1.1. Постельный режим в острую фазу

1.2. Уход за больным (контроль за регулярностью стула, при задержке – очистительные клизмы или лактулоза по 30-60 мл в сутки внутрь)

1.3. Щадящая диета (основной вариант - сбалансированная, т.е. содержащая достаточное количество белков, жиров, и углеводов, механически и химически щадящая и витаминизированная (см. приложение № 1)

2. Этиотропная терапия : назначается через 3 месяца от начала заболевания при наличии RNA HCV.

Стандартные или пегилированные интерфероны (монотерапия) на 24 недели:

Интрон (роферон, альтевир) по 3-5 млн МЕ п/к через день или

Пегинтрон 1,5 мкг/кг/ (пегасис 180 мкг) п/к 1 раз в неделю. При отсутствии ответа на ПВТ больным назначают повторно стандартную терапию ХГС

Критерии выписки из стационара:

Исчезновение желтухи

Нормализация размеров печени (или тенденция к уменьшению размеров до нормы)

Нормализация билирубина и снижение АЛТ до 2-3 норм

Диспансеризация при ВГС

Инфицированные вирусом гепатита С должны находиться под наблюдением пожизненно с целью своевременной диагностики прогрессирования заболевания и перехода в ХГС.

Хронические вирусные гепатиты

Современные методы диагностики хронических заболеваний печени

Методы диагностики хронических диффузных заболеваний печени базируются на тщательно собранном анамнезе и данных физического и лабораторного исследований.

Таблица 3

Основные симптомы и синдромы хронических диффузных заболеваний печени

Симптомы и синдромы	Примечания
Слабость и повышенная утомляемость	Наиболее характерная жалоба больных
Субфебрилитет	Обычно отмечается в периоды обострения и активности некроза гепатоцитов
Артралгии	Как правило, появляются в периоды обострения болезни
	Характерна для холестатических болезней печени, заболеваний с высокой активностью, терминального цирроза печени
Боли в правом подреберье	Часто проявляются лишь в виде ощущения тяжести в правом подреберье. Острые болевые приступы характерны для поражений желчевыводящих путей, желчного пузыря, поджелудочной железы и других отделов желудочно-кишечного тракта
Гепатомегалия	Достаточно типична, но выявляется не у всех больных
Спленомегалия	Увеличение селезенки, как правило, указывает на цирротическую стадию процесса и/или формирование портальной гипертензии
Поражение желудка и 12-перстной кишки	Гастродуоденит и язвенные процессы нередки, особенно при алкогольных поражениях печени
Поражения кожи	Полиморфны и включают в себя элементы геморрагического васкулита (петехии), экхимозы, расчесы, ливедо, акне, гиперпигментацию, ксантелазмы, ксантомы и др.
Эндокринные нарушения	Могут быть обусловлены как поражением поджелудочной железы и развитием сахарного диабета 2 типа, так и нарушением катаболизма гормонов цирротической печенью (гинекомастия, «сосудистые» звездочки, «печеночные» ладони, гипогонадизм, исчезновение волос подмышками, гиперальдостеронизм, аменорея, импотенция и др.)
	Характерен для далеко зашедших стадий цирроза печени
Энцефалопатия	Прогностически неблагоприятный синдром, требующий неотложных врачебных действий
Другие синдромы	Системные поражения многочисленны, хотя встречаются не часто (вовлечение мышц, синдром Шегрена, поражение периферической нервной системы, толстого кишечника, легких, почек, сердца и др.)

ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Механизмы развития внепеченочных проявлений:

1. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (поражение суставов, миокардит, синдром Шегрена, фиброзирующий альвеолит)

2. Иммунокомплексные реакции (васкулиты, обусловленные повреждающим действием ЦИКов)

3. Не исключается прямое цитопатическое действие вирусов на органы и ткани в связи с внепеченочной репликацией.

Внепеченочные проявления при ХГВ .

Встречаются в 25-35% случаев.

1. Суставной синдром – самое частое внепеченочное проявление при гепатите В.

Клиника: артралгии (реже артриты) с поражением крупных или мелких суставов, доброкачественного характера, постоянного или рецидивирующего характера.

Рентгенологических изменений нет.

2. Узелковый периартериит (полиартериит) - системный некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких и средних артерий. Чаще - у мужчин. Клиника: быстрое снижение массы тела, лихорадка, боли в мышцах и суставах, злокачественная гипертония, орхоэпидидимит. Иногда – высыпания по ходу сосудов нижних конечностей узловатого типа.

3. Поражение почек: хронический гломерулонефрит, мезангиокапиллярный нефрит с прогрессирующей ХПН.

4. Поражения кожи: крапивница, узловатая эритема, пурпура, витилиго, гиперпигментация нижних конечностей.

5. Хроническая полинейропатия (полиневропатия) - снижение или исчезновение чувствительности по типу невритов или полиневритов.

6. Поражение системы крови: периферическая панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, гипоплазия костного мозга.

7. Синдром Шегрена - системное поражение соединительной ткани, проявляющееся вовлечением в патологический процесс желез внешней секреции, главным образом слюнных и слёзных, и хроническим прогрессирующим течением. Отличительным симптомом синдрома Шегрена является генерализованная сухость слизистых оболочек, чаще всего включающая в себя: ксерофтальмия («сухой глаз», сухость глаз), ксеростомия («сухой рот», сухость полости рта).

Внепеченочные проявления при ХГС .

Встречаются в 40-75%. Чаще, чем при гепатите В.

Дополнительные причины внепеченочных проявлений при HCV-инфекции:

1. Лимфотропность вируса - усиливается пролиферация В-лимфоцитов, продукция ими аутоантител, в т.ч. IgM, ревматоидного фактора.

2. Антигенная «мимикрия» HCV.

3. Взаимодействие HCV с CD81, что усиливает синтез белка, ингибирующего апоптоз.

Проявления:

1. Смешанная криоглобулинемия (СКГ). Встречается преимущественно у женщин. Часто выявляется на стадии цирроза печени. В основе СКГ – образование иммунных комплексов, состоящих из 3-х компонентов: core-HCV, Ig-M-РФ и IgG (anti-core-HCV). Комплексы оседают в стенках сосудов и развивается криоглобулинемический васкулит. Клиника СКГ: возвратная геморрагическая пурпура на нижних конечностях и нижней половине живота (либо ретикулярное ливедо, уртикарная сыпь).

2. Классическая триада Мельцера: артралгии, прогессирующая слабость, кожная пурпура. В процесс могут вовлекаться почки (по типу гломерулонефрита), легкие (легочный васкулит с одышкой и кровохарканьем), нервная система (симметричная периферическая полиневропатия)

3. Синдром Шегрена. Аутоиммунное поражение экзокринных (в первую очередь слюнных и слезных) желез. Клиника: ксеростомия, ксерофтальмия, может быть хейлит, глоссит, прогрессирующий кариес; сухость кожи.

4. Аутоиммунный тиреоидит. Чаще – у женщин. Может впервые манифестироваться на фоне ИФН – терапии. Как правило, протекает субклинически, по типу гипотиреоза. Необходима УЗИ-диагностика и определение ТТГ, анти- ТГ, анти-ТПО.

5. Неходжкинская В-клеточная лимфома.

6. Сахарный диабет 2-го типа.

7. Красный плоский лишай.

8. Поздняя кожная порфирия. Клиника: гиперпигментация на открытых участках кожи. Часто провоцируется инсоляцией. Диагностика – уро(копро)порфирин в моче.

9. Иммунная цитопения. Чаще всего - тромбоцитопения.

Выявленные внепеченочные проявления обязательно указывают в диагнозе.

Примеры №1: Хронический вирусный гепатит HCV, 1в генотип, минимальная степень активности, фиброз 0-1, с внепеченочными проявлениями (синдром Шегрена, АИТ, полиартралгия)

Примеры №2: Хронический вирусный гепатит HBV, минимальной степени активности, с внепеченочными проявлениями (полиневропатия)

Выводы по внепеченочным проявлениям:

1. Внепеченочные проявления появляются при длительном течении хронического гепатита.

2. Внепеченочные проявления сходны при HCV и HBV.

3. Активность печеночных и внепеченочных проявлений не коррелируют

4. Внепеченочные проявления могут быть ведущими в клинике и в прогнозе

5. Лечение ИФН может спровоцировать или ухудшить течение внепеченочных проявлений

Таблица 4

«Малые» печеночные знаки, часто выявляемые на далеко зашедших стадиях хронических диффузных заболеваний печени

«Малые печеночные» знаки	Клиническая интерпретация
«Сосудистые» звездочки	Цирроз печени
Пальмарная эритема	Цирроз печени
Гинекомастия	Цирроз печени
Лунообразное лицо
Исчезновение волос подмышками	Цирроз печени
Красный, малиновый язык	Цирроз печени
Гипотрофия яичек	Цирроз печени
Аменоррея	Активность хронического диффузного заболевания печени
	Цирроз печени
Расширенные вены передней брюшной стенки	Портальная гипертензия
Акне на лице	Активность цирроза печени
Ксантелазмы и ксантомы	Первичный билиарный цирроз
Изменение ногтей в виде часовых стекол	Цирроз печени
Двухсторонний паротит	Алкогольный цирроз печени
Контрактура Дюпюитрена	Алкогольный цирроз печени
Петехиальные высыпания, обычно на ногах	Активность цирроза печени
Гиперемия лица с расширением мелких сосудов по типу «долларовой бумажки»	Алкогольный цирроз печени

Функциональные методы

К функциональным относятся исследования, позволяющие оценить некоторые параметры деятельности печени. Имеется ряд тестов, отражающих отдельные виды обмена (белкового, углеводного, пигментного, липидного) и позволяющих судить о состоянии некоторых функций гепатоцитов. Отдельную группу представляют параметры оценки экскреторной функции печени.

Белковый обмен в значительной мере контролируется печенью (например, альбумины, фибриноген, церулоплазмин, протромбин, часть глобулинов). В практической работе для оценки участия печени в белковом обмене используются следующие тесты: общий белок сыворотки, альбумин, глобулины, протромбиновый индекс, церулоплазмин. Наиболее чувствительным из этих тестов для оценки белково-синтетической функции печени является определение количества альбумина.

Для оценки участия печени в пигментном обмене используются следующие тесты: билирубин сыворотки и его фракции, определение в моче желчных пигментов, определение в кале стеркобилина. Данные тесты имеют первостепенное значение для выявления и дифференциальной диагностики желтух.

Индикаторные тесты

Оценка цитолиза. Индикаторами цитолиза в клинической практике являются два фермента – аспартатаминотрансфераза (ACT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ). Они определяются в сыворотке крови; активность их увеличивается при некрозе гепатоцитов, сопровождающемся повышением проницаемости клеточных мембран. Активность ACT и АЛТ увеличивается не только при заболеваниях печени. Эти ферменты содержатся в клетках сердца, скелетной мускулатуре. Поэтому увеличение активности указанных ферментов можно связывать с патологией печени только при наличии соответствующих клинических данных.

Оценка холестаза. Индикаторами холестаза при обычном наборе биохимических тестов являются: повышние активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глютамилт-ранспептидазы (ГГТП), повышение содержания общего и связанного билирубина, появление в моче желчных пигментов и отсутствие уробилина, повышение содержания холестерина и триглицеридов. Индикаторы холестаза не позволяют дифференцировать внутрипеченочный холестаз от внепеченочного.

Оценка иммунных нарушений. Среди показателей гуморального и клеточного иммунитета чаще всего в клинике применяются: IgA, IgG, IgM, уровень комплемента, ревматоидный фактор, антитела к ДНК, LE-клетки, общее число лимфоцитов, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, циркулирующие иммунные комплексы, криоглобулины.

Изучаются и другие показатели. Так, появление антимитохондриальных антител в высоких титрах характерно для первичного билиарного цирроза.

Биохимические синдромы при поражении печени

На основании анализа комплекса печеночных тестов – функциональных и индикаторных – выделяют определенные биохимические, точнее, лабораторные синдромы при патологии печени.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности диагностируется при снижении содержания альбуминов, протромбина, холестерина, повышении выделения галактозы с мочой.

Синдром цитолиза устанавливается при повышении активности аминотрансфераз.

Синдром холестаза характеризуется значительным повышением билирубина сыворотки за счет связанного билирубина, холестерина, активности ЩФ, ГГТП и др.

Мезенхимально-воспалителъный синдром – повышение у-глобулинов, появление антител к ДНК, ревматоидного фактора, криоглобулинов, изменений показателей гуморального иммунитета.

Оценка регенерации и опухолевого роста

α-фетопротеин (α-ФП) – единственный маркер опухолевого роста при гепатоцеллюлярной карциноме. В норме а-ФП в сыворотке крови методом преципитации в агаре не определяется, при использовании иммуно-ферментного анализа его концентрация составляет 10-25 нг/мл. Для опухолей характерно значительное (в 8 раз и более) повышение а-ФП. Небольшое повышение α-ФП отмечается при гепатитах и циррозах печени.

Маркеры вирусных гепатитов

Маркеры гепатита А. Острый гепатит А диагностируется на основании обнаружения в сыворотке крови Anti-HAV-lgM.

Маркеры гепатита В. Они наиболее многочисленны. Антигены вируса: HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В; HBeAg - внутренний антиген вируса гепатита В; HBcAg - ядерный антиген гепатита В; HBV ДНК - ДНК вируса гепатита В; ДНК-р - ДНК-полимераза вируса гепатита В. Соответствующие антитела к антигенам гепатита В: Anti-HBsAg, Anti-HBcAg, Anti-HBeAg, Anti-HBcAg-IgM. При хроническом гепатите В можно выделить три варианта серологических реакций в зависимости от взаимоотношений вируса и иммунной системы организма: 1) наличие HBeAg, Anti-HBcAg-IgM, HBsAg, HBV ДНК и ДНК-р в сыворотке крови указывает на высокую активность вируса и обычно коррелирует с активностью процесса в печени; 2) обнаружение в сыворотке HBsAg, Anti-HBcAg и Anti-HBeAg в отсутствие HBeAg и низком уровне (< 105 копий/мл) HBV ДНК при стойко нормальном уровне в сыворотке крови трансаминаз - указывает на «интегративную» стадию или «неактивную» репликацию вируса - стадию «неактивного» носительства HBsAg; 3) наличие HBsAg, Anti-HBcAg и HBV ДНК (более 105 копий/мл) при повышенной активности трансаминаз может указывать на развитие HBeAg-негативной HBV-инфекции.

Маркеры гепатита С. HCVAt - антитела к вирусу гепатита С; наличие их в сочетании с HCV-RNA указывает на хронический гепатит С.

Маркеры гепатита D. HDVAt - антитела к вирусу гепатита D. Они указывают на наличие D-инфекции, которая приводит к более тяжелому и прогрессирующему течению гепатита В.

Визуализирующие методы

К визуализирующим методам относятся: рентгенологические, радионуклидные, эндоскопические методы, ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная и магнитно-резонансная томография.

Гистоморфологические методы

Метод прижизненного изучения морфологических изменений ткани печени, появившийся более ста лет назад, с середины XX века нашел широкое применение в клинике. В настоящее время биопсия печени является одним из наиболее специфичных методов изучения характера и тяжести поражения печени, широко применяющимся и для оценки эффективности лечения.

Практическую значимость имеют следующие методики получения ткани: чрескожная (так называемая «слепая», либо проводимая под контролем ультразвукового или рентгеновского исследований), трансъюгулярная и лапароскопическая. Каждая из этих методик является инвазивным вмешательством, сопровождающимся определенным риском.

Индекс гистологической активности и фиброза

(по R.G. Knodell et al., 1981)

I. Перипортальный и/или мостовидный некроз

0 = отсутствует

1 = слабый ступенчатый некроз

3 = умеренный ступенчатый некроз (<50% от окружности большинства портальных трактов)

4 = выраженный ступенчатый некроз (>50% от окружности большинства портальных трактов)

5 = умеренный ступенчатый и мостовидный некроз

6 = выраженный ступенчатый и мостовидный некроз

10 = мультилобулярный некроз

II. Внутридольковая дегенерация и фокальные некрозы гепатоцитов

0 = отсутствует

1 = слабая (ацидофильные тельца, баллонная дегенерация и/или рассеянные очаги некроза в <1/3 дольки или узелка)

3 = умеренная (поражение от1/3 до 2/3 дольки или узелка)

4 = выраженная (поражение >2/3 дольки или узелка)

III. Инфильтрация портальных трактов

0 = отсутствует

1 = слабая (небольшое количество клеток инфильтрата в < 1/3 трактов)

3 = умеренная (умеренное количество клеток инфильтрата в 1/3 - 2/3 трактов)

4 = выраженная (значительное количество клеток инфильтрата в >2/3 трактов)

IV. Степень фиброза

0 = отсутствует

1 = расширение портальных трактов в результате фиброза

3 = мостовидный фиброз (порто-портальный или порто-центральный)

4 = цирроз

Количественная оценка морфологических изменений

Новая классификация хронических гепатитов обязывает клинического патолога использовать полуколичественный (ранговый) метод для определения активности процесса (индекс гистологической активности – ИГА) и стадии процесса, степени его хронизации (индекс фиброза – ИФ),

На основании изучения ИГА можно говорить о слабой, умеренной и выраженной степени активности процесса, причем ИГА определяется в большей степени выраженностью некроза, а не воспаления. Понятно поэтому, что ИГА помогает формулировать диагноз: хронический гепатит с минимальной активностью процесса; слабо выраженный хронический гепатит; умеренный хронический гепатит; тяжелый хронический гепатит.

Основные признаки хронических заболеваний печени

Чтобы правильно оценить характер поражения печени, необходимо иметь четкое представление о признаках и синдромах болезней печени которые складываются из совокупности отдельных симптомов, объединенных общим патогенезом.

Основные признаки и синдромы поражения печени

Гепатомегалия

Цитолитический синдром

Синдром холестаза

«Малые» печеночные признаки

Синдром портальной гипертензии

Печеночно-клеточная недостаточность

Мезенхимально-воспалительный синдром

Синдром опухолевого роста и регенерации

Классическими проявлениями, заставляющими подозревать заболевание печени, являются т.н. «большие» печеночные признаки – гепатомегалия и желтуха.

Гепатомегалия – важный, нередко единственный признак заболевания печени, указывающий на поражение данного органа в рамках различных заболеваний печени (острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома), но только изменение размеров печени не отражает стадию процесса (в частности, формирование цирроза печени, в пользу наличия которого обычно свидетельствуют резкое уплотнение ткани печени при пальпации – «каменистая» плотность – и неровный ее край – при крупноузловом циррозе).

