Болезнь Фелинга или фенилкетонурия – это генетическая патология аминокислотного обмена. Это сбой процессов усвоения финилаланина, токсические продукты которого вызывают «отравление» нервной системы и головного мозга, приводящее к развитию серьезных нарушений и отклонений. При ранней диагностике и строгом соблюдении специальной диеты тяжелых последствий развития этой редкой болезни можно избежать.

Как развивается фенилкетонурия

Врожденное наследственное заболевание, вызываемое нарушением обмена аминокислот, называется фенилкетонурией. Другие названия этой патологии – болезнь Феллинга (по имени впервые описавшего болезнь врача) или фенилпировиноградная олигофрения (основными последствиями прогрессирования заболевания являются тяжелые поражения центральной нервной системы и головного мозга, провоцирующие задержки развития, умственную отсталость).

В России фенилкетонурия регистрируется с частотой 1 случай на каждые 5-10 тыс. новорожденных, в Турции эта пропорция составляет 1:2500, в Японии и некоторых странах Европы – 1:100 000, в странах Африки заболевание практически не встречается. По статистике девочки наследуют патологию в два раза чаще, чем мальчики. В неонатальном периоде клинические проявления болезни отсутствуют, но из-за поступления фенилаланина в организм с пищей манифестация фенилкетонурии происходит в первые полгода жизни.

При болезни Феллинга дефицит печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы вызывает нарушения метаболизма фенилаланина, поступающего с белковой пищей. Происходят следующие процессы:

• Запускаются побочные пути окисления фенилаланина, при которых в организме накапливаются его токсичные производные – фенилуксусная, фенилмолочная и фенилпировиноградная кислоты.
• Возникает дефицит тирозина (аминокислота, продукт нормального метаболизма фенилаланина), участвующего в функциях гипофиза, надпочечниках и щитовидной железы, выработке меланина, регулирующего аппетит и процессы жировых отложений.
• Развиваются нарушения обмена липопротеидов, гликопротеидов, белков.
• Происходит расстройство транспорта аминокислот.
• Нарушается обмен катехоламинов и серотонина.
• Образуется избыток фениэтиламина и ортофенилацетата, провоцирующий нарушения липидного метаболизма в головном мозге.
• Разрушение механизма передачи импульсов между клетками нервной системы из-за возникающего дефицита нейромедиаторов.

Причины

Синдром фенилкетонурия у детей в 98% случаев развивается вследствие мутации расположенного на длинном плече 12 хромосомы гена, кодирующего количество фенилаланингидроксилазы (что приводит к недостаточности этого фермента). Генетическая патология носит аутосомно-рецессивный характер наследования, то есть для развития болезни новорожденный должен унаследовать копию дефектного мутировавшего гена и от отца, и от матери, являющихся его гетерозиготным носителем. Этим обусловлена низкая степень распространенности патологии.

Формы и типы

Классическая фенилкетонурия 1 типа, развивающаяся в результате наследования от обоих родителей мутировавшего гена, составляет 98-99% от всех зарегистрированных случаев. Другими, атипичными формами болезни, не поддающимися лечению диетотерапией, но протекающими с аналогичными клиническими проявлениями, являются:

• фенилкетонурия 2 типа, развивающаяся в результате дефицита дегидроптеринредуктазы;
• фенилкетонурия 3 типа, возникающая из-за недостаточности тетрагидробиоптерина.

Симптомы фенилкетонурии

В неонатальный период (первые несколько недель после рождения), симптоматика фенилкетонурии отсутствует. Первые неспецифические симптомы проявляются спустя два-шесть месяцев после начала кормления ребенка грудным молоком или его заменителями, потому что с пищей в организм регулярно поступает белок . По мере взросления малыша наблюдаются следующие клинические признаки заболевания:

1. Возраст 6 месяцев: слабость, вялость, отсутствие эмоций и интереса к происходящему вокруг. Ребенок не реагирует на родителей и их речь, на яркие цветные игрушки, характерны неспособность фокусировать взгляд, невыразительная мимика. В ряде случаев – беспокойство, гипервозбудимость, нарушения мышечного тонуса (мышечная гипотония или дистония). Рвота, судорожный синдром, кожные экземы.
2. Возраст от 6 месяцев до года: отставание в психомоторном развитии – снижение активности, отсутствие попыток научится садиться, вставать. Присутствие в моче и поте токсичных продуктов распада фенилаланина приводят к появлению специфического запаха плесени от тела. Физические признаки – небольшие отклонения от нормы размеров головы, в положении стоя ребенок расставляет ноги шире необходимого расстояния, при ходьбе покачивается, в положении сидя стремится поджать ноги под себя.
3. Возраст старше 12 месяцев: позднее прорезывание зубов, микроцефалия, гипоплазия эмали, задержка речевого развития. В ряде случаев возможны эпилептические судорожные припадки. С возрастом развиваются гипотония, дерматит, склонность к запорам; тремор конечностей, расстройства координации движений, семенящая походка; возможна синюшность конечностей, дермографизм. Из-за дефицита тирозина у больных детей специфическая внешность – светлые волосы, белая, без пигментации, кожа, чувствительная к ультрафиолетовому излучению, светлые глаза.
4. Возраст 3-4 года: глубокая олигофрения (идиотия), отсутствие речи.

Диагностика фенилкетонурии

Процедура обследования новорожденного ребенка на выявление у него фенилкетонурии или других тяжелых наследственных заболеваний называется неонатальным скринингом, является обязательной на территории Российской Федерации. Этот вопрос регламентирован приказом Минздрава №316 от 30.12.1993. Процедуру проводят в роддомах; у доношенных детей кровь из пятки на анализ берут на 4 день жизни, у недоношенных – на 7 день. Материал наносят на тест-бланк, отправляемый в лабораторию, где проводят его генетическое исследование.

При наличии гиперфенилаланемии (более 900 мк моль/л) ребенок направляется на генетическое обследование. Для подтверждения диагноза фенилкетонурия у новорожденных замеряют концентрацию тирозина, фенилаланина в крови, проверяют активность фенилаланингидроксилазы (печеночный фермент), проводят биохимический анализ мочи на определение уровня метаболитов катехоламинов и кетоновых кислот. Возможно проведение ЭЭГ (электроэнцефалографии) и МРТ (магнитно-резонансной томографии) головного мозга, осмотр у невролога, копрограмма и ДНК-диагностика.

Лечение

Болезнь фенилкетонурия в России лечится посредством диетотерапии, ограничивающей употребление белковых продуктов. В мире ведутся разработки препаратов, которые позволят контролировать уровень фенилаланина без соблюдения жесткой диеты. Перспективными направлениями исследований считаются:

• применение растительного фермента фенилаланинлиазы;
• генотерапия, направленная на коррекцию мутировавшего гена, вызывающего нарушения аминокислотного обмена;
• попытки введения гена фенилаланингидроксилазы в пораженные клетки печени.

Постоянное наблюдение у врачей (педиатра, невролога), соблюдение диеты, ограничивающей употребление белка, от рождения до половой зрелости является главным условием нормального развития ребенка, больного классической формой фенилкетонурии. Контроль уровня фенилаланина проводят регулярно: в первые 3 месяца жизни – один раз за неделю, от 3-х месяцев до года – минимум раз за месяц, от года до 3-х лет – 1 раз за два месяца, затем – по рекомендациям врача (около 4 раз за год). Количество употребляемых больным белков корректируется в зависимости от возраста и нагрузок.

Диетотерапия

Диета при фенилкетонурии основана на исключении из рациона больного животных белков. При ее постоянном строгом соблюдении удается предотвратить развитие церебральных нарушений, нарушений функции печени, если заболевание диагностировано в первые недели жизни. К строго запрещенным продуктам относятся:

• все виды мясных продуктов, колбасных изделий;
• все виды рыбы, морепродуктов;
• творог;
• яйца;
• орехи;
• хлебобулочные, кондитерские изделия;
• соевые продукты;
• крупы, хлопья.

Ежедневный рацион больного должен содержать овощи, фрукты, ягоды и зелень; разрешено употребление меда и сахара, крахмала, рисовой и кукурузной муки, сливочного, растительного масла. Ряд продуктов необходимо частично ограничить. С разрешения лечащего врача возможно употребление небольшого количества:

• молочных продуктов;
• картофеля, белокочанной капусты;
• овощных консервов.

Необходимые для развития и роста ребенка аминокислоты содержат специальные лечебные смеси, очищенные от лактозы, содержащие пептиды (молочные белки, уже расщепленные ферментами) и свободные аминокислоты (триптофан, тирозин, таурин, цистин, гистидин). Они производятся в форме порошков, которые разводят водой или сцеженным грудным молоком (при условии соблюдения матерью специальной диеты). Такими смесями и специальными продуктами для детей разного возраста являются:

• Афенилак;
• Мдмил-ФКУ-0;
• Аналог-СП;
• Апонти;
• Берлафен;
• Минафен;
• Лофенилак;
• Нофелан;
• Тетрафен;
• Циморган.

Медикаментозная терапия

Даже при регулярном получении белковых гидролизатов и аминокислотных смесей, больные фенилкетонурией нуждаются в дополнительном назначении комплексов витаминов (например, группы В) и минеральных соединений (содержащих препараты железа, фосфор и другие микроэлементы). Проводят симптоматическое и патогенетическое медикаментозное лечение с применением.

Природа не только мудра, но и щедра. Она одаривает людей многими радостями, исполняя их заветные желания иметь здоровых детей, хотя время от времени преподносит «сюрпризы», застающие молодые семьи врасплох. Один из них принадлежит к сфере генетических закономерностей. Без наследственности и изменчивости, благодаря которым у потомства появляются новые признаки, невозможