Гипотензивные препараты: принципы терапии, группы, перечень представителей

Гипотензивные препараты (антигипертензивные) включают широкий спектр лекарственных средств, призванных снижать артериальное давление. Примерно с середины прошлого столетия они стали производиться в больших объемах и массово применяться у пациентов с гипертонией. До этого времени врачи рекомендовали лишь диету, изменение образа жизни и успокоительные средства.

Бета-адреноблокаторы изменяют углеводный, жировой обмен, могут провоцировать повышение веса, поэтому они не рекомендованы при сахарном диабете и других метаболических нарушениях.

Вещества с адреноблокирующими свойствами вызывают спазм бронхов и замедление частоты сердечных сокращений, в связи с чем они противопоказаны астматикам, при тяжелых аритмиях, в частности, атриовентрикулярной блокаде II-III степени.

Другие препараты с гипотензивным действием

Помимо описанных групп фармакологических средств для лечения артериальной гипертензии, успешно применяются и дополнительные препараты – агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин), прямые ингибиторы ренина (алискирен), альфа-адреноблокаторы (празозин, кардура).

Агонисты имидазолиновых рецепторов воздействуют на нервные центры в продолговатом мозге, уменьшая активность симпатической стимуляции сосудов. В отличие от препаратов других групп, в лучшем случае не влияющих на углеводный и жировой обмен, моксонидин способен улучшать метаболические процессы, повышать чувствительность тканей к инсулину, снижать триглицериды и жирные кислоты в крови. Прием моксонидина пациентами с излишним весом способствует похуданию.

Прямые ингибиторы ренина представлены препаратом алискиреном. Алискирен способствует снижению концентрации ренина, ангиотензина, ангиотензин-превращающего фермента в сыворотке крови, оказывая гипотензивное, а также кардиопротекторное и нефропротекторное действие. Алискирен можно комбинировать с антагонистами кальция, диуретиками, бета-адреноблокаторами, а вот одновременное применение с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина чревато нарушением работы почек ввиду схожести фармакологического действия.

Альфа-адреноблокаторы не считают препаратами выбора, их назначают в составе комбинированного лечения в качестве третьего или четвертого дополнительного гипотензивного средства. Лекарства этой группы улучшают жировой и углеводный обмен, повышают кровоток в почках, но противопоказаны при диабетической нейропатии.

Фармакологическая промышленность не стоит на месте, ученые постоянно занимаются разработкой новых и безопасных лекарственных средств для снижения давления. Препаратами последнего поколения можно считать алискирен (расилез), олмесартан из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II. Среди диуретиков хорошо зарекомендовал себя торасемид, который пригоден для длительного применения, безопасен для пожилых пациентов и больных сахарным диабетом.

Широко применяются и комбинированные препараты, включающие представителей разных групп «в одной таблетке», например, экватор, сочетающий амлодипин и лизиноприл.

Народные гипотензивные средства?

Описанные лекарства оказывают стойкий гипотензивный эффект, но требуют длительного приема и постоянного контроля уровня давления. Опасаясь побочных эффектов, многие пациенты-гипертоники, особенно, пожилые люди, страдающие и другими заболеваниями, предпочитают приему таблеток растительные средства и народную медицину.

Гипотензивные травы имеют право на существование, многие действительно оказывают хороший эффект, а действие их связано большей частью с успокоительными и сосудорасширяющими свойствами. Так, наибольшей популярностью пользуются боярышник, пустырник, мята перечная, валериана и другие.

Существуют уже готовые сборы, которые в виде пакетированного чая можно купить в аптеке. Чай Эвалар Био, содержащий мелиссу, мяту, боярышник и другие растительные компоненты, Травиата – наиболее известные представители растительных гипотензивных средств. Неплохо зарекомендовал себя и . На начальной стадии заболевания он оказывает на пациентов общеукрепляющее и успокаивающее действие.

Конечно, растительные сборы могут быть эффективными, особенно, у эмоционально лабильных субъектов, но следует подчеркнуть, что самостоятельное лечение гипертонии недопустимо. Если пациент пожилой, страдает сердечной патологией, диабетом, то эффективность лишь народной медицины сомнительна. В таких случаях требуется медикаментозная терапия.

Для того чтобы медикаментозное лечение было более эффективным, а дозировки лекарственных средств минимальны, больным артериальной гипертензией врач посоветует первым делом изменить образ жизни. Рекомендации включают отказ от курения, нормализацию веса, диету с ограничением потребления поваренной соли, жидкости, алкоголя. Важное значение имеют адекватная физическая нагрузка и борьба с гиподинамией. Немедикаментозные меры по снижению давления позволяют снизить потребность в лекарственных препаратах и увеличить их эффективность.

Видео: лекция по гипотензивным препаратам

Для цитирования: Карпов Ю.А., Старостин И.В. Комбинированная антигипертензивная терапия:современное состояние // РМЖ. 2012. №25. С. 1283

Повышение уровня артериального давления (АД) является результатом сложного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды, ведущего к активации и/или подавлению систем регуляции АД. Сложность механизмов, обеспечивающих контроль АД, о которой впервые заговорил Ирвин Пэйдж (Irvine Page), существенным образом влияет на различия в индивидуальной чувствительности к антигипертензивной терапии . Огромное число вариантов артериальной гипертензии (АГ) делает практически невозможным, за малым исключением, определение конкретного варианта повышения АД в повседневной практике врача, который принимает решение о выборе лечения.