Однако гепатомегалия может быть результатом других патологических процессов что необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза. Не следует забывать о возможном опущении печени у больных с низким стоянием диафрагмы (при эмфиземе легких, правостороннем экссудативном плеврите, поддиафрагмальном абсцессе), в связи с чем всегда при физическом обследовании больного необходимо определять размеры печени по Курлову.

Причины гепатомегалии:

Болезни печени (острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома)

Венозное полнокровие печени (правожелудочковая недостаточность, констриктивный перикардит, тромбоз верхней полой вены, синдром Бадда-Киари)

Опухолевое поражение печени (первичные опухоли печени - ГЦК, холангиокарцинома, метастатические опухоли печени, включая гематологические)

Обструкция внепеченочных желчевыводящих путей (механическая желтуха)

Амилоидоз, болезни накопления

Поликистозная болезнь

Системные инфекции (сепсис, инфекционный эндокардит)

Важным признаком является не только увеличение, но и уменьшение размеров печени, что отражает уменьшение массы функционирующей паренхимы и наблюдается у ряда больных циррозом печени, а также при острой печеночно-клеточной недостаточности (отравление четыреххлористым углеродом, ядовитыми грибами, фульминантный вирусный или лекарственный гепатит).

Быстрое изменение размеров печени (как в сторону увеличения, так и уменьшения) является важным признаком и наблюдается в немногих ситуациях: при застойной печени на фоне сердечной недостаточности (дополнительный важный признак при застое в большом круге кровообращения – болезненность при пальпации печени в связи с растяжением глиссоновой капсулы), при механической закупорке магистральных желчных путей, при стеатозе в рамках алкогольной болезни печени, а также при остром вирусном гепатите.

Желтуха - второй «большой» печеночный признак – обусловлена прокрашиванием кожи и слизистых билирубином и выявляется при повышении уровня сывороточного билирубина более 2,6-3,0 мг/дл (45-50 мкмоль/л). Ранее всего обнаруживается желтуха склер, уздечки языка, мягкого нёба вследствие повышенной тропности билирубина к эластину. Возможно желтушное окрашивание мочи, асцитической жидкости, пота. Повышение неконъюгированного билирубина более чем в 23 раза (450 мкмоль/л) у взрослых и в 17 раз (340 мкмоль/л) у детей по сравнению с нормой опасно возникновением «ядерной» желтухи – токсического поражения подкорковых ядер, приводящего к смерти. Желтуха, сохраняющаяся в течение многих месяцев и лет, приобретает зеленоватый оттенок вследствие окисления билирубина в коже в биливердин. Необходимо помнить о псевдожелтухе при приеме большого количества бета-каротина (морковь, томаты), когда склеры в желтый цвет не прокрашиваются.

В клинической практике наиболее удобно подразделять желтуху на три вида. Повышенное образование билирубина, нарушение его захвата и конъюгации сопровождается неконъюгированным характером желтухи, при этом билирубин в моче не обнаруживается. Нарушение экскреции билирубина в желчные протоки приводит к регургитации конъюгированного билирубина из гепатоцита в кровь и к конъюгированной гипербилирубинемии с обнаружением билирубина в моче, поэтому исследование билирубина мочи позволяет дифференцировать неконъюгированную и конъюгированную желтуху и, таким образом, сузить круг диагностического поиска. Билирубин в моче можно определить экспресс-методом добавление в мочу 1% спиртового раствора йода приводит к образованию зеленого кольца на границе двух сред. При диффузных болезнях печени страдают все три этапа обмена и повышаются уровни прямой и непрямой фракций, однако в большей степени именно конъюгированной фракции, так как скорость-лимитирующим шагом в обмене билирубина является его экскреция.

Синдром «малых» печеночных знаков

Телеангиэктазии

Пальмарная и/или плантарная эритема

Гинекомастия, атрофия яичек, феминизация облика, импотенция, выпадение волос у мужчин

Нарушение менструального цикла у женщин

Гипертрофия околоушных слюнных желез (симптом «хомячка»)

Расширенная капиллярная сеть на лице (симптом «долларовой» купюры)

Контрактура Дюпюитрена

Ринофима

Лейконихии

В пользу наличия цирротической трансформации печеночной паренхимы свидетельствуют синдромы печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

Наибольшее прогностическое значение имеет синдром печеночно-клеточной недостаточности, характеризующийся нарушением множества функций печени, из которых для клинициста важны прежде всего детоксицирующая (обезвреживающая) и синтетическая функции. Нарушение этих функций лежит в основе клинических проявлений данного синдрома.

Нарушение детоксицирующей функции реализуется возникновением печеночной энцефалопатии (ПЭ) – синдрома, объединяющего комплекс потенциально обратимых неврологических и психоэмоциональных нарушений, возникающих в результате острых или хронических заболеваний печени и/или портосистемного шунтирования крови.

Наиболее полно объясняющей механизмы ПЭ является «теория глии», согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови, вызывают отек и функциональные нарушения астроглии. Вслед за этим развивается повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменение активности ионных каналов, нарушение процессов нейротрансмиссии и обеспечения нейронов макроэргическими соединениями, что и приводит к клиническим симптомам ПЭ. Среди эндогенных нейротоксинов ведущее место отводится аммиаку.

Таблица 5

Стадии печеночной энцефалопатии

Клинические проявления печеночной энцефалопатии варьируют от субклинических, выявляемых лишь специальными психометрическими тестами, до глубокой печеночной комы, являющейся наиболее частой причиной смерти при циррозе печени. Большинство проявлений печеночной энцефалопатии обратимы при лечении, однако у некоторых больных она прогрессирует с развитием деменции, спастического парапареза, церебральной дегенерации и экстрапирамидных двигательных нарушений, обусловленных органическими нарушениями центральной нервной системы. В таком случае следует говорить о необратимой энцефалопатии, которая может частично регрессировать после трансплантации печени.

Основу клинической диагностики ПЭ составляют нейропсихические симптомы, включающие изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения. Характерной особенностью ПЭ является изменчивость клинической картины. Основным критерием диагностики и подразделения ПЭ на стадии является изменение сознания. К ранним признакам изменения сознания относятся уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, заторможенность и апатия, краткость ответов. Дальнейшее ухудшение сознания ведет к тому, что больной реагирует только на интенсивные стимулы, затем развивается кома.

Расстройства интеллекта характеризуются неспособностью больных повторять элементарные действия, нарушается почерк, страдает речь. Характерным неврологическим проявлением ПЭ является «хлопающий» тремор (астериксис).

Если ПЭ развивается на фоне цирроза печени, то у большинства больных удается, как правило, выявить факторы, спровоцировавшие развитие ПЭ

Выделяют также так называемую латентную или субклиническую форму ПЭ, характеризующуюся снижением быстроты познавательной деятельности и точности тонкой моторики. Частота латентной ПЭ составляет от 30 до 60%. Методом выявления латентной ПЭ является психометрическое тестирование, включающее тесты оценки быстроты познавательной деятельности (тест «число-символ») и точности тонкой моторики.

Клиническое подозрение на наличие ПЭ может быть объективизировано определением концентрации аммиака в сыворотке крови, однако необходимо помнить, что отсутствует четкая зависимость между концентрацией аммиака в крови и степенью ПЭ, хотя гипераммониемия выявляется у большинства больных циррозом печени.

Синдром портальной гипертензии

Спленомегалия

Асцит (включая спонтанный бактериальный перитонит)

Расширение венозных коллатералей («голова медузы», варикозное расширение вен пищевода, варикозное расширение верхних прямокишечных вен)

Портальная гастро-, энтеро- и колопатия

Расширение воротной и селезеночной вен и реканализация пупочной вены по данным - УЗИ

Портосистемная энцефалопатия

Гепаторенальный синдром

Печеночно-легочный синдром

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В И D

По данным ВОЗ число инфицированных в мире достигло 400 млн человек. Ежегодно от заболеваний, вызванных HBV, умирает около 1 млн человек, а среди всех причин смерти HBV-инфекция занимает 9-е место в мире. Несмотря на разработку эффективной вакцины, в ряде регионов, в том числе и России, отмечается рост заболеваемости хроническим гепатитом В.

Знание основных принципов диагностики и лечения различных форм хронического гепатита В необходимо врачу любой специальности.

Диагностика

Обнаружение сывороточных маркеров HBV-инфекции. Диагностика HBV-инфекции основана на выявлении в сыворотке крови антигенов вируса и антител к ним методом иммуноферментного анализа (ELISA) и обнаружении ДНК вируса в сыворотке крови с помошью методов молекулярной биологии.

HBsAg – основной скрининговый маркер HBY. сохранение которого в сыворотке крови более 6 месяцев указывает на хроническую HBV-инфекцию.

HBeAg – маркер репликации вируса и присутствует почти у всех HBV-ДНК-позитивных больных, за исключением инфицированных pre-core/core-promoter мутантными штаммами НBV.

Антитела к HBcAg класса IgM (anti-HBc IgM) выявляют при активной инфекции; антитела класса IgG (anti-HBc) присутствуют у лиц, имевших контакт с вирусом, могут сохраняться в течение всей жизни и свидетельствуют либо о перенесенном заболевании, либо о хронической инфекции.

Уровень НВ V ДНК в сыворотке крови (виремия) - основной показатель активности репликации вируса.

Для ее выявления используют два основных метода: 1) полимеразная цепная реакция (ПЦР) и 2) метод разветвленной ДНК (branched DNA /bDNA/), основанный на амплификации сигналов гибридизации. ПЦР обладает большей чувствительностью (может обнаруживать менее 100 копий в мл, количественные тест-системы - 1000-10000 копий в мл).

В настоящее время виремия HBV определяется как высокая при наличии в сыворотке крови более 108 генокопий/мл (более 350 пкг/мл), умеренная - 106 – 108 генокопий/мл (3,5 – 350 пкг/мл), низкая – 103 – 106 генокопий/мл (0,0035 - 3,5 пкг/мл) и очень низкая - менее 1000 генокопий/мл. Очень низкую виремию выявляют только специальными высокочувствительными методами ПЦР, например, «nested» («гнездная») ПЦР.

Морфологическое исследование. Морфологическое изучение биоптата печени играет важную роль в определении степени активности печеночного процесса и выраженности фиброза печени. Кроме того, в ряде случаев при морфологическом исследовании выявляют прямые тканевые признаки хронической HBV-инфекции: «матово-стекловидные» гепатоциты – клетки печени, в цитоплазме и эндоплазматической сети которых содержится HBsAg, и «песочные ядра» – клетки печени, в ядре которых содержится HBcAg.

Генетическая вариабельность HBV

Последние достижения молекулярной биологии выявили генетическую вариабельность вируса, высокую способность генома вируса гепатита В к мутациям, которые определяют латентный характер вирусной инфекции, низкий уровень репликации, более активное поражение печени, нарушения клеточного и гуморального иммунитета организма-хозяина.

Генотипы HBV . В последние годы, на основании изучения вариабельности S и С генов, предложено разделение HBV на восемь основных генотипов, степень гомологии между последовательностями нуклеотидных оснований главных консервативных регионов всех генотипов HBV превышает 80%.

Мутации генома HBV. Геном HBV образован двухцепочной молекулой ДНК, состоящей прибли зительно из 3200 пар нуклеотидов. Мутации могут возникать в любом участке генома вируса.

HBeAg-отрицательный гепатит В распространен повсеместно, наиболее часто он встречается в регионах с высоким распространением HBV-инфекции (более 2% общей популяции) и преобладанием перинатального пути заражения. В мире удельный вес HBeAg-отрицательного гепатита В в структуре HBV-инфекции составляет 7-30%. В странах Средиземноморья (Италия, Греция и Израиль) составляет 50-80%, Азии (Гонконг, Тайвань, Китай, Япония) – 30-55%. В РФ - 27%. Преобладание HBeAg-отрицательного гепатита В регионе Средиземноморья совпадает с преимущественным распространением там генотипа D, в то время как в странах Северной Европы и Северной Америки, где преобладают генотипы А и Е, HBeAg-отрицательный гепатит В встречается очень редко.

Сейчас известно, что HBeAg-отрицательный гепатит В не является отдельной нозологической единицей, а представляет собой фазу естественного течения классического варианта хронической HBV-инфекции, обусловленной «диким» типом вируса. При длительном персистировании вируса в организме популяция исходного «дикого» штамма снижается настолько, что в крови уже не определяется HBeAg, а выявляются только anti-HBe. Клинически это проявляется тем, что, несмотря на появление е-антител, HBV-инфекция может приобретать более активное, непрерывно прогрессирующее течение с исходом в цирроз.

HBeAg-отрицательный хронический гепатит В характеризуется наличием в крови HBsAg более шести месяцев при отсутствии HBeAg; повышением уровня аминотранс-фераз; морфологическими признаками воспалительного процесса в печени; выявлением в сыворотке HBV ДНК и/или HBeAg в ткани печени; высоким титром anti-HBc IgM и/или суммарных anti-HBc во время или сразу после эпизода повышения уровня аминотрансфераз.

HBeAg-отрицательная HBV-инфекция может привести к фульминантному гепатиту и описана у новорожденных от anti-HBe-позитивных матерей и у женщин, имевших половые контакты с anti-HBe-позитивными партнерами- мужчинами.

Латентная HBV-инфекция. Благодаря новым методикам ПЦР, в последние годы установлено, что у ряда пациентов, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может выявляться ДНК вируса. Особого внимания заслуживают пациенты, имеющие в крови «изолированные anti-HBc» (в отсутствие anti-HBs), что, по мнению ряда авторов, является одним из признаков латентной HBV-инфекции, которую выявляют у здоровых доноров, а также больных хроническим гепатитом, циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой.

Латентная [«silent» или «occult»] HBV-инфекция определяется при выявлении HBV ДНК в крови или ткани печени в отсутствие НBsAg.

В развитии латентной HBV-инфекции предполагают участие следующих механизмов:

Мутации (в S-гене вируса, дистального участка Х-гена, перекрещивающегося с областью core-promoter С-гена), приводят к чрезвычайно низкому уровню репликации HBV и виремии;

При микст-инфекции, ряд вирусов (HCV, HIV) могут подавлять репликацию HBV вследствие пока малоизученного процесса межвирусной интерференции;

Наличие латентной HBV-инфекции у пациентов без признаков поражения печени и с нормальной гистологической картиной объясняется адекватным ответом иммунной системы, которая контролирует репликацию вируса на низком уровне, не вызывающем повреждения печени.

Роль HBsAg как единственного и основного скринингового маркера HBV-инфекции требует пересмотра;

Клиренс HBsAg и наличие anti-HBs в сыворотке крови не является абсолютным признаком освобождения организма от вируса;

Латентная HBV-инфекция может быть причиной посттрансфузионного гепатита и поражения печени у реципиентов донорских органов; определение HBsAg в службе переливания крови и в трансплантологии как единственного маркера наличия HBV не гарантирует полного исключения случаев гепатита В у реципиентов, поэтому целесообразно применение тестов для выявления anti-HBc и тестирования HBV ДНК, включая современные высокочувствительные варианты ее детекции;

Латентная HBV-инфекция может ухудшать течение хронических диффузных поражений печени, вызванных другими причинами, прежде всего алкоголем и HCV-инфекцией, и связана с более плохим ответом на противовирусную терапию у больных хроническим гепатитом С;

Иммуносупрессивная терапия может привести к активации латентной инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита, поэтому перед началом такой терапии необходимо тщательное вирусологическое обследование; а при выявлении латентной HBV-инфекции постоянный мониторинг уровня виремии (количественное определение HBV ДНК в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов в ходе и после лечения иммунодепрессантами;

Не исключается онкогенный потенциал латентной HBV-инфекции; при ее наличии больные требуют длительного, возможно, пожизненного наблюдения на предмет выявления гепатоцеллюлярной карциномы (динамический УЗИ-контроль и определение уровня а-фетопротеина);

У больных криптогенным гепатитом, имеющих латентную HBV-инфекцию и признаки активного поражения печени (по данным биохимического и морфологического исследований), может обсуждаться применение противовирусной терапии;

Актуальной проблемой является модификация существующих вакцин для профилактики вирусного гепатита В (создание поливалентной вакцины) и тест-систем для выявления HBsAg.

Естественное течение хронической HBV-инфекции

Как известно, при HBV-инфекции наблюдается широкий спектр клинико-морфологических проявлений, начиная от острой (бессимптомной или желтушной) саморазрешающейся инфекции до персистирования вируса с развитием хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Трудности изучения естественного течения HBV-инфекции обусловлены латентностью острой фазы, что делает невозможным в большинстве случаев точное определение начала заболевания, а также длительной протяженностью заболевания (часто несколько десятилетий).

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВГВ

Показания к противовирусной терапии:

Фиброз по METAVIR 2-4 стадии

АЛТ выше нормы

Препараты:

Аналоги нуклеозидов (нуклеотидов). Курс лечения 48-96 недель и более

интерфероны короткого действия и пегилированные. Курс лечения 48-52 недели.

Нуклеозидные аналоги:

Ламивудин 100мг/сутки внутрь ежедневно

Телбивудин 600 мг/сутки внутрь ежедневно

Энтекавир (бараклюд) 0,5 мг в день для первичного применения и 1мг /сутки для «неответчиков» на другой противовирусный препарат

Интерфероны:

Интрон (альтевир) 5 млн ЕД ежедневно 16 недель п/к

Пегинтрон 0,5-1,0мкг/кг 1 раз в неделю п/к или пегасис 180 мкг 1 раз в неделю 48-52 недели

Критерии эффективности лечения:

Нормализация АЛТ

Улучшение гистологической картины (на 2 балла по ИГА)

Исчезновение HВs-Ag из крови

Уровень виремии менее 300 копий/мл

Противопоказания к противовирусной терапии в случаях назначения интерферонов:

1. неконтролируемые нарушения функций щитовидной железы

2. психические заболевания, эпилепсия

3. беременность и лактация

4. аутоиммунные заболевания

6. цитопения

7. цирроз печени класса С

8. непереносимость ИФН

Противопоказания к противовирусной терапии в случаях назначения нуклеозидов:

1. возраст до 18 лет (кроме ламивудина)

2. беременность и лактация

3. непереносимость препарата

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВГВ С ДЕЛЬТА-АГЕНТОМ

Используются препараты интерферонов с эффективностью не более 10%.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВГС

Общепринятым стандартом лечения является применение в сочетании пегилированных интерферонов и рибавирином

Оценка эффективности лечения:

Определение RNA HCV через 4, 12, 24 недели от начала лечения

Нежелательные явления ПВТ:

Гриппоподобный синдром

Депрессия, раздражительность, бессонница

Нейтропения

Аутоиммунные заболевания

Гемолитическая анемия

Нежелательные эффекты оценивают на 1,2,4, неделе лечения, затем каждые 4-8 недель

Больной может прекратить лечение на любом этапе!

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

Основные принципы:

1. Санация хронических очагов инфекции (отиты, синуситы, пиелонефрит и др.)

2. Повторные курсы поливитаминов (в зимне-весенний период и при дефиците полноценного питания)

3. Полиферменты (панкреатин, мезим, креон) 7-10 дней, 3-4 курса в год

4. Дезинтоксикация (при обострении): инфузионная терапия, энтеросорбенты, лактулоза

5. Средства метаболической терапии (гепатопротекторы, антиоксиданты).

6. Лечение холестаза (препараты УДХК, энтеросорбция, витамины А и Е, отказ от кортикостероидов)

7. Коррекция нежелательных явлений ПВТ: (нейпомакс при лейкопении, эритропоэтин-бета - при анемии, ингибиторы обратного захвата серотонина - при депрессии)

Классификация гепатопротекторов:

3. Эссенциальные фосфолипиды (эссливер-форте, эссенциале Н, фосфоглив, фосфоглив-форте, эслидин, резалют)

4. Препараты разных групп:

Адеметионин (гептрал, гептор)

Липоевая кислота

Орнитин (гепа-мерц)

Урсодезоксихолевая кислота

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ при ХВГ:

Для достигших УВО (устойчивый вирусологический ответ) – 1 раз в 6-12 месяцев исследование крови методом ПЦР в течение 3-5 лет

Для не получавших ПВТ и «неответчиков» - пожизненное наблюдение

ЛЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ:

Неселективные бета-блокаторы (анаприлин, пропранолол)

Гипонатриевая диета

Профилактика стрессовых язв (Н2-блокаторы, блокаторы протонной помпы)

Профилактика ПЭ (лактулоза, гепа-мерц)

Профилактика СБП (ципрофлоксацин, левофлоксацин на 7-8 дней)

Диуретическая терапия (антагонисты альдостерона)

При выраженном гиперспленизме - короткие курсы кортикостероидов

ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ

Хирургическое лечение:

Резекция печени,

Тансплантация печени,

Чрескожная деструкция опухоли.

Химиоэмболизация (при неоперабельности)

Системная химиотерапия

Молекулярные методы (сорафениб – мультикиназный ингибитор)

Резюме Системные внепеченочные проявления наиболее часто наблюдаются при инфекции вирусами гепатита В и С. До назначения и при проведении лечения хронического гепатита В и С рекомендуется обследование на наличие внепеченочных поражений, которые могут подвергаться обратному развитию на фоне противовирусной терапии; впервые появляться или приобретать более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном; быть показанием для назначения кортикостероидов и использования экстракорпоральных методов лечения. При хронических заболеваниях печени могут наблюдаться внепеченочные поражения, которые часто опережают клинические проявления собственно поражения печени и определяют тактику лечения и прогноз.

Ключевые слова хронические заболевания печени, вирус гепатита В, вирус гепатита С, узелковый периартериит, криоглобулинемия, гломерулонефрит

EXTRAHEPATIC DISPLAYS CHRONIC DISEASES OF THE LIVER

Abstract System extra hepatic displays are most often observed at an infection by hepatitis viruses B and C. Do of appointment and at carrying out of treatment of a chronic hepatitis B and C inspection on presence of extra hepatic defeats which can be exposed to return development against antiviral therapy is recommended; for the first time to appear or get more difficult character against treatment by interferon; to be the indication for appointment of corticosteroids and use treatment methods. At chronic diseases of a liver extra hepatic defeats which often advance clinical displays actually defeats of a liver can be observed and define tactics of treatment and the forecast.

Keywords chronic diseases of a liver, a hepatitis virus B, a virus of a hepatitis C, nodular periarteritis, cryoglobulinemia, glomerulonephritis

БАУЫРДАН ТЫС Ә СЕР СОЗЫЛМАЛЫ АУРУ Ғ А ШАЛДЫ Ғ УЛАРЫНЫ Ң

Г.Г. Бедельбаева

Т ү йін Жүйелiк бауырдан тыс әсер етулерi гепатиттiң вирустерiнiң инфекциясының жанында өте жиi байқалады және тағайындау С. Дейiн және созылмалы гепатиттiң емдеуiн өткiзуде және вирусқа қарсы терапиясының фонында керi дамытуға душар бола алатын бауырдан тыс ұтылуларын бар болуға тексеру ұсынылады; ауыр сипаттан астам интерферонмен емдеудi фонда тұңғыш рет көрiнiп қалып немесе алу; кортикостероидтардың тағайындауы және емдеудiң экстракорпорал әдiстерiнiң қолдануы үшiн көрсету болу. Бауырлар созылмалы ауруларда бауырды ұтылу шындығында клиникалық әсер етулердi жиi озатын және емдеудi тактиканы және болжамдарды анықтаған бауырдан тыс ұтылулары байқала алады.

Негiзгi с ө здер бауырдың созылмалы аурулары, гломерулонефрит, криоглобулинемия, вирус гепатит В, гепатиттiң вирусi С, түйiндi периартериитi

Болезни печени в настоящее время невозможно рассматривать изолированно, в отрыве от патологии других органов и систем. Сегодня уже хорошо известны и утвердились такие термины как “гепаторенальный синдром”, “гепатопульмональный синдром”, “цирротическая кардиомиопатия” и др. Опыт любой многопрофильной больницы и клиники убеждает в реальности этого тезиса – как часто нам приходится утверждаться в диагнозе болезни печени, расшифровывая ревматические, эндокринные, почечные, кожные и гематологические маски хронического заболевания печени. И сегодня в гепатологии понятие “трудный” больной во многом связано с этими внепеченочными проявлениями (изолированными или сочетанными) – суставным синдромом, многообразными кожными изменениями, цитопениями, нефритом. Очень часто системные внепеченочные проявления не только маскируют поражение печени, но и во многом определяют прогноз заболевания.

Системные проявления наблюдаются при острых и хронических заболеваниях печени различной этиологии (вирусной, аутоиммунной, токсической, наследственной), но наиболее часто – при инфекции вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV). На основании клинико-морфологического обследования выделяют две группы механизмов развития внепеченочных поражений при инфицировании HBV и HCV:

Первая группа включает в себя патологию, вызванную преимущественно реакциями гиперчувствительности замедленного типа: поражение суставов, скелетных мышц, сердца (миокардит, перикардит), легких (фиброзирующий альвеолит, гранулематоз), синдром Шегрена.

Вторая группа – патология преимущественно иммунокомплексного генеза, главным образом, обусловленная васкулитами, которые развиваются из-за повреждающего действия иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним.

В последние годы большое значение в развитии системных проявлений хронической HBV и HCV-инфекции придают также внепеченочной репликации вирусов гепатита и их прямому или опосредованному цитопатическому действию.

Установление факта внепеченочной репликации HBV способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции . Имеются сообщения о репликации HBV в мононуклеарных клетках крови, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге , в тканях нелимфоидного происхождения – половых железах, щитовидной железе, почках, надпочечниках, поджелудочной железе и др. . По данным литературы, внепеченочные поражения при хронической HBV-инфекции наблюдаются в 25 – 35% случаев.

Одно из наиболее тяжелых по течению и прогнозу внепеченочных проявлений HBV-инфекции представляет собой узелковый полиартериит (УП) – системный некротизирующий васкулит с преимущественным вовлечением артерий среднего и мелкого калибра, с образованием аневризм и вторичным поражением органов и систем. Показано, что более чем 30-50% случаев УП обусловлены HBV инфекцией , при этом обнаруживают фибриноидный некроз стенок артерий (мелкого и среднего калибра), отложения HВsAg, комплексов HВeAg/anti-HВe в стенках пораженных сосудов. HBV-индуцированный УП может развиваться на фоне желтушной и безжелтушной форм острого и хронического гепатита. Однако описаны больные без явных признаков вовлечения печени в патологический процесс . В большинстве случаев, когда установлено время инфицирования HBV, симптомы УП появляются уже менее чем через 6 месяцев после заражения . Для УП, сочетающегося с HBV инфекцией, по сравнению с HВsAg-отрицательным УП характерен более тяжелый прогноз, в клинической картине чаще наблюдаются злокачественная гипертония, инфаркты почек и орхиэпидидимит . У трети больных вирус-ассоциированным УП в момент установления диагноза выявляется морфологическая картина хронического гепатита умеренной или высокой степени активности . После спонтанной или медикаментозно-индуцированной сероконверсии е-антигена часто наблюдается ремиссия заболевания.

При инфицировании HBV может наблюдаться хронический гломерулонефрит, чаще – мембранозный или мезангиопролиферативный, реже – мезангиокапиллярный нефрит, IgA-нефропатия и нефрит в рамках смешанной криоглобулинемии . Первое описание нефрита, ассоциированного с HBV-инфекцией, было сделано в 1971 году Кумбсом . HBV-индуцированный нефрит встречается с разной частотой во многих регионах мира, особенно часто в районах эндемичных по гепатиту В . В патогенезе поражения почек основное значение придают отложению в клубочках почек иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним. В ряде случаев HBV-индуцированного нефрита не находят повышенного количества иммунных комплексов в сыворотке крови, что свидетельствует о возможности их формирования in situ в клубочках почки. Иммуногистохимические методы подтверждают основную роль в повреждении почек иммунных комплексов, содержащих HВsAg/anti-HBs и HВeAg/anti-HВe. При этом отложения HВsAg чаще обнаруживают в мезангии, а HВeAg под эндотелием. Клиническая и морфологическая картина HBV-индуцированного гломерулонефрита у взрослых имеет особенности: патология почек чаще развивается на фоне длительно существующего активного поражения печени, и представлена мезангиокапиллярным вариантом нефрита, который имеет тенденцию к прогрессированию в хроническую почечную недостаточность. Описаны отдельные наблюдения HBV-индуцированного тубулоинтерстициального нефрита .

Поражение суставов представляет собой одно из наиболее частых внепеченочных проявлений HBV-инфекции и наблюдается как при остром (в 20-35% случаев), так и хроническом (в 30% случаев) гепатите В. Артралгии или артриты, возникающие в продромальном периоде ОВГ, обычно исчезают при появлении желтухи. Суставной синдром характеризуется внезапным началом, протекает либо по типу симметричного поражения, захватывающего все новые суставы, либо носит мигрирующий характер с преимущественным вовлечением мелких суставов кистей и коленных суставов. Отмечаются утренняя скованность и боли; обычно, эти симптомы наблюдаются в течение 1-3 недель. При остром гепатите клинические проявления со стороны суставов исчезают самостоятельно, без их деформации. У больных хроническим гепатитом В артралгии и/или артриты могут наблюдаться постоянно или возникать через длительные промежутки времени, но при этом поражение суставов носит, как правило, доброкачественный и не прогрессирующий характер, с отсутствием эрозивно-деструктивных изменений. Тем не менее, известны случаи сочетания хронического гепатита В с типичными признаками ревматоидного артрита .

Поражения кожи, наблюдаемые при остром и хроническом гепатите B, весьма вариабельны и включают макулярные, папуловезикулярные высыпания, крапивницу, петехии, пурпуру, узловатую эритему и др. При биопсии, в участках кожи обнаруживают периваскулярные скопления лимфоцитарных и плазматических клеток с фокальным некрозом (лейкоцитокластический васкулит). При иммунофлюоресцентном исследовании в сосудистой стенке выявляют иммунные комплексы, содержащие IgM, C3, фибрин и антигены вируса (HВsAg, HВeAg) .

Многочисленные исследования показали, что при HCV-инфекции на различных стадиях прогрессирования печеночного процесса у значительной части больных развиваются поражения других органов и систем. HCV-инфекция характеризуется особенно высокой частотой внепеченочных поражений и своеобразием их спектра. Частота их, по результатам исследований больших групп больных хроническим гепатитом С, составляет в странах Европы от 40% до 74% , в Северной Америке – 38% . В крупном популяционном исследовании, проведенном в США, было показано, что некоторые варианты поражения почек, кожи, системы крови достоверно чаще встречались у больных, инфицированных HCV, по сравнению с контрольной группой .

В настоящее время HCV-инфекция ассоциируется с целым рядом клинических синдромов и заболеваний, при этом ее этиологическая роль в одних случаях считается достоверной, в других – вероятной или требующей дальнейших подтверждений .

К настоящему времени получены клинико-эпидемиологические и молекулярно-биологические доказательства роли HCV в качестве основного этиологического фактора (более 80% случаев) смешанной криоглобулинемии (СКГ), при этом у больных хроническим гепатитом С она выявляется почти в 40-50% случаев. У 5-10% больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией развиваются клинические проявления криоглобулинемического васкулита (поражения кожи, суставов, нервной системы, почек и др.).

HCV-индуцированная СКГ характеризуется широким спектром клинико-лабораторных проявлений, которые выявляются с различной частотой. Наиболее часто у больных наблюдается сочетание прогрессирующей общей слабости, кожной пурпуры и артрита или артралгий (триада Мельцера), очень часто в процесс вовлекаются почки, поражение которых и определяет, в целом, прогноз заболевания .

В настоящее время этиологическая роль HCV в развитии синдрома Шегрена (сухой кератоконъюктивит), который представляет собой аутоиммунное поражение экзокринных (в первую очередь слюнных и слезных) желез, убедительно продемонстрирована в целом ряде эпидемиологических (более высокая, чем в популяции частота обнаружения синдрома среди инфицированных HCV) и клинико-морфологических (тропизм HCV к слюнным железам) исследований .

В последние годы на основании высокой частоты обнаружения HCV-инфекции при моноклональной иммуноглобулинопатии и, особенно, неходжкинской В-клеточной лимфоме (от 4% в Германии до 22% в Италии и США), обсуждается этиологическая роль HCV в развитии лимфопролиферативных заболеваний . Эту концепцию поддерживает доказанная эффективность интерферона-α в лечении некоторых форм В- клеточной лимфомы – достижение полной ремиссии параллельно вирусологическому ответу на лечение (при отсутствии такого эффекта в отношении В-клеточных лимфом, не ассоциированных с HCV) . При этом HCV-ассоциированная лимфома развивается у больных со смешанной криоглобулинемией. Среди факторов риска трансформации доброкачественной лимфопролиферации (смешанная криоглобулинемия) в злокачественную (неходжкинская лимфома) выделяют длительное течение HCV-инфекции, коинфекцию с вирусом Эпштейна-Барр, формирование в ткани печени лимфоцитарных инфильтратов, напоминающих лимфоидные фолликулы.

Таким образом, для выявления хронической HBV и HCV-инфекции необходимо обследование на их наличие не только лиц с признаками поражения печени, но и лиц с внепеченочными проявлениями, свойственными этим инфекциям: ревматическими, кожными, гематологическими, неврологическими, нефрологическими и др. При этом до назначения и при проведении лечения хронического гепатита В и С рекомендуется обследование на наличие внепеченочных поражений, которые могут:

1. подвергаться обратному развитию на фоне противовирусной терапии;
2. впервые появляться или приобретать более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном (аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, периферическая нейропатия и др.);
3. быть показанием для назначения кортикостероидов (миокардит, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, легочный гранулематоз, синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит и др) и использования экстракорпоральных (в частности, плазмафереза) методов лечения (узелковый полиартериит, криоглобулинемический васкулит).

Среди наследственных заболеваний печени обращает на себя внимание высокая частота развития внепеченочных проявлений при болезни Вильсона-Коновалова, которая представляет собой генетически обусловленное нарушение метаболизма меди с ее отложением в ткани печени, головного мозга и других органах. Клиническая картина болезни Вильсона-Коновалова характеризуется многообразными внепеченочными проявлениями, которые могут наблюдаться как в дебюте, так и на протяжении заболевания. Патогенез внепеченочных поражений обусловлен лизисом перегруженных медью гепатоцитов и, как следствие, повышением уровня свободной меди в сыворотке крови с отложением ее в органах-мишенях.

При этом манифестация болезни Вильсона-Коновалова с внепеченочных проявлений отмечена у 40,8% больных, в том числе с дисфункции яичников в 21,6%, гемолитических кризов в 12,7%, поражения центральной нервной системы в 8,4%, поражения почек в 2,8% и сосудистой пурпуры в 1,4% случаев. При болезни Вильсона-Коновалова наблюдаются различные варианты поражения почек (хронический гломерулонефрит, IgA-нефропатия, канальцевые нарушения, мочекаменная болезнь), при этом у 1-3% больных – в дебюте заболевания . Поражение системы крови представлено эпизодами гемолиза (в 7,8-15% случаев), часто с развитием выраженной желтухи, вследствие чего больные ошибочно направлялись в инфекционный или гематологический стационар с подозрением соответственно на острый вирусный гепатит или аутоиммунную гемолитическую анемию .

Запаздывание в диагностике болезни Вильсона-Коновалова в группе больных с гемолитическими кризами, несмотря на наличие у них признаков хронического заболевания печени, может составлять от 1 месяца до 2 лет. Поэтому, необходимо целенаправленное обследование для исключения болезни Вильсона-Коновалова у всех молодых больных с гемолитическими кризами в анамнезе и признаками хронического заболевания печени. В литературе имеются немногочисленные описания развития кожной пурпуры при болезни Вильсона-Коновалова . При сочетании дис- и аменореи и признаков хронического заболевания печени необходимо исключать болезнь Вильсона-Коновалова . Учитывая большое значение ранней диагностики и своевременно начатого лечения, которое может радикально изменить прогноз при болезни Вильсона-Коновалова, знание и правильная оценка внепеченочных проявлений приобретает первостепенное значение.

Широким спектром внепеченочных поражений характеризуются аутоиммунные заболевания печени, прежде всего аутоиммунный гепатит, который из-за сходства клинических проявлений с системной красной волчанкой называли “люпоидным” гепатитом.

Внепеченочные проявления наблюдаются у 38-48% больных аутоиммунным гепатитом, могут касаться почти всех органов и систем, и их возникновение обусловлено генетически .

В патогенезе внепеченочных проявлений при аутоиммунном гепатите наряду с иммунокомплексным механизмом поражения (васкулиты различной локализации), обсуждается роль реакций гиперчувствительности замедленного типа, в основе которых может лежать феномен молекулярной мимикрии: аутоантитела, сенсибилизированные к собственным антигенам, могут перекрестно реагировать с другими аутоантигенами.

Аналогичный механизм развития системных поражений обсуждается и при аутоиммунных холестатических поражениях печени – первичном билиарном циррозе (ПБЦ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ).

ПБЦ представляет собой хроническое негнойное гранулематозное воспаление междольковых и септальных желчных протоков с неуклонным прогрессированием в билиарный цирроз печени и характеризуется различными внепеченочными поражениями, среди которых особое место занимает синдром Шегрена. Синдром Шегрена (сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия, рецидивирующий паротит, атрофический гастрит, сухой ринофаринголарингит, ксероз кожи) выявляется при целенаправленном обследовании в 70-100% случаев ПБЦ. Кроме того, при ПБЦ описано сочетание с одной из форм системной склеродермии (CREST-синдром: кальциноз кожи, синдром Рейно, нарушение моторной функции пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии), ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом, фиброзирующим альвеолитом. В ряде случаев системные проявления могут предшествовать развернутой клинической картине ПБЦ. Кожный зуд – ведущий и наиболее ранний клинический симптом ПБЦ – часто ошибочно трактуется как проявление аллергии или заболевания кожи.

Характерной особенностью ПБЦ является отложение холестерина на коже в виде ксантом или ксантелазм (в области века).

При ПСХ описано сочетание с другими заболеваниями и синдромами, многие из которых имеют аутоиммунный генез, прежде всего, язвенный колит (в 50-90% случаев) и реже – болезнь Крона (в 10-13% случаев). Язвенный колит при ПСХ характеризуется преимущественно тотальным поражением толстой кишки, но при этом мягким или латентным течением.

Симптомы поражения кишечника могут опережать клинические проявления ПСХ. Кроме того, у больных ПСХ описано развитие целиакии, ревматоидного артрита, болезни Пейрони, тиреоидита Риделя, бронхоэктатической болезни, синдрома Шегрена, синдрома Рейно, системной склеродермии, хронического гломерулонефрита, тубулоинтерстициального нефрита, мультифокального фиброза, полимиозита, алопеции, тимомы, анкилозирующего спондилита, инсулинзависимого сахарного диабета.

Таким образом, при хронических заболеваниях печени могут наблюдаться разнообразные внепеченочные поражения, которые часто опережают клинические проявления собственно поражения печени и определяют тактику лечения и прогноз.

Список использованной литературы:

1. Сергеев Ю.В., Свечникова Е.В., Дудник B.C. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов // Вестник дерматологии и венерологии. 2007. № 4. С. 37-39.

2. Арямкина О.Л., Бригиневич В.E., Виноградова И.Б., Климова Н.Н., Мухорин В.П., Насыров Р.А. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С //Российский медицинский журнал. 2006. № 1. С. 6-8.

3. Бурневич Э., Лопаткина Т. Системные проявления первичного билиарного цирроза // Врач. 2008. № 8. С. 22-26.

4. Милованова С. Особенности внепеченочных проявлений хронического гепатита С при криоглобулинемии // Врач. 2005. № 5. С. 27-29.

5. Добронравов В.А., Дунаева Н.В. Поражение почек и хронический вирусный гепатит С // Нефрология. 2008. Т. 12. № 4. С. 9-19.

6. Kahloun A, Babba T, Fathallah B, Ghozzi M, Ezzine H, Said Y, Azzouz MM. Prevalence of extra-hepatic manifestations in infection with hepatitis C virus: study of 140 cases // Tunis Med. 2011 Jun;89(6):557-60.

7. Risum M. Extrahepatic manifestations in hepatitis C // Ugeskr Laeger. 2011 May 9;173(19):1346-9.

8. Terrier B, Cacoub P. Hepatitis B virus, extrahepatic immunologic manifestations and risk of viral reactivation // Rev Med Interne. 2011; 32(10):622-7.

9. Mohammed RH, ElMakhzangy HI, Gamal A, Mekky F, El Kassas M, Mohammed N, Abdel Hamid M, Esmat G. Prevalence of rheumatologic manifestations of chronic hepatitis C virus infection among Egyptians // Clin Rheumatol. 2010 Dec;29(12):1373-80.

10. Krel’ PE, Tsinzerling OD. The extrahepatic site of hepatitis C virus: clinical manifestations and prognostic value // Ter Arkh. 2009;81(11):63-8.

11. Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations // Rheum Dis Clin North Am. 2009 Feb;35(1):125-37.

12. Puchner KP, Berg T. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // Z Gastroenterol. 2009 May;47(5):446-56.

13. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J.P. et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocynes after treatment of hepatitis C virus infection // N Engl J Med., 2002, 347, 89-94.

14. Sagawa M., Takao M., Nogawa S. et al. Wilson’s disease associated with olfactory paranoid syndrome and idiopathic thrombocytopenic purpura // No To Shinkei, 2003, 55 (10), 899-902.

15. Zhang L, Miao L, Liu JF, Fu HC, Ma L, Zhao GZ, Dou XG. Study on the relationship between the serum levels of Th1/Th2 cytokines and the clinical manifestations of chronic hepatitis C and the outcome of interferon therapy // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2009 Oct;23(5):352-4.

16. Рахметова В.С. Системные внепеченочные проявления хронических заболеваний печени, вызванных вирусами гепатита различных генотипов. Автореф…дисс.док.мед.наук, Алматы. – 40 с.

К токсическим факторам относят различные экзогенные, в том числе и промышленные вредности. Промышленные гепатотропные яды разделяются на четыре группы:

1. хлорированные углеводороды (хлористый метил, хлороформ, четыреххлористый углерод, этилхлорид, дихлорэтан, тетрахлорэтан, этилхлоридгидран);
2. хлорированные нафталины и дифенилы («Галовакс», «Савол»);
3. бензол, его гомологи и производные (нитробензол, динитробензол, анилин);
4. металлы и металлоиды (свинец, ртуть, золото, марганец, мышьяк, фосфор).

При воздействии промышленных гепатотропных веществ наибольшее значение имеет непосредственное повреждение паренхимы печени и нарушение ферментативных процессов.

Токсико-аллергические факторы представлены различными группами лекарств, которые при определенных условиях способны оказывать патологическое воздействие на печень. К ним относятся: один из наиболее активных ингибиторов моноаминоксидазы — ипрониазид; противотуберкулезные препараты — ПАСК, изониазид, тубазид, этионамид, пиразинамид, стрептомицин; производные фенотиазинового ряда — аминазин, пропазин, андаксин, элениум, мелипрамин; гипогликемические средства — хлорпропамид; сульфаниламиды; антибиотики — пенициллин, бициллин, тетрациклин, олететрин, левомицетин; производные пиразолона — реопирин, бутадион, хлорохин; гормо- нальные препараты — синэстрол, метилтестостерон, диэтилстильбэстрол, метандростенолон (неробол, дианабол); гестогены; наркотические вещества — галотан, фторотан, нарколан, гексенал — барбитурат; другие лекарства — непрямой антикоагулянт — фенилин, фенобарбитал, нембутал, 6-меркаптопурин, метотрексат и т. д.

Доказана непосредственная токсичность алкоголя для гепатоцитов. Хронический алкоголизм способствует эндогенной белково-витаминной недостаточности в связи с развитием хронического гастрита , панкреатита , повышением потребности в холине.

Хроническое течение и прогрессирование воспалительного процесса в печени связано с двумя факторами: возможностью длительного сохранения вируса в организме больных; включением в патогенез заболевания иммунных процессов. Существенную роль в иммуногенезе хронического гепатита играют гуморальные факторы и клеточные реакции, свойственные гиперчувствительиости замедленного типа.

Классификация. В основу современной классификации хронического гепатита , разработанной Европейской ассоциацией по изучению печени в 1968 г., положен морфологический принцип, так как в диагностике заболевания решающее значение имеет пункционная биопсия печени . Выделены две основные формы: хронический персистирующий и хронический агрессивный гепатит . Хронический персистирующий гепатит — воспалительный инфильтрат локализован, главным образом в портальных трактах; дольковая структура сохранена, фиброз отсутствует или выражен слабо. Хронический агрессивный гепатит — воспалительный инфильтрат захватывает портальные тракты и распространяется в паренхиму, видны piscemeal necrosis, внутридольковые септы. Архитектоника долек нарушена, но узловой регенерации паренхимы нет. Целесообразно дополнить эту классификацию третьей формой — хроническим холестатическим гепатитом . Наряду с морфологической картиной хронического гепатита при этой форме имеют место признаки внутрипеченочного холестаза, т. е. различные фазы задержки желчи в гепатоцитах и желчных капиллярах .

Хронический агрессивный гепатит

Характеризуется ярко выраженной клинической симптоматикой, которая может быть объединена в три основных синдрома: астено-вегетативный (слабость, резко выраженная утомляемость, похудание); диспепсический (тошнота, усиливающаяся после приема пищи и лекарств), «малой» печеночной недостаточности (сонливость, резкая кровоточивость, преходящая желтуха и асцит). Внепеченочные знаки — частый объективный синдром этой формы гепатита : «сосудистые звездочки» и «печеночные» ладони, имеются у большинства больных. Гепатомегалия выявляется у всех больных агрессивным гепатитом : у большинства из них в период выраженного обострения печень выступает на 5-7 см из-под реберной дуги. Ремиссия сопровождается заметным уменьшением размеров печени . Селезенка в большинстве случаев доступна пальпации; наступление ремиссии сопровождается четким уменьшением размеров органа.

