Факторами риска для больных с искусствен-ными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5-3,5. Исключение составляют больные после имплантации протеза аортального клапана «Saint-Ju-de», при отсутствии у них других факторов риска тромбоэмбролий (в этом случае целевой диапазон МНО 2,0-3,0) .
АВК в лечении венозного тромбоза
Длительность лечения Варфарином после первого эпизода тромбоза глубоких вен составляет, как минимум, 3 месяца. При наличии высокого риска рецидива тром-боза (проксимальная локализация тромба, повторные эпизоды венозных тромбозов, перенесенная тромбоэмболия легочной артерии или ее ветвей, наличие по-стоянных причин для активации системы свертывания крови) - 6 месяцев, а в ряде случаев (наличие онкологического заболевания, антифосфолипидный синдром, тромбофилии) должна быть пожизненной. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0-3,0 .
АВК при вторичной
профилактике ИБС
Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT-2, APRICOT-2, WARIS-II, CHAMP. Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозой последнего. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике назначение Варфарина больным после острого коронарного синдрома нашло свое применение в особых случаях - при непереносимости антиагрегантов, а также при наличии тромбофилии или дополнительных показаний к терапии АВК .
Практические аспекты терапии АВК
Терапия Варфарином должна отвечать двум требованиям:
1) эффективная и безопасная доза должна быть подобрана в течение первого месяца терапии;
2) поддерживающая доза должна подбираться в соответствии с возможными изменениями веса, диеты, соматического статуса и с учетом совместного назначения других лекарственных средств.
Начало терапии Варфарином предусматривает на-зна-чение насыщающей дозы 5-7,5 мг в течение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (табл. 2). Мень-шие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную или по-чечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции пе-чени, совместном приеме амиодарона, а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.
Назначение сразу высоких стартовых доз Вар-фа-рина (10 мг и более) не рекомендуется, так как в начале терапии АВК происходит снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.
Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2-3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.
Целевой диапазон МНО для больных МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0-3,0, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0-3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0-2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5-3,5.
Для больных с антифосфолипидным синдромом, не имеющих дополнительных факторов риска, целевое МНО составляет 2,0-3,0. Для пациентов, перенесших тромботические осложнения, несмотря на антикоагулянтную терапию, целесообразно увеличить средние значения МНО до 3,0 .
В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина CYP2C9 и молекуле-мишени его действия VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время проводятся исследования, цель которых - определить, имеет ли преимущество фармакогенетический подход перед стандартным эмпирическим подбором дозы Варфарина. Однако в рекомендациях АССР 2008 года говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не оправдано .
Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний. Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч). Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.
Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. При подтверждении отсутствия риска кровотечения в настоящее время Варфарин может быть на-значен. План обязательного и дополнительного об-следований, позволяющих определить противопоказания и уточнить состояние потенциальных источников кровотечений, представлен на рисунке 1.
Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначителен (табл. 3). Использование пре-паратов, влияющих на метаболизм АВК, требует кон-троля МНО через 3-5 дней и при необходимости - кор-рекции дозы Варфарина.
Больные, принимающие антикоагулянты, нуждаются в системе патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО.
Колебание значений МНО может быть обусловлено несколькими факторами:
. лабораторная погрешность
. изменение потребления витамина К с пищей
. влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения на метаболизм Варф-а-ри-на
. отсутствие приверженности лечению Варфа-ри-ном.
Наиболее частой причиной, объясняющей отсутствие адекватной антикоагуляции при терапии Вар-фа-ри-ном, является плохая приверженность пациентов ле-чению, высокое содержание витамина К в пище и прием препаратов, повышающих активность фермента СYP2C9 (барбитураты, карбамазепин) .
Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин:
. придерживаться одинакового режима питания
. ограничить потребление сырых овощей (не более 250 мкг/сут. в пересчете на содержание витамина К1)
. принимая поливитамины, выбирать препарат, не содержащий витамин К1
. в случае употребления алкоголя не превышать его более 25 г в сутки в пересчете на этанол.
Содержание витамина К1 в некоторых пищевых продуктах и поливитаминах указано в таблице 4.
Значения МНО от измерения к измерению, у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9-3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшение дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.
Для больных, длительно принимающих Варфарин и имеющих значительные колебания МНО, которые нельзя объяснить стандартными причинами, рекомендовано использование ежедневно небольших доз витамина К (100-200 мкг), что может способствовать стабилизации уровня МНО .
Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая фармакодинамическая (или истинная) резистентность, что может быть подтверждено выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% .
Риск кровотечений при терапии АВК
Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным осложнением терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина - аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение .
Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазиными вмешательствами, а также начало терапии .
Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска причины кровотечения и его остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0-2,5.
Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска возможной причины кровотечения и коррекции дозы Варфарина. Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.
Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное увеличение уровня МНО выше терапевтического диапазона.
Тактика врача при бессимптомном повышении МНО и развитии кровотечений определяется степенью гипокоагуляции, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и в соответствии с последними рекомендациями 2008 года предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначение фитоменадиона (витамина К1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы (табл. 5). К сожалению, в нашей стране из предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену Варфарина и введение свежезамороженной плазмы. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная форма витамина К1 (в дозе 1-2 мг), назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке.
Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К1. Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К-зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г, содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, т.к. доза витамина К1, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7-10 дней.
Однако достаточно часто повышение МНО не со-про-вождается кровотечением и требует контроля МНО и коррекции дозы Варфарина. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО, а также контролировать состояние потенциальных источников кровотечений.
Риск кровотечений возрастает при проведении лю-бых инвазивных вмешательств - стоматологические, офтальмологические, урологические процедуры, фибро-скопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.
Мерой, позволяющей снизить риск периоперационных кровотечений, является замена АВК на терапию гепарином (как нефракционированного, так и низкомолекулярного). Для принятия решения о временной отмене Варфарина или замене его на гепарин необходимо оценить риск кровотечения во время вмешательства и тромбоэмболический риск.
У больных с низким риском тромбоэмболий (мерцательная аритмия в отсутствие факторов риска тромбоэмболических осложнений) Варфарин может быть отменен на срок 5-7 дней. Инвазивное вмешательство можно проводить при уровне МНО <1,5.
У больных высокого риска тромбоэмболий (больные с искусственными клапанами сердца, мерцательной аритмией при наличии факторов риска тромбоэмболий, перенесшие тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии) при необходимости инвазивного вмешательства антикоагулянты следует заменять на гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) в дозах, применяемых для лечения венозного тромбоза.
Низкомолекулярный гепарин следует отменить за 24 часа до оперативного вмешательства, при этом лучше использовать половинную дозу в качестве последней инъекции. В случае использования внутривенного введения нефракциониронанного гепарина в качестве периоперационной замены Варфарину отменить гепарин необходимо, по крайней мере, за 4 часа до вмешательства.
Больным после малых хирургических вмешательств или после инвазивных процедур гепарин с низкими молекулярным весом можно возобновить через 24 часа. Больным после большого хирургического вмешательства или имеющим повышенный риск кровотечения рекомендуется отложить возобновление гепаринотерапии до 48-72 часов для обеспечения адекватного гемостаза. На основании индивидуальной оценки риска кровотечения, наличия адекватного гемостаза время во-зобновления гепаринотерапии в особых случаях может откладываться.
Больным перед предстоящими стоматологическими операциями можно продолжать прием Варфарина в случае использования местно гемостатической губки и обеспечении адекватного местного гемостаза. Однако, по собственному мнению автора, более безопасным для пациента является временная отмена Варфарина на 2-3 дня с возобновлением терапии сразу после процедуры.
Для домашнего контроля в настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Мета-анализ, проведенный Heneghan в 2006 г. , показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Но для большинства пациентов нашей страны стоимость портативных коагулометров достаточно высока, и вряд ли они смогут заменить в ближайшее время стационарный и амбулаторный лабораторный контроль МНО.
Заключение
В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, у лиц после перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, достичь которого необходимо стараться у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля является главной причиной неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Однако отказ от антикоагулянтной терапии приводит к развитию тромбоэмболических осложнений, смерти и стойкой инвалидизации больного. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

Литература
1. Wolf PA, Dawber TR, Thomas E Jr et al “ Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study” Neurology 1978; 28:973-977.
2. Onundarson PT, Thorgeirsson G, Jonmundsson E et al “Chronic atrial fibrillation - Epidimiologic features and 14 year follow-up: A case control study” Eur Heart J 1987; 3:521-27 .
3. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G “Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation” Lancet 1987; 1:526-529.
4. Tanaka H, Hayashi M, Date C. et al “Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction”. Stroke 1985; 16: 773-780
5. E.M. Hylek, M.D., M.P.H., Alan S. Go, M.D., Yuchiao Chang, Ph.D., et al “Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation” NEJM 2003 , N11,Vol 349:1019-1026.
6. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. “Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study” Lancet 1989 Jan 28;1(8631):175-9.
7. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: 1255-1262.
8. Hart RG, Pearce LA, McBride R, et al “Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators” Stroke 1999 Jun;30(6):1223-9 The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation”
9. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators NEJM 1990 Nov 29: Vol 323:1505-1511.
10. Ezekowitz M.D., MD., Ph.D., Bridgers S.L., MD., Javes K.E., Ph.D., et al. “Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation” NEJM 1992 Nov 12 Vol 327 N 20: 1406-13
11. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. JACC 2006; 48:854-906
12. Manning WJ, Silverman DI, Keighley CS, et al “Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short term anticoagulation: final results of a prospective 4,5-year study” J Am Coll Cardiol 1995 May; 25(6):1354-61
13. Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP. “Role of prophylactic anti-coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter”. J Am Coll Cardiol. 1992;19: 851-855
14. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. “Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца” РМЖ, 2001,Том 9 № 10, 427-430
15. Hirsh J., Fuster V., Ancell J., Halperin J.L. ACC/AHA/ Foundation guide to warfarin therapy Circulation 2003;107:1692-1711
16. Ansell J, Hirsh, Hylek E.M. et al “Pharmacology and Management of the vitamin K antagonists: American college of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)” Chest 2008;133;160-198
17. Bolton-Smith C, Price RJ, Fenton ST, et al “ Compilation of a provisional UK database for the phylloquinone (vitamin K1) content of foods” Br J Nutr. 2000;83: 389-399.
18. Holbrook A. M., MD, PharmD, MSc, FRCPC; Jennifer A. Pereira, MSc; Renee Labiris, PhD et al “Systematic Overview of Warfarin and Its Drugand Food Interactions” Arch Intern Med, 2005, 165, 1095-1106
19. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al “ Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. “N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2285-93.
20. Harrington, D.J., Underwood, S., Morse, C., et al “Pharmacodynamic resistance to warfarin associatedwith a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1. “ Thromb. Haemost. 93, 23-6 (2005).
21. Bodin, L., Horellou, M.H., Flaujac, C.,et al “A vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance.” J. Thromb. Haemost. 3,1533-1535 (2005).
22. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al “Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop” Ann Intern Med 1993; 118(7);511-20
23. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath “Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation” Arch Inter Med Vol. 161 N17, 24, 2001
24. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. “Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment” Chest 2001 Jan;1 19(1 Suppl):108S-121S
25. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, et al. “Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy)” G Ital Cardiol. 1997 Mar;27(3):231-43.
26. Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, et al “Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis”. The Lancet 2006; 367:404-411

Введение. Варфарин и другие антагонисты витамина К (АВК) - наиболее часто назначаемые препараты при тромбозах и риске тромбоэмболии. АВК блокируют витамин К эпоксид-редуктазного комплекса, который управляет преобразованием определенных глутаматных остатков K витамин зависимых факторов свертывания крови в остатках γ-карбоксиглутаминовой кислоты (ГЛК). Помимо повышенного риска кровотечения АВК-терапия имеет ряд нежелательных побочных эффектов, так как за пределами свертывающей системы для биологической активации множеству белков тоже требуется γ-глютамил-карбоксиляция.

Не имеющий отношение к системе свертываемости крови матричный Gla-белок (MGP) является К витамин зависимым и подвержен влиянию АВК. Исследования на животных моделях показали, что MGP сильный ингибитор кальцификации артериальной стенки сосуда и хряща. В артериях MGP действует как местный ингибитор кальцификации медии сосуда. Хоть ингибиторный механизм до сих пор не полностью изучен, известно, что он включает в себя ингибирование костных морфогенетических белков 2 и 4, подавление остеохондрогенетической трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток и прямое торможение роста кристалла кальция. Для реализации любого из этих механизмов требуется активация MGP посредством К витамин зависимого γ-карбоксилирования. Согласно клиническим исследованиям, лечение АВК ассоциируется с артериальной кальцификацией и ап-регуляцией не карбоксилированного MGP (ucMGP).