АГ является гемодинамическим нарушением по определению, и рост периферического сосудистого сопротивления - отличительная гемодинамическая особенность повышенного уровня АД. Понимание этого факта привело к открытию и разработке специального класса вазодилататоров с целенаправленным механизмом действия, хотя многие из ранее используемых антигипертензивных средств также обладали вазодилатирующим действием, например, за счет блокады активности симпатической нервной системы. Первым неспецифическим вазодилататором был гидралазин, за ним последовали вазодилататоры, блокирующие кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов (антагонисты кальция - АК), постсинаптические α-адренорецепторы периферических нейронов симпатической нервной системы (α-блокаторы) и блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА); наконец, последними появились прямые ингибиторы ренина (ПИР).
Вазодилатирующий эффект присущ и тиазидным диуретикам (ТД), которые, уменьшая содержание натрия в гладкомышечных клетках сосудов, уменьшают их чувствительность к вазопрессорам - катехоламинам и др. При использовании антигипертензивных средств в разнородной популяции больных АГ селективность действующих веществ и другие их особенности приводят к непредсказуемому снижению АД у каждого конкретного больного. Например, назначение иАПФ больному с гиперактивацией РААС вследствие стеноза почечной артерии приведет к значительному снижению АД и нарушению функции почек . В свою очередь, назначение иАПФ пожилым людям и лицам негроидной расы (у которых в большинстве случаев отмечается пониженный уровень активности РААС) приведет лишь к небольшому снижению АД . Чаще всего «фенотип» АГ у конкретного больного остается неуточненным.
В недавно проведенном метаанализе 354 плацебо-контролируемых исследований различных режимов антигипертензивной монотерапии у специально не отбиравшихся больных АГ (n=56 000) показано среднее снижение (скорректированное с учетом плацебо) систолического АД на 9,1 мм рт.ст. и диастолического АД - на 5,5 мм рт.ст. . За этими средними значениями скрывается большой разброс индивидуальных реакций на антигипертензивную терапию - от снижения САД на 20-30 мм рт.ст. и до полного отсутствия эффекта, а иногда - даже некоторого повышения АД .
Второй фактор, определяющий индивидуальную реакцию на антигипертензивную монотерапию, - индивидуальные различия систем контррегуляции АД, активируемых в ответ на снижение его уровня. В некоторых случаях подобная реакция может полностью компенсировать снижение АД. Таким образом, использование антигипертензивной монотерапии далеко не всегда дает удовлетворительный результат. Каким должен быть следующий шаг в подобной ситуации? Следует ли увеличить дозу, заменить препарат или использовать комбинацию антигипертензивных средств?
Обоснование применения
комбинированной антигипертензивной терапии
Основание для использования комбинированной терапии при АГ достаточно очевидно. Во-первых, в отличие от назначаемой вслепую монотерапии сочетание препаратов, действующих на разные системы регуляции АД, значительно повышает вероятность его эффективного снижения. Во-вторых, назначение комбинации препаратов можно расценивать как попытку заблокировать активацию контррегуляторных систем, противодействующих снижению АД на фоне применения монотерапии (рис. 1).
В-третьих, значительная часть популяции больных АГ страдает так называемой умеренной или выраженной АГ (2-й стадии) , к этой группе можно отнести больных с систолическим АД более 160 мм рт.ст. и/или диастолическим АД более 100 мм рт.ст., что составляет около 15-20% от всех больных АГ. Именно данные больные находятся в группе наиболее высокого риска сердечно-сосудистых событий. Повышение АД на каждые 20 мм рт.ст. удваивает риск подобных событий.
Риск АГ увеличивается с возрастом, причем также возрастает и доля больных с АГ 2-й стадии. С возрастом связано и повышение доли больных с изолированной систолической АГ, которая является причиной потери эластичности сосудов и росте сосудистого сопротивления.
Несмотря на некоторые различия в рекомендациях, в части из них комбинированное лечение относится к терапии первого ряда, правда, лишь при определенных условиях. Подобное место комбинированной терапии является закономерным ввиду рисков тяжелой АГ, признания неизбежности использования двойной (а иногда и тройной) терапии для достижения целевых значений АД менее 140/90 мм рт.ст. и необходимости быстро снизить АД до более приемлемого уровня для снижения имеющихся рисков.
При систолическом АД, превышающем целевые значения на 20 мм рт.ст., и/или диастолическом АД, превышающем целевые значения на 10 мм рт.ст., Объединенный национальный комитет по профилактике, диагностике и лечению высокого АД США (JNC-7) рекомендует начинать антигипертензивную терапию с комбинации из двух препаратов. Подобные рекомендации содержатся и в последних российских рекомендациях, причем рекомендация по применению комбинированной антигипертензивной терапии первого ряда распространяется и на больных с более низкими уровнями АД, имеющих множественные факторы риска, повреждение органов-мишеней, сахарный диабет, заболевания почек или ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания .
Существуют опасения, что применение более чем одного антигипертензивного препарата в начале лечения может в ряде случаев спровоцировать клинически значимую гипотонию и повысить риск коронарных событий. Анализ исследований по лечению АГ предоставил некоторые доказательства существования J-образной связи между снижением АД и сердечно-сосудистым риском, однако, по всей видимости, это относится к больным из группы высокого риска, в том числе при наличии известной ИБС, когда выраженное снижение АД может привести к ухудшению перфузии миокарда . Больные с неосложненной АГ низкие значения АД переносят удовлетворительно, как, например, в исследовании Systolic hypertension in Elderly («Систолическая гипертензия у пожилых»), где в группе активного лечения удалось снизить систолическое АД до 60 мм рт.ст. . Продолжающиеся исследования, спланированные для сравнения начала антигипертензивной терапии с двойной и последовательной монотерапией, позволят оценить безопасность нового подхода.
В-четвертых, по сравнению с монотерапией комбинированная терапия позволяет добиться снижения вариабельности АД . Дополнительный анализ нескольких рандомизированных исследований показал, что вариабельность систолического АД от визита к визиту является сильным и независимым от среднего АД предиктором инфаркта миокарда и инсульта . Обращает на себя внимание, что наибольшую эффективность в уменьшении подобной вариабельности АД и риска инсульта проявили АК и диуретики. β-блокаторы, наоборот, дозозависимым образом увеличивали вариабельность систолического АД и показали наименьшую эффективность в профилактике инсульта. Добавление АК или, в меньшей степени, диуретика к ингибитору РААС снижает вариабельность систолического АД, что является дополнительным аргументом в поддержку комбинированной терапии.
Комбинации препаратов
Существует 7 классов антигипертензивных препаратов, каждый из которых включает по несколько представителей, поэтому существует большое количество комбинаций (табл. 1). Ниже будут представлены комбинации в соответствии с их делением на рациональные (предпочтительные), возможные (приемлемые) и неприемлемые или неэффективные. Отнесение комбинации к той или иной группе зависит от данных по исходам, антигипертензивной эффективности, безопасности и переносимости.
Рациональные (предпочтительные) комбинации
Ингибиторы РААС и диуретики. В настоящее время данная комбинация наиболее часто используется в клинической практике. Значительное число исследований с факториальным дизайном показало дополнительное снижение АД при использовании комбинации ТД и иАПФ, БРА или ПИР. Диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, активируют РААС, что тормозит выведение соли и воды, а также противодействует вазодилатации. Добавление к диуретику ингибитора РААС ослабляет действие этого контррегуляторного механизма. Кроме того, применение диуретика способно вызвать гипокалиемию и нарушение толерантности к глюкозе, а блокаторы РААС способны ослабить это нежелательное действие. Показано, что хлорталидон эффективнее снижает АД, чем гидрохлоротиазид, т.к. имеет бо́льшую продолжительность действия, поэтому именно хлорталидону следует отдавать предпочтение в качестве второго компонента в комбинации с ингибитором РААС. Большинство ингибиторов РААС доступны в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом.
Недавно закончено исследование гипертензии у больных старческого возраста (старше 80 лет) (HYVET, Hypertension in the Very Elderly), в котором оценивалась эффективность тиазидоподобного диуретика индапамида. К этому диуретику для усиления антигипертензивного действия присоединялся иАПФ периндоприл у 75% больных. Показано 30% снижение частоты инсультов и 64% снижение сердечной недостаточности при использовании этой комбинации в сравнении с плацебо.

С применением комбинации иАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов. Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований - ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. Данный проект ценен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс («Штада»), содержащей два препарата в одном блистере - эналаприл (иАПФ) и индапамид (диуретик), что позволяет при необходимости менять их дозировки и соотнести время приема с циркадным ритмом АД, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными. Препарат выпускается в трех формах: Энзикс - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида; Энзикс Дуо - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла; Энзикс Дуо форте - 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла. Различные дозировки позволяют корригировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов.
В исследовании, проведенном на Украине, изучалось влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Результаты исследования показали, что у больных АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс, Энзикс Дуо) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Также полученные данные свидетельствовали о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции, повышению качества жизни наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости.

Ингибиторы РААС и антагонисты кальция. Комбинирование АК с ингибитором АПФ, АРБ или ПИР позволяет добиться дополнительного снижения АД. Периферические отеки - обычное дозозависимое нежелательное явление, наблюдаемое при монотерапии дигидропиридиновыми АК. Ослабить выраженность данного нежелательного явления можно за счет добавления к АК ингибитора РААС. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, иАПФ более эффективны в этом отношении, чем БРА . Согласно результатам исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial, Исследование по изучению применения комбинированной терапии для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с систолической АГ), фиксированная комбинация иАПФ беназеприла с АК амлодипином эффективнее в отношении снижения заболеваемости и смертности, чем фиксированная комбинация иАПФ с гидрохлоротиазидом . В целом иАПФ и БРА показали одинаковое снижение частоты достижения конечных точек, хотя существует предположение, что иАПФ обладают несколько более выраженным кардиопротективным действием, а БРА лучше защищают от инсультов.
В международном исследовании INVEST сравнивали два режима антигипертензивной терапии: верапамил, к которому при необходимости добавлялся трандолаприл, и атенолол, к которому при необходимости добавляли гидрохлоротиазид . В исследование было включено 22 576 больных АГ с установленным диагнозом ИБС, наблюдение осуществлялось на протяжении 2,7 лет. Главная комбинированная конечная точка, представленная сердечно-сосудистыми событиями, была достигнута в обеих группах с одинаковой частотой. По всей видимости, это можно объяснить тем, что недостатки схемы лечения, включавшей β-блокатор при АГ, компенсировались преимуществами β-блокаторов при ИБС.
b-блокаторы и диуретики. Эту комбинацию не все эксперты относят к числу рациональных. Вместе с тем показано, что присоединение диуретиков к β-блокаторам вызывает усиление антигипертензивного эффекта в популяциях с низкорениновой АГ. Хотя оба класса препаратов имеют схожие побочные эффекты в виде нарушения толерантности к глюкозе, развития сахарного диабета и нарушения половой функции, однако реальное клиническое значение «метаболических» побочных явлений сильно преувеличено, и исследования по изучению конечных точек показали, что применение подобной комбинации приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности .
Возможные (приемлемые) комбинации
Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Большинство врачей не всегда комбинируют АК с диуретиками. Однако в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) к амлодипину, при его недостаточной эффективности, добавляли гидрохлоротиазид, и подобная комбинация хорошо переносилась больными, хотя в сравнении с группой валсартана риск обнаружения сахарного диабета и гиперкалиемии повышался . Тем не менее в группе амлодипина сокращение заболеваемости и смертности оказалось не меньше, чем в группе валсартана.
Блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы. Комбинация β-блокатора с дигидропиридиновым АК оказывает дополнительный эффект на снижение АД и в целом переносится довольно хорошо. И наоборот, β-блокаторы не следует комбинировать с недигидропиридиновыми АК, такими как верапамил и дилтиазем. Сочетание отрицательного хронотропного эффекта обоих классов препаратов может привести к развитию брадикардии или блокады сердца, вплоть до полной поперечной, и к смерти больного.
Двойная блокада кальциевых каналов. В недавно проведенном метаанализе показано, что комбинация дигидропиридинового АК с верапамилом или дилтиаземом ведет к дополнительному снижению АД без существенного увеличения частоты нежелательных явлений . Подобная комбинированная терапия может быть использована у больных с документированными ангионевротическими отеками на фоне приема ингибиторов РААС, а также у больных с выраженной почечной недостаточностью, сопровождающейся риском гиперкалиемии. Однако данных об отдаленной безопасности и исходах на фоне подобной терапии на настоящий момент нет.
Двойная блокада РААС. Применение этой комбинации основано на усилении АД-снижающего действия, что было доказано в целом ряде исследований. Однако значимость этой комбинации уменьшилась в связи с неподтвержденной безопасностью по данным длительных исследований. В исследовании ONTARGET у больных, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, отмечено больше нежелательных явлений, а число сердечно-сосудистых событий, несмотря на некоторое дополнительное снижение АД, не уменьшилось по сравнению с монотерапией. Таким образом, в подобной комбинации у больных с высоким риском развития неблагоприятных событий нет особого смысла. Однако в связи с тем, что блокада РААС посредством иАПФ или БРА повышает активность ренина плазмы, было высказано предположение об эффективности добавления прямого ингибитора ренина. В двойном слепом исследовании комбинации алискирена и БРА, проведенном у 1797 больных, выявлено небольшое, но статистически значимое снижение АД. Примечательно, что в открытом проспективном перекрестном исследовании больных с резистентной АГ антагонист альдостерона спиронолактон эффективнее снижал АД, чем двойная блокада РААС . Применение комбинации ПИР с ингибитором АПФ или БРА в исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End points, Исследование алискирена у больных сахарным диабетом 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) по результатам промежуточного анализа в 2012 г. оказалось нецелесообразным из-за увеличения риска развития нежелательных событий, и исследование было досрочно прекращено. По-видимому, целесообразно комбинации иАПФ с БРА перевести в группу нерекомендуемых комбинаций.
Неприемлемые и неэффективные комбинации
Блокаторы РААС и β-блокаторы. Комбинацию данных классов препаратов часто используют у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с сердечной недостаточностью, т.к. было показано, что они снижают частоту повторных инфарктов и улучшают выживаемость. Однако данная комбинация не дает какого-либо дополнительного снижения АД в сравнении с монотерапией этими препаратами. Таким образом, использовать комбинацию ингибитора РААС и β-блокатора для лечения АГ как таковой нецелесообразно.
β-блокаторы и препараты с центральным антиадренергическим действием. Комбинирование β-блокаторов с антиадренергическими препаратами центрального действия, такими как клонидин, дает минимальное дополнительное снижение АД или вообще не дает никакой пользы. Более того, при использовании подобной комбинации даже наблюдались реакции с чрезмерным повышением АД .
Другие классы препаратов в комбинированной терапии: α-блокаторы и спиронолактон
Антагонисты α-адренорецепторов широко используются в качестве дополнительной терапии для достижения целевых значений АД. Появление лекарственных форм с продленным высвобождением лекарственного вещества улучшило профиль переносимости этих препаратов. Данные обсервационного анализа исследования ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Англо-скандинавское исследование сердечных исходов) показали, что доксазозин в лекарственной форме желудочно-кишечной терапевтической системы, используемый как третий ряд терапии, снижает АД и вызывает умеренное снижение липидов сыворотки . В отличие от полученных ранее в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование по антигипертензивной и липидснижающей терапии для предотвращения сердечной атаки) данных, применение доксазозина в исследовании ASCOT не показало связи с увеличением частоты сердечной недостаточности.
Терапия, состоящая из 4 антигипертензивных препаратов, часто требуется больным с резистентной к лечению препаратами в максимальных дозах или тройной антигипертензивной терапии, включающей блокатор РААС, АК и тиазидный диуретик, АГ (невозможность достичь целевых значений <140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ.
Нежелательные явления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что выраженность отеков, связанных с применением дигидропиридиновых АК, может быть уменьшена при добавлении к лечению блокаторов РААС, которые также могут снизить частоту гипокалиемии, вызываемой приемом ТД. С другой стороны, применение β-блокаторов ассоциировано с увеличением частоты выявления сахарного диабета (СД), а при использовании комбинации ТД с β-блокаторами вероятно более существенное увеличение частоты впервые выявленного СД, однако парадоксальным образом это не увеличивает частоту связанных с таким сахарным диабетом сердечно-сосудистых конечных точек, как было показано в исследовании ALLHAT. В рекомендациях NICE приводятся данные метаанализа, выявившего увеличение частоты вновь диагностированного СД при использовании β-блокаторов и ТД в сравнении с более «новыми» препаратами .
Полученные выводы исходят из предположения об отсутствии различий в долгосрочной заболеваемости и смертности между препаратами в рамках одного класса. Среди АК наибольшая доказательная база имеется у амлодипина. В исследованиях, посвященных изучению иАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ и другими сердчно-сосудистыми заболеваниями, изучались различные представители данных классов, и каких-либо различий между ними выявлено не было. Существует мнение, что среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков наибольшую доказательную базу в отношении долгосрочных преимуществ имеет хлорталидон в средних дозах (в сравнении с другими ТД в меньших дозах). К сожалению, проведение дальнейших исследований, направленных на сравнение препаратов данного класса, кажется маловероятным.
Самым часто используемым в исследованиях препаратом среди β-блокаторов был атенолол, и было неоднократно сказано, что если бы в испытаниях использовались другие представители данного класса, то и результаты были бы другими. Это представляется маловероятным, т.к. нежелательные явления, выявленные в исследовании ASCOT и заключавшиеся во влиянии на вариабельность АД и повышении центрального интрааортального давления по сравнению с амлодипином (и то и другое ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска), вероятнее всего, возникают при использовании большинства β-блокаторов . Исследования, посвященные изучению воздействия терапии β-блокаторами с дополнительными фармакологическими свойствами (например, β-1, β-2 и α-блокатора карведилола) на отдаленные исходы у больных с АГ, проведены не были.
Фиксированные комбинации
и их преимущества по влиянию на прогноз
В недавнем обзоре потенциальных преимуществ комбинаций с фиксированными дозами (КФД) над соответствующими лекарственными средствами, принимаемыми по отдельности, показано, что применение КФД ассоциируется со значительным улучшением приверженности и незначительным увеличением длительности приема препаратов. Степень приверженности к лечению с использованием КФД, по данным метаанализа 9 исследований, выше на 26% в сравнении с приемом тех же лекарственных средств по отдельности .
По данным исследований, содержащих информацию о значениях АД, применение КФД ассоциировано с незначительным дополнительным снижением систолического и диастолического АД (4,1 и 3,1 мм рт.ст. соответственно) . В случае сохранения на протяжении длительного времени подобные различия в АД могут вылиться в реальные преимущества по сердечно-сосудистым исходам.
Заключение
Большая часть пациентов с АГ нуждаются в терапии двумя и более препаратами из разных классов антигипертензивных средств для достижения целевых значений АД. Комбинированная антигипертензивная терапия должна назначаться пациентам с АД выше целевых значений более чем на 20/10 мм рт.ст. Следует использовать рациональные (предпочтительные) и возможные (приемлемые) комбинации препаратов. Фиксированные комбинации повышают приверженность терапии, что увеличивает частоту достижения целевых цифр АД.

Литература
1. Page I.H. The MOSAIC theory // Hypertension Mechanisms. - New York: Grune and Stratton, 1987. P. 910-923.
2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Converting enzyme inhibitors and renal function in essential and renovascular hypertension // Am. J. Hypertens. 1991. Vol. 4 (Suppl. 1). 7S-14S.
3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimisation of antihypertensive treatment by cross-over rotation of four major classes // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2008-2013.
4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427-1435.
5. Attwood S., Bird R., Burch K. et al. Within-patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinoprill and nifedepin // Hypertens. 1994. Vol. 12. P. 1053-1060.
6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertens. 2003. Vol. 42. P. 1206-1252.
7. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - C. 5-26.
8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with artery disease be dangerous? // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 884-894.
9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Programme (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. P. 3255-3264.
10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895-905.
11. Nice guidelines. Management of hypertension in adults in primary care. 2007. www.nice.org.uk.
12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients /// NEJM. 2008.Vol. 359. P. 2417-2428.
13. Julius S., Kjeldsen S.E., Brrunner H. et al. VALUE Trial. VALUE trial: Long-term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 7. P. 544-548.
14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213-1225.
15. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Effect of rennin-angiotensin-system blockade on calcium channel blockers associated peripheral edema // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 128-135.
16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2805-2819.
17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Efficacy and Safety of Dual Calcium Channel Blocker Trerapy for the Treatment of Hypertension: A Meta-analysis // ASH. 2010.
18. Alvares-Alvares B. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the rennin-angiotensin-aldosterone syste // J. Hypertens. 2010. jul 21. .
19. Bailey R.R., Neale T.J. Rapid clonidine withdrawal with blood pressure overshoot exaggerated by beta-blockade // BMJ. 1976. Vol. 6015. P. 942-943.
20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. et al. For the ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 42-48.
21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. On behalf of the ASCOT Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertens. 2007. Vol. 49. P. 839-845.
22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 399-407.
23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 713-719.

С начала XX века сочетание артериальной гипертензии (АГ) с ожирением и сахарным диабетом (СД) являлось предметом активного внимания теоретической и практической медицины. Многолетний поиск причин, объединяющих эти заболевания, позволил в 1988 г. G. Reaven высказать предположение о том, что в развитии такого патофизиологического состояния, объединяющего АГ, нарушение углеводного, липидного обменов и ожирение, важную роль играют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) . В последующем множество проведенных исследований подтвердили связь известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и ИР. В настоящее время «метаболический синдром» (МС) по-прежнему является объектом пристального внимания врачей разных специальностей. Критерии диагностики МС постоянно претерпевают изменения, периодически дополняются новыми характеристиками, однако неизменно со времен G. Reaven в него включаются повышение артериального давления (АД), нарушение углеводного обмена, дислипидемия и ожирение .

В 2007 г. Всероссийское научное общество кардиологов разработало следующие критерии МС: абдоминальное ожирение (окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин), АГ, повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (< 1,0 ммоль/л у мужчин; < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (> 3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л) .

Патогенез АГ при МС. Нарушение утилизации глюкозы и повышение ее содержания в крови в результате инсулинорезистентности оказывают стимулирующее действие на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и являются основной причиной развития адаптивной ГИ. Патогенетическая роль ГИ в возникновении АГ при МС в настоящее время не вызывает сомнений и хорошо документирована. Имеются убедительные доказательства непосредственного участия хронического избытка инсулина в манифестации АГ как в виде прямого влияния на тонус гладких мышц сосудов и активность бета-адренорецепторов сосудистой стенки, так и в усилении реабсорбции воды и натрия в почках, повышении активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Наряду с этим доказано стимулирующее действие инсулина на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки. Однако не только изменениями метаболизма и архитектоники сосудистой стенки обусловлено воздействие ГИ на становление АГ, но и влиянием на эндотелий сосудов и тромбоциты в виде усиления продукции эндотелина, тромбоксана А2, простагландина F2 и уменьшения секреции простациклина и оксида азота .

Терапия АГ при МС. Согласно третьему пересмотру российских рекомендаций по АГ основной целью лечения больных АГ по-прежнему остается максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них . Поскольку больные с МС относятся к категории лиц с высоким уровнем риска, эффективность антигипертензивной терапии должна определяться не только способностью препарата снижать уровень артериального давления, но и возможностью оказывать максимальное влияние на суммарный сердечно-сосудистый риск. Кроме того, при подборе антигипертензивной терапии должны учитываться и возможные отрицательные метаболические эффекты ряда препаратов. Как показало известное исследование TROPHY, эффективность низких доз тиазидных диуретиков у пациентов с ожирением в большинстве случаев оказывается недостаточной. Для достижения адекватного антигипертензивного эффекта требуется существенное повышение дозы препарата. Однако больным с нарушениями углеводного обмена назначение высоких доз препаратов нежелательно в связи с усугублением инсулинорезистентности и отрицательным действием на другие виды метаболизма. Диуретикам свойственно вызывать гипергликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию, гипокалиемию, гиперкальциемию.

Блокаторам бета-адренорецепторов также свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности, поэтому они вряд ли могут считаться препаратами выбора у больных с МС. Подобные проатерогенные и продиабетогенные эффекты антигипертензивной терапии нежелательны, поскольку в долгосрочной перспективе могут повысить риск развития СД и снизить эффективность терапии в плане профилактики ССО. Кроме того, как показывают исследования, по способности вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и замедлять снижение скорости клубочковой фильтрации бета-блокаторы существенно уступают ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистам кальция (АК) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (АТII), которые в целом являются метаболически нейтральными и не оказывают отрицательного влияния на чувствительность тканей к инсулину .

Ингибиторы АПФ весьма перспективная группа в лечении больных с АГ и МС, поскольку патогенетическая обоснованность их применения связана с активацией ренина-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при ИР. Кроме того, механизм их действия предрасполагает ко многим положительным эффектам, доказанным в крупномасштабных рандомизированных исследованиях. Так, известны уменьшение ИР и улучшение гликемического контроля; отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (исследования CAPPP, FASET, ABCD, HOPE, UKPDS). Получены вазопротективное, антиатеросклеротическое (SECURE-HOPE-substudy), а также нефропротективное действие иАПФ при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT). Обоснованы коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз (TREND) .

Не менее перспективными препаратами для лечения больных с АГ и МС являются АК пролонгированного действия, главное достоинство которых — метаболически нейтральное действие на углеводный, липидный, пуриновый обмен при высокой антигипертензивной активности. В основе антигипертензивного действия АК лежит способность вызывать периферическую вазодилятацию посредством инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов стенки сосудов.

Несомненная эффективность использования АК различных групп весьма убедительно продемонстрирована в многочисленных международных многоцентровых исследованиях. Наряду с высокой антигипертензивной активностью доказано благоприятное влияние на частоту фатальных и нефатальных инсультов, инфаркта миокарда, внезапной смерти, смерти от сердечно-сосудистых причин (SHE, SHC, NORDIL, VHAT, ALLHAT, HOT, NICS-EH, АССТ, STOP-Hypertension 2, VALUE, SYST-EUR). Обнаружено снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина, нормализация инсулинового ответа на гликемическую нагрузку. Показано замедление прогрессирования атеросклеротического процесса вне зависимости от гипотензивного эффекта (INSIGHT, ELSA, CAMELOT). Зарегистрировано также антиспастическое действие АК и влияние на ишемию миокарда (САРЕ). Отмечено нефропротекторное, вазопротекторное действие (PREVENT, INSIGHT, ELSA MIDAS). Кроме того, обоснована регрессия гипертрофии левого желудочка (TOMH). Чрезвычайно перспективным в настоящее время видится применение АК III поколения — амлодипина, кардио- и нефропротекторное действие которого сопоставимо с иАПФ .

Таким образом, современные требования, предъявляемые к антигипертензивной терапии, первоочередной задачей которой, несомненно, является адекватное снижение АД, базируются, как минимум, на ее метаболической нейтральности, а также на возможности оказывать дополнительные благоприятные эффекты в отношении кластера сопутствующих метаболических изменений.

Поскольку больные с МС входят в группу высокого риска, то основной стратегией лечения АГ является комбинированная терапия с применением препаратов разных групп . Важными преимуществами комбинированной терапии являются: возможность потенцирования антигипертензивного эффекта как за счет разнонаправленного действия препаратов на совокупность индивидуальных прессорных механизмов развития АГ у конкретного больного, так и за счет взаимного подавления контррегуляторных механизмов, снижающих их эффективность; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов за счет меньших доз комбинируемых препаратов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО.

В последнее время наблюдается неподдельный интерес к использованию в клинической практике комбинации иАПФ с дигидропиридиновыми АК. Основополагающим в данном аспекте стало закончившееся в 2004 году исследование АSCOT-BPLA, которое убедительно продемонстрировало значительное и достоверно большее влияние комбинации «дигидропиридиновый АК (амлодипин 5-10 мг/сут) плюс иАПФ (периндоприл 4-8 мг/сут)» по сравнению с комбинацией «бета-блокатор (атенолол 50-100 мг/сут) плюс диуретик (бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут)» не только на уровень АД, но и на развитие сердечно-сосудистых осложнений. Так, было отмечено снижение на 11% случаев смерти от всех причин, на 13% — нефатального инфаркта миокарда и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), на 24% — всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам, на 23% — фатальных и нефатальных инсультов, на 13% — нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка»), на 16% — всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации. Более того, на 30% ниже оказалась вероятность развития новых случаев СД в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл, что доказало безопасность комбинации «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» .

Взаимодополняющее действие иАПФ и АК заключается в возможном эффективном влиянии на звенья патогенеза АГ при МС. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) и симпатическая нервная система (СНС) являются системами интерактивными, обеспечивающими тонкую регуляцию деятельности сердца и сосудов на разных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптическом АТI-рецепторов. АТII, связываясь с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов СНС, повышает уровень пресинаптического высвобождения норадреналина, вызывая тем самым вазоконстрикцию и повышение периферического сопротивления сосудов. Наряду с этим, действуя постсинаптически, усиливает сократительный ответ на стимуляцию альфа-адренорецепторов сосудов. Далее формируется порочный круг: АТII активирует эфферентную симпатическую активность, что приводит к стимуляции бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек и способствует образованию ренина почками. В результате происходит увеличение количества АТII, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников. Именно повышение симпатического тонуса патофизиологически связано с формированием ГИ, которая является одним из ключевых механизмов изменений, развивающихся при МС.

На определенном этапе вполне успешной антигипертензивной терапии снижение АД нередко способствует рефлекторной активации СНС и РАС. В результате эффективность антигипертензивной терапии снижается. Кроме того, важнейшим гемодинамическим последствием автономного дисбаланса может стать повышение потребности миокарда в кислороде, являющееся важным предрасполагающим фактором формирования осложнений, что особенно важно при наличии у больных гипертрофии левого желудочка, коронарного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции.

Дигидропиридиновые АК (особенно короткодействующая форма нифедипина), снижая АД, вызывают достаточно выраженную вазодилятацию, которая становится причиной рефлекторной активации СНС. Наличие у дигидропиридиновых АК собственного натрийуретического действия может способствовать компенсаторному повышению активности РАС. Добавление к терапии иАПФ позволяет преодолеть активацию САС и РАС, усиливая, таким образом, гипотензивный эффект АК. При низкорениновой форме АГ, когда активность иАПФ недостаточна, добавление к терапии дигидропиридинового АК обеспечивает некоторое повышение активности РАС и, таким образом, усиливает действие иАПФ.

Управление сердечно-сосудистым риском предполагает помимо снижения АД воздействие на возможные механизмы поражения органов-мишеней на этапах сердечно-сосудистого и ренального континуумов. В связи с этим комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне обоснована, поскольку имеются убедительные данные о значимом нефропротективном действии комбинации АК и иАПФ. Так, показана эффективность комбинации верапамила с иАПФ трандолаприлом у больных с диабетической нефропатией (EDICTA, TRAVEND, BENEDICT). Имеются данные об уменьшении выраженности микроальбуминурии у больных СД на фоне применения нитрендипина (SYST-EUR), более медленном снижении почечной функции при применении нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (INSIGHT) . Интересны также результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором у больных СД 1-го типа и нефропатией, находившихся на постоянной терапии максимальными дозами лизиноприла, наблюдалось достоверное снижение отношения альбумин/креатинин в моче на 54% при добавлении к основному лечению амлодипина (10 мг/сут) и на 56% — при добавлении к лечению кандесартана (16 мг/сут). При этом уменьшение альбуминурии в обеих группах не коррелировало со степенью снижения АД, что доказывает собственно нефропротективный эффект препаратов .

Возможность существенного антиатеросклеротического эффекта при применении комбинации «дигидропиридиновый АК и иАПФ» также перспективна. Сегодня антиатерогенные свойства АК являются их наиболее значимым клиническим преимуществом и зарегистрированы абсолютно у всех представителей этого класса. Поэтому фиксированная комбинация «дигидропиридиновый АК плюс иАПФ» вполне способна обеспечить органопротекцию у больных с АГ и МС.

Комбинация дигидропиридинового АК и иАПФ позволяет также предупреждать появление некоторых неблагоприятных эффектов, свойственных входящим в них компонентам. Так, несомненным достоинством указанной комбинации является способность иАПФ профилактировать отечность голеней, развивающуюся на фоне приема АК и являющуюся следствием артериолярной вазодилятации, приводящей к внутрикапиллярной гипертензии и усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициальное пространство. Поскольку повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия на фоне применения АК в связи с их собственным натрийуретическим действием не происходит, отеки не уменьшаются при использовании диуретиков, но развиваются реже при назначении препаратов с венодилятирующими свойствами, в частности, иАПФ.

Такие дозозависимые эффекты АК, как рефлекторная тахикардия, головные боли, приливы и покраснение лица, также являющиеся результатом артериолярной вазодилятации, реже возникают на фоне совместного применения АК и иАПФ, поскольку фиксированные комбинации позволяют использовать АК в меньших дозах без потери общей антигипертензивной эффективности .

Таким образом, как предсказывал еще в 1992 г. F. Messerli , получение высокоэффективной фиксированной комбинации метаболически нейтральных дигидропиридинового АК и иАПФ действительно может стать «роллс-ройсом» современной антигипертензивной терапии у пациентов с МС.

Среди существующих в настоящее время комбинаций дигидропиридинового АК и иАПФ особый интерес представляет фиксированная комбинация амлодипина (Нормодипин) 5 мг и лизиноприла (Диротон) 10 мг, недавно зарегистрированная в России под наименованием Экватор®.

Наиболее интересные данные об использовании комбинации амлодипина и лизиноприла в препарате Экватор® были получены в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования HAMLET, в котором изучалась эффективность и безопасность новой фиксированной комбинации . В исследование были включены 195 больных (109 мужчин и 86 женщин) с нелеченной или плохо контролируемой АГ I-II степени (АД 140-179/90-99 мм рт. ст.) в возрасте 18-65 лет (средний возраст 48,6 ± 10 лет), индексом массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2. Критерии исключения: симптоматическая АГ; наличие в анамнезе инфаркта или мозгового инсульта в течение трех предшествовавших исследованию месяцев. Кроме того, больных не включали в исследование, если у них имелись хроническая почечная недостаточность, злокачественные новообразования, тяжелые заболевания печени или легких, гиперкалиемия, ожирение (индекс массы тела > 35 кг/м2).

В течение вводного периода продолжительностью 14 дней пациенты принимали плацебо. В дальнейшем больных распределяли в группу приема лизиноприла по 10 мг/сут, или группу амлодипина (5 мг/сут), или группу приема лизиноприла в сочетании с амлодипином в тех же дозах. Продолжительность наблюдения составила 8 недель. Уровень АД измеряли в день включения (-14 день), в начале исследования (0 день), а также к концу 2-й и 8-й недели приема препаратов. В качестве критериев положительного ответа на лечение являлось снижение уровня АД не менее чем на 20/10 мм рт. ст.

Досрочно прекратили прием препаратов в связи с нежелательными явлениями 3 пациента (один — в связи с головной болью, второй — в связи с повышением АД в период приема плацебо, третий — в связи с необходимостью внутрисердечного исследования и предстоящей операцией на сердце). В группе лизиноприла жалобы, связанные с лечением, были выявлены у 8 больных, не связанные с лечением — в 5 случаях. В группе амлодипина нежелательные эффекты, связанные с терапией, отметили 9, а не связанные с терапией — 7 больных. В группе комбинированной терапии у 7 пациентов отмечались явления, вероятно связанные с терапией, и у 7 — не были обусловлены приемом препарата. Хотя имеющиеся во всех группах жалобы не препятствовали продолжению лечения.

К концу наблюдения в группе амлодипина АД снизилось со 155,4 ± 10,2/97,7 ± 4,9 до 140,8 ± 13,7/86,3 ± 7,1 мм рт. ст.; в группе лизиноприла — со 156,4 ± 10,4/97,3 ± 5,7 до 139,8 ± 12,9/87,2 ± 7,7 мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — со 156,4 ± 9,6/97,5 ± 5,0 до 136,3 ± 11,9/86,0 ± 6,6 мм рт. ст.

Причем в группе комбинированной терапии систолическое АД (САД) снижалось достоверно значимее по сравнению с группой амлодипина (-20,1 ± 13,6 и -14,7 ± 13,0 мм рт. ст. соответственно). Снижение САД в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Статистически достоверны были различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии (р < 0,0236). Максимальный эффект препаратов в отношении диастолического АД (ДАД) не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

К концу исследования доля лиц, достигших целевого уровня АД, согласно установленным критериям, была достоверно больше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой амлодипина (90,1% против 79,3%; р = 0,0333) или лизиноприла (75,8%; р = 0,0080), а также по сравнению с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,0098). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, выявлено не было.

Исследование HAMLET — единственное РКИ, оценившее антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации двух хорошо изученных препаратов лизиноприла и амлодипина (Экватор®). Безусловно, аддитивный органопротективный эффект препарата не может основываться на простом суммировании эффектов, полученных в самостоятельных исследованиях с участием амлодипина и лизиноприла. Очевидно, в этой области еще предстоят дополнительные исследования. Однако уже сегодня высокий антигипертензивный эффект и хороший профиль переносимости позволяет рекомендовать препарат Экватор® к применению в клинической практике у пациентов с АГ и МС. Что ждет нас в пути? Имея опыт, надеемся, что применение фиксированной комбинации обеспечит многократное потенцирование органопротективных свойств входящих в нее компонентов, сведет к минимуму частоту побочных реакций, что очень важно для повышения приверженности больных АГ к лечению и снижения риска ССО.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

М. И. Щупина , кандидат медицинских наук, доцент
ОмГМА, Омск

Гипотензивный эффект – что это такое? Этим вопросом задаются женщины и мужчины, впервые столкнувшиеся с проблемой повышения артериального давления или гипертонической болезнью и не имеющие представления, что значит гипотензивное действие препаратов, назначаемых им лечащим врачом. Гипотензивное действие – это снижение артериального давления под влиянием определенного препарата.

Опытные профессиональные врачи-терапевты высшей категории клиники терапии Юсуповской больницы, владеющие передовыми методиками лечения и диагностики, окажут квалифицированную помощь больным артериальной гипертензией, подберут эффективную схему лечения, исключающую развитие негативных последствий.

Гипотензивная терапия: общие правила

Как симптоматическая гипертония, так и гипертоническая болезнь требует коррекции с помощью препаратов, обладающих гипотензивным действием. Гипотензивная терапия может проводиться лекарственными средствами, отличающимися механизмом действия: антиадренергическими средствами, вазодилаторами, антагонистами кальция, антагонистами ангиотензина, а также диуретиками.

Получить информацию, что такое гипотензивное действие препарата, какие лекарства принимать при повышенном давлении можно не только у лечащего врача, но и у фармацевта.

Артериальная гипертензия является хроническим заболеванием, при котором необходима постоянная лекарственная поддержка, ежедневный контроль и регулярный прием назначенных медикаментов. От соблюдения этих правил зависит не только состояние здоровья, но и жизнь человека.

Несмотря на общедоступность правил терапии для снижения давления, многим больным приходится напоминать, как должна выглядеть схема лечения гипертонии:

• прием гипотензивных препаратов должен быть регулярным, независимо от самочувствия больного и уровня артериального давления. Это позволяет повысить эффективность контроля уровня АД, а также предупредить сердечно-сосудистые осложнения и поражение органов-мишеней;
• необходимо строго соблюдать дозировку и применять ту форму выпуска препарата, которую назначил лечащий врач. Самостоятельное изменение рекомендованной дозы или замена препарата может исказить гипотензивный эффект;
• даже при условии постоянного приема препаратов гипотензивного действия необходимо систематически проводить измерение артериального давления, что позволит оценить эффективность терапии, своевременно выявить те или иные изменения и скорректировать лечение;
• в случае повышения артериального давления на фоне постоянного гипотензивного лечения – развития неосложненного гипертонического криза, дополнительная доза принимаемого ранее препарата длительного действия не рекомендована. Быстро снизить АД можно с помощью короткодействующих гипотензивных средств.

Гипотензивная терапия: препараты для снижения давления

В ходе гипотензивной терапии на сегодняшний день используют несколько основных групп препаратов, способствующих снижению артериального давления:

• бета-адреноблокаторы;
• ингибиторы АПФ;
• антагонисты кальция;
• диуретики;
• блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Все вышеперечисленные группы обладают сопоставимой эффективностью и своими особенностями, определяющими их использование в той или иной ситуации.

Бета-адреноблокаторы

Препараты данной группы обеспечивают снижение вероятности развития коронарных осложнений у больных, страдающих стенокардией, предупреждают сердечно-сосудистые катастрофы у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда, тахиаритмией, используются у больных, имеющих хроническую сердечную недостаточность. Бета-адреноблокаторы не рекомендуется принимать пациентам с сахарным диабетом, нарушением липидного обмена и метаболическим синдромом.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента имеют выраженные гипотензивные свойства, они оказывают органопротективные эффекты: их применение обеспечивает снижение риска возникновения осложнений атеросклероза, уменьшение гипертрофии левого желудочка сердца, замедленное снижение функции почек. Ингибиторы АПФ отличаются хорошей переносимостью, отсутствием негативных воздействий на липидный обмен и уровень глюкозы.

Антагонисты кальция

Помимо гипотензивных свойств, препараты данной группы обладают антиангинальным и органопротекторным действием, способствуют снижению риска развития инсультов, атеросклеротического поражения сонных артерий и гипертрофии левого желудочка. Антагонисты кальция могут использоваться отдельно или в комбинации с другими препаратами, обладающими гипотензивными свойствами.

Диуретики

Препараты мочегонного действия, как правило, применяются на фоне приема других гипотензивных препаратов для того, чтобы усилить терапевтический эффект.

Диуретики назначают также лицам, страдающим такими патологиями, как рефрактерная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность. Во избежание развития побочных действий, при постоянном приеме данных препаратов назначаются минимальные дозировки.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Препараты этой группы, обладающие нейро- и кардиопротекторным эффектом, применяются в целях улучшения контроля показателей глюкозы в крови. Они позволяют увеличить продолжительность жизни больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью. Гипотензивная терапия с использованием блокаторов рецепторов ангиотензина II может назначаться пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, страдающих почечной недостаточностью, подагрой, метаболическим синдромом и сахарным диабетом.

Гипотензивная терапия при гипертоническом кризе

Даже несмотря на постоянную гипотензивную терапию периодически может возникать внезапное повышение артериального давления до достаточно высоких показателей (признаки поражения органов-мишеней при этом отсутствуют). Развитие неосложненного гипертонического криза может быть обусловлено непривычными физическими нагрузками, эмоциональными стрессами, употреблением алкоголя либо соленой, жирной пищи. Подобное состояние не является опасным для жизни, однако угрожает развитием негативных последствий, поэтому требует своевременного лечения.

Слишком быстрое снижение артериального давления нежелательно. Оптимально, если в первые два часа после приема лекарственного средства давление понижается не более, чем на 25% от исходных показателей. Нормальные значения АД, как правило, восстанавливаются в течение суток.

Восстановить контроль артериального давления помогают препараты быстрого действия, благодаря которым обеспечивается практически моментальный гипотензивный эффект. Каждый из препаратов для быстрого снижения АД имеет свои противопоказания, поэтому подбирать их должен врач.

Через 30 минут после приема гипотензивного средства необходимо измерить уровень артериального давления для оценки эффективности терапии. В случае необходимости, для того чтобы восстановить нормальный уровень АД, через полчаса-час можно принять дополнительную таблетку (перорально или сублингвально). При отсутствии улучшений (снижении давления менее чем на 25% либо его прежних чрезмерно высоких показателях) следует немедленно обратиться за помощью врача.

Для того, чтобы артериальная гипертензия не перешла в хроническую форму, сопровождающуюся довольно серьезными осложнениями, необходимо вовремя обратить внимание на первые признаки артериальной гипертензии. Не стоит заниматься самолечением и хаотично подбирать препараты, которые снижают давление. Несмотря на свое гипотензивное действие, они могут иметь массу противопоказаний и сопровождаться побочными эффектами, усугубляющими состояние больного. Подбором лекарственных средств для проведения гипотензивной терапии должен заниматься квалифицированный специалист, ознакомленный с особенностями организма больного, его анамнезом.

Клиника терапии Юсуповской больницы предлагает комплексный подход в устранении проблем, связанных с повышением артериального давления.

Клиника располагает новейшим современным диагностическим и лечебным оборудованием от мировых лидеров – производителей медицинской техники, что позволяет выявить первые проявления гипертонии на самом раннем диагностическом уровне и подобрать максимально эффективные методы лечения недуга. При составлении схемы лечения учитывается возраст, состояние больного и другие индивидуальные факторы.

Консервативная терапия в Юсуповской больнице предполагает применение препаратов последнего поколения, обладающих минимальным количеством побочных эффектов. Консультации проводят высококвалифицированные врачи-терапевты, владеющие огромным опытом лечения гипертонической болезни и её последствий, в том числе и инсульта.

Записаться на консультацию к ведущим специалистам клиники можно по телефону или на сайте Юсуповской больницы через форму обратной связи.

Список литературы

• МКБ-10 (Международная классификация болезней)
• Юсуповская больница
• Алперт, Дж. Лечение инфаркта миокарда / Дж. Алперт. - Москва: Машиностроение, 1994. - 255 c.
• Руководство по амбулаторно-поликлинической кардиологии. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 400 c.
• Тополянский, А.В. Кардиология. Справочник практического врача / А.В. Тополянский. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 379 c.

Цены на диагностические исследования перед назначением гипотензивных средств

*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику. Перечень оказываемых платных услуг указан в прайсе Юсуповской больницы.

*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику.

Предпочтительные комбинации

Диуретик + -АБ;

Диуретик + ИАПФ (или блокатор АТ 1);

БКК (дигидропиридинового ряда) + -АБ;

БКК + ИАПФ;

 1 -АБ +-АБ;

Менее предпочтительные комбинации

БКК + диуретик;

-АБ + верапамил или дилтиазем;

БКК +  1 -АБ.

-АБ + диуретик	Вискалдикс (10 мг пиндолола + 10 мг клопамида) Теноретик (100 или 50 мг атенолола + 25 мг хлорталидона) Корзид (40 или 80 мг надолола + 5 мг бендрофлуметиазида) Лопрессор (100 или 50 мг метопролола + 50 или 25 мг гидрохлортиазида)
Диуретик + ИАПФ	Капозид (50 или 25 мг каптоприла + 25 или 15 мг гидрохлортиазида) Вазеретик (10 мг эналаприла + 25 мг гидрохлортиазида) Зесторетик (20 мг лизиноприла + 25 или 12,5 мг гидрохлортиазида)
-АБ + БКК (дигидропиридины)	Нифтен (нифедипин + атенолол)
Ингибитор АПФ + БКК	Тарка (трандолаприл + верапамил)
Блокатор АТ 1 + диуретик	Ко-диован (80 мг или 160 мг диована + гидрохлортиазид)

Лечение аг в особых группах и ситуациях аг в пожилом возрасте

АГ встречается у 30-50% людей старше 60 лет, а в последующие 5 лет её частота в этой группе существенно увеличивается. У больных 40-50 лет, страдающих АГ, продолжительность жизни на 10 лет меньше, чем при отсутствии АГ. До 80 лет частота осложнений АГ зависит от длительности заболевания, в более старшем возрасте этой закономерности не отмечено.

Повышение САД на 10 мм. рт. ст. при его уровне 140 мм. рт. ст. в возрасте старше 60 лет приводит к учащению осложнений на 30%.

Современные рекомендации рассматривают систолическое АД наряду с диастолическим в качестве критерия диагностики, тяжести течения и эффективности антигипертензивной терапии. Это связанно с тем, что в проспективных исследованиях (MRFIT) установлена тесная, независимая от возраста, ассоциация систолического АД с риском развития коронарных, почечных и мозговых осложнений (более сильная, чем в случае диастолического). Недавно было установлено, что ещё больше значение имеет повышенное пульсовое давление.

По мере старения (начиная с 40-45 лет) максимальное АД повышается на 3-6 мм. рт. ст. за 1 году, у мужчин этот процесс идёт постепенно, а у женщин после менопаузы отмечается более значительное повышение конечного систолического АД. В возрасте старше 60 лет ДАД снижается до 70-80 мм. рт. ст. Эти изменения отражают процесс возрастного уплотнения стенок аорты и её ветвей.

NB! Гипертензию нельзя ни в коем случае считать неизбежным результатом старения.

Особенности проявления АГ в пожилом возрасте:

Высокая частота АГ, особенно изолированной систолической;

Давность заболевания;

Скудность объёктивных симптомов;

Функциональная недостаточность мозга, почек;

Высокий процент осложнений (инсульт, инфаркт, сердечная недостаточность);

Гипокинетический тип гемодинамики;

Увеличение ОПС;

Псевдогипертензия – «гипертензия» в результате увеличения жесткости сосудов;

Часто встречается гипертензия белого халата, постпрандиальная и ортостатическая гипотензия;

Меньшая частота симптоматических гипертензий (кроме реноваскулярной); если гипертензия начинается после 60 лет необходимо исключить гипертензию в результате атеросклероза почечных артерий.

Отличия нейрогуморальных факторов, участвующих в генезе АГ у пожилых:

Снижение уровня ренина в плазме крови;

Уменьшение функционирующих -АР при нормальной функции-АР.

Повышение АД у пожилых имеет 2 основные причины:

Изолированная систолическая гипертензия – возникает на фоне предшествующего нормального давления;

ЭГ, имеет место в более молодом возрасте и сохраняется при переходе в более старшую возрастную группу, часто приобретает черты ИСГ.

Причин, рассматривать АГ у пожилых людей, включая изолированную систолическую гипертензию, отдельно от первичной гипертензии нет. Причина – в доказанной эффективности лечения в этой группе в плане снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, по крайней мере, в той же степени, что и у пациентов среднего возраста. При этом необходимо помнить, что ИСГ – симптоматическая гипертензия с известной причиной – уплотнение стенок аорты и крупных эластических артерий.

Лечение ЭГ у пожилых

Лечение АГ у пожилых пациентов следует начинать с немедикаментозных мер, прежде всего ограничения приёма поваренной соли и снижения массы тела. Если целевое давление не достигнуто, показано медикаментозное лечение. Начальные дозы антигипертензивных препаратов должно быть в 2 раза меньше, чем у лиц молодого и среднего возраста. Рекомендуется начинать лечение с диуретиков ввиду их доказанного влияния на заболеваемость и смертность у лиц пожилого возраста.

Учитывая клинические особенности АГ у пожилых людей, с осторожностью следует применять препараты, способные вызвать ортостатическую гипотензию (-АБ) и нарушение когнитивных функций (центральные 2 -АМ).

Целевой уровень АД у пожилых пациентов такой же, как и у молодых, однако в случае тяжёлой, длительно нелеченной систолической гипертензии достаточно снижение систолического АД до 160 мм. рт. ст.

Лечение ИСГ

Принципы медикаментозного лечения больных с ИСГ:

Постепенное снижение АД на 30% (более значительное снижение может способствовать мозговой и почечной недостаточности);

Контроль за лечением посредством измерения АД стоя и лёжа;

Низкая начальная доза антигипертензивных препаратов;

Контроль за функцией почек, электоролитным и углеводным обменами;

Простая терапевтическая модель сочетается с немедикаментозными методами;

Индивидуальный подбор медикаментов с учётом полиморбидности.

Тактика гипотензивной терапии:

До каких цифр следует снижать АД у больных с ИСГ?

Или до нормальных,

Или на 20 мм. рт. ст. если исходное АД в пределах 160-180 мм. рт. ст.,

Или до уровня менее 160 мм. рт. ст., если исходное АД превышало 180 мм. рт. ст.

Если у больного нет ИБС, то чем ниже АД, тем выше продолжительность жизни. Значительное снижение АД при наличии ИБС может вызвать ухудшение коронарного кровообращения. Риск ИМ ниже при ДАД в пределах 90 мм. рт. ст.

Каков должен быть темп снижения АД у пожилых с ИСГ?

• При неотложных состояниях следует снижать АД в течение 24 часов;

  В остальных случаях нет оснований принимать экстренные меры – в течение нескольких недель – месяцев (быстрое снижение АД – ОНМК).

Особенности медикаментозной терапии ИСГ

Диуретики

В низких дозах (12,5-25 мг гидрохлортиазида однократно утром ежедневно или через день);

Индапамид 2,5 мг/сутки. Уступает ИАПФ и БКК по способности вызывать регресс гипертрофии левого желудочка. В терапевтической дозе диуретические эффекты субклинические. Усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным агентам. Не снижает толерантности к глюкозе, в том числе у больных СД.

Исследование SystEyrпродемонстрировало способность дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия предупреждать развитие инсультов в группе пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией.

Средства первого ряда: амлодипин, исрадипин. Также могут использоваться пролонгированные нифедипины:

Формы с 2-х фазным высвобождением лекарственного вещества – адалат SL– содержит микрогранулы быстро (5 мг) и медленно (15 мг) высвобождающегося нифедипина.

Терапевтические системы – GITS(желудочно-кишечная терапевтическая система) – адалат и прокардиаXLпо фармакокинетике отличаются от других пролонгированных форм нифедипина – постоянная концентрация активного вещества без пиков и спадов.

При лечении ИСГ БКК показаны учитывая низкую активность ренина у пожилых, наличие сопутствующих заболеваний (ИБС, СД, БА, заболевания периферических сосудов, подагра).

Амплодипин может быть использован в качестве монотерапии у большинства больных пожилого и старческого возраста (в дозе 5-10 мг). Исрадипин применяется в дозе 2,5-5 мг 1-2 раза в день. Нифедипин ретард в дозе 30 мг 1 раз в сутки.

-АБ

Показаны при лечении ИСГ у больных пожилого и старческого возраста при отсутствии противопоказаний. Препаратами первого ряда являются пропранолол в дозе 20-80 мг 1-2 раза в сутки; атенолол 50-100 мг 1 раз в сутки; метопролол 100 мг 1 раз в сутки; бетаксолол 5-10 мг/сутки.

Ингибиторы АПФ

К препаратам первого ряда относят каптоприл в дозе 25,5; 25 и 50 мг 2-3 раза в день; периндоприл 4 мг 1-2 раза в сутки; эналаприл 5-20 мг 1-2 раза в сутки; рамиприл 2,5-5 мг 1 раз в сутки; трандолаприл 2-4 мг/сутки; фозиноприл 10-20 мг/сутки.