Условно можно выделить два варианта течения: агрессивный гепатит с обострениями, сменяющимися отчетливыми клиническими, а иногда и биохимическими ремиссиями; агрессивный гепатит непрерывно рецидивирующего течения.

Холестатический гепатит.

Основным клиническим симптомом при этой форме является кожный зуд, не снимающийся симптоматическими средствами, желтушное окрашивание кожи и склер. В ряде случаев кожный зуд предшествует желтухе . Желтуха развивается неожиданно, больные долго сохраняют хорошее самочувствие. Кроме того, в большинстве случаев имеется генерализованная пигментация кожи, ксантелазмы. Внепеченочные знаки наблюдаются редко. Печень обычно небольших размеров, выступает на 1,5-3 см из-под реберной дуги, плотная, с гладким краем. Описанный клинический симптомокомплекс сочетается с повышением содержания билирубина, холестерина, β-липопротеидов и активности щелочной фосфатазы принята диета № 5. Суточный рацион содержит белка 100-120 г, жиров 80 г, углеводов 450-500 г, что составляет 3000-3500 кал. При обострении процесса, а также сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта назначают диету № 5а (пища механически и химически щадящая).

Длительность курса приёма препаратов от 1 месяца до нескольких лет.

Санаторно-курортное лечение показано при хроническом персистирующем гепатите в неактивной стадии, осложненном заболеваниями желчных путей и желудочно-кишечного тракта, без проведения тепловых процедур на область печени . Рекомендуются санатории желудочно-кишечного профиля: Ессентуки, Железноводск, Пятигорск, Боржоми, Джермук, Трускавец, Моршин, Миргород, Джава, Арзни, Анкаван, Исти-Су, Березовские минеральные воды. При хроническом агрессивном и холестатическом гепатите санаторно-курортное лечение не показано.

Прогноз. Наименее благоприятный у больных люпоидным гепатитом , наилучший при хроническом персистирующем гепатите зависит от хорошо поставленной диспансеризации лиц, перенесших болезнь Боткина . При наличии установленного диагноза хронического гепатита все больные нуждаются в активном диспансерном наблюдении.

Catad_tema Вирусные гепатиты - статьи

Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика

Опубликовано в:

Информационный бюллетень N2 (9), 2000
Т.Н. Лопаткина, ММА им. И.М. Сеченова

HCV-инфекция представляется в настоящее время одной из актуальных проблем общественного здравоохранения в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения. Вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а хроническая HCV-инфекция ответственна за развитие 70% случаев хронического гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% является причиной направления пациента на трансплантацию печени.

Отличительной особенностью вируса гепатита С является его значительная изменчивость с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов, обладающих значительными возможностями адаптации и способностью избегать иммунную систему хозяина.

В патогенезе поражения органов при HCV-инфекции обсуждаются прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обуславливающие повреждение печени и других органов и тканей: репликация вируса вне печени - в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммуно-компетентных клетках (лимфоцитах) приводит к нарушению их иммунологической функции.

Для диагностики HCV-инфекции используются иммуноферментный метод (ELISA) и рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA) 1, 2, 3-го поколений, а также полимеразная цепная реакция - PCR.

Основным методом диагностики хронического гепатита С является морфологическое исследование печени, позволяющее уточнить стадию (наличие цирроза) и активность процесса, не всегда коррелирующую с уровнем трансаминаз и гаммаглобулинов сыворотки крови. Применение методов молекулярной биологии, исследование HCV РНК в ткани печени и других органов позволяют приблизиться к пониманию патогенеза острой и хронической HCV-инфекции.

Персистирование HCV дает широкий спектр клинико-морфологических вариантов: от стойких признаков активного заболевания и продолжающегося повреждения печени с развитием в дальнейшем клиники многосистемного страдания до состояния клинического выздоровления (от острой инфекции) с очень низким уровнем вирусной репликации и непрогрессирующим характером гистологических изменений.

Особенности течения хронического гепатита С определяются, наряду с уровнем виремии, генотипом вируса, дополнительными факторами, повреждающими печень: наличием двойной, тройной вирусной инфекции (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотреблением алкоголем, приемом ряда лекарств, вызывающих повреждение печени. Особый интерес представляют варианты хронического гепатита С с нормальным уровнем аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз в сыворотке крови. При данной форме гепатита не выявляется корреляция с уровнем виремии и генотипом HCV, в гистологической картине преобладают минимальная или умеренная активность процесса, дискутабельным остается вопрос о лечении подобных вариантов поражения печени.

У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные проявления (табл.), нередко выходящие на первый план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания.

Таблица. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции (1)

Эндокринные	Гипертиреоз Гипотиреоз Тиреоидит Хашимото Сахарный диабет
Гематологические	Смешанная криоглобулинемия Идиопатическая тромбоцитопения Неходжкинская В-лимфома* Макроглобулинемия Вальденстрема Апластическая анемия
Поражение слюнных желез и глаз	Лимфоцитарный сиалоаденит* Язвы роговицы Mooren Увеит
Кожные	Кожный некротизирующий васкулит* Поздняя кожная порфирия Красный плоский лишай Мультиформная эритема* Узловатая эритема* Малакоплакия Крапивница*
Нейромышечные и суставные	Миопатический синдром* Периферическая полинейропатия* Синдром Гийена-Барре Артриты, артралгии*
Почечные	Гломерулонефрит*
Аутоиммунные и другие	Узелковый периартериит Интерстициальный легочный фиброз* Легочный васкулит* Гипертрофическая кардиомиопатия CRST-синдром Антифосфолипидный синдром Аутоиммунный гепатит 1 и 2 типа Синдром Бехчета Дерматомиозит

* - часто обусловлены смешанной криоглобулинемией (1). Более подробно см. "Вирусные гепатиты", 1997, N1, стр.12-16

Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криоглобулинемия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, язвами роговицы Mooren, синдромом Шегрена (лимфоцитарным сиалоаденитом) и В-клеточной лимфомой. В отношении других внепеченочных проявлений нет доказательств их тесной взаимосвязи с HCV-инфекцией, однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят, по-видимому, дополнить представленный перечень.

Из внепеченочных проявлений ХГС смешанная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем в течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени. В зависимости от диагностических методов криоглобулинемия выявляется у 42-96% больных. У 10-42% больных имеются клинические проявления криоглобулинемии: слабость, артралгии, пурпура, периферическая полинейропатия, синдром Рейно, артериальная гипертония, поражение почек. В составе криопреципитатов выявляют HCV РНК и lgG anti-HCV к структурным и неструктурным белкам HCV (core, E2/NS1, NS3, NS4, NS5), lgM anti-HCV к core-белку; С3-фракцию комплемента. Концентрация HCV РНК в криопреципитатах в 103-105 раз выше, чем в сыворотке. HCV РНК при криоглобулинемии выявляется также в костном мозге, мононуклеарах периферической крови, кератиноцитах, эпителии протоков и эндотелиоцитах. Ряд больных с клиническими признаками криоглобулинемии имеют минимальные гистологические признаки поражения печени. Роль HCV-инфекции в развитии криоглобулинемии подтверждается исчезновением клинических проявлений криоглобулинемии в результате противовирусной терапии интерфероном альфа.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит выявляется в 2-27% случаев HCV-инфекции, как правило, в рамках смешанной криоглобулинемии II типа. Поражение почек с развитием нефротического синдрома может быть единственным проявлением HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии в отсутствие артралгии, кожной пурпуры, полинейропатии. В большинстве случаев не удалось выявить HCV РНК и anti-HCV в клубочках почек, однако в последнее время появились сообщения об обнаружении специфических HCV-белков в клубочках, сосудах интерстиция и канальцев у 66,7% больных мембранопролиферативным гломерулонефритом с криоглобулинемией, обусловленной HCV-инфекцией. Обсуждается непосредственное патогенетическое значение HCV-содержащих иммунных комплексов в развитии гломерулонефрита.

Крайне интригующими оказались сообщения о высокой частоте (35%) обнаружения HCV-инфекции при неходжкинской В-клеточной лимфоме и еще более частом ее обнаружении (90%) при лимфоме в сочетании со смешанной криоглобулинемией (в группе 80 больных).

Идиопатическая тромбоцитопения, возможно, обусловлена HCV-инфекцией в большей части случаев, чем считалось ранее.

Эндокринные нарушения включают различные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев ХГС, - гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, обнаружение антител к тиреоглобулину в высоком титре. Появились сообщения о частом (до 50%) выявлении сахарного диабета при циррозе печени, обусловленном HCV.

Сиалоаденит встречается у 14-57% больных ХГС, однако в большинстве случаев типичная картина синдрома Шегрена (клинические, гистологические признаки, серологические маркеры) отсутствует.

Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХГС, из них кожный некротизирующий васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с HCV-инфекцией. Несмотря на то, что HCV РНК выявляется в коже и кератиноцитах, в патогенезе некротизирующего васкулита рассматривается больше роль криоглобулинемии, чем репликации вируса в стенке сосудов.

Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции разнообразны и в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Мышечная слабость, миопатический синдром, миалгии, единичные наблюдения миастении упоминаются в связи с ХГС. В дебюте ОВГС описан синдром Гийена-Барре, но чаще хроническая HCV-инфекция сочетается с периферической полинейропатией в рамках криоглобулинемии.

Системность поражения, наблюдаемая при HCV-инфекции, отражает генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что затрудняет своевременную диагностику и лечение хронического гепатита.