Исследование на животной модели показало, что при выключении гена, ответственного за экспрессию MGP, ускорялись изменения интимы с атеросклеротической бляшкой, предшествующие разрыву бляшки и развитию атеротромбоза.

В настоящей работе изучили влияние АВК на кальцификацию коронарных атеросклеротических поражений у пациентов с подозрением ИБС и при посредстве МСКТ сердца, позволяющей количественно определить кальцификацию сосудистой ткани.

Материалы и методы. В общей сложности в исследование было включено 266 пациентов, из которых 133 принимали препараты группы АВК (группа АВК) и 133 индивидуально подобранных по возрасту и полу (контрольная группа). Всем пациентам была выполнена 64-спиральная КТ сердца для оценки степени развития ишемической болезни сердца (ИБС). Коронарная кальцификация оценивалась количественно по Agatston.

На момент обследования у 52 пациентов из группы АВК и 41 контрольной группы не было обнаружено атеросклеротических бляшек. Группа АВК была подразделена на подгруппы по длительности использования препаратов. Средняя продолжительность использования АВК составляла 2,5 ± 1,5 месяца в первой подгруппе (T1), 18,7 ± 8,8 месяцев во второй (T2) и 86,4 ± 47,1 месяца в третьей подгруппе (T3). Контрольная группа также автоматически была подразделена на 3 подгруппы, каждому пациенту основной группы соответствовал конкретный пациент из группы контроля.

Результаты и выводы. После количественной оценки коронарной кальцификации по Agatston в контрольной группе не было никаких существенных различий между средними показателями Agatston в подгруппах (р=0,965). В то же время в группе АВК средняя оценка Agatston увеличивалась пропорционально продолжительности использования АВК (р = 0,029).

Далее для оценки морфологии атеросклеротической бляшки и степени стеноза были проанализированы все коронарные сегменты каждого пациента. Бляшки были классифицированы как кальцинированные, смешанные или некальцинированные. В контрольной группе во всех подгруппах морфология бляшек существенно не различались, а в группе АВК, напротив, с увеличением длительности использования препаратов доля кальцинированных коронарных бляшек значительно увеличилась. Пятьдесят процентов бляшек в первой подгруппе принимающих АВК были кальцинированные, по сравнению с 61,5% во второй подгруппе и 68,5% в третьей (р

Результаты показывают, что использование АВК связано с повышенной кальцификацией атеросклеротической бляшки, а размер и локализация отложения кальция являются важными факторами, влияющими на стабильность бляшки.

Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

💡 А также по теме:

• Двигатель советского здравоохранения С иронией относимся к "выдающемуся организатору отечественного здравоохранения, видному государственному деятелю", но были такие, кого мы должны вспоминать с благодарностью и почтением...
• Гораздо больше, чем гастроэнтерит: тяжелый случай гипопитуитаризма Пациентка маялась, но картина заболевания не могла подсказать докторам однозначный ответ, да ещё и неправильно определили кровопотерю или решили не говорить правды о кровотечении, сдвинув решение...
• Томас Гетц: Время менять дизайн медицинских данных История болезни пациента полна информации, трудно читаема и плохо воспринимаема. Но она может сделать пациента более здоровым, если вы будете знать как правильно ее использовать. В TEDMED, Томас Гетц...
• Искать атеросклероз, не найти, но не сдаваться Ежегодно сердечно-сосудистые заболевания отнимают жизнь у 17,5 миллионов землян, что обосновывает мировой приоритет профилактики, основанной на прогнозировании риска их развития. Основной интерес...
• Интенсивность физической нагрузки и скорость синтеза мышечного белка Неправильно тренироваться до изнеможения, постоянно увеличивая нагрузки, организм живёт по собственным законам, предпочитая малые нагрузки в очень большом количестве...

Патологическая тахикардия требует медикаментозного или хирургического лечения

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений ( , инсульта) при и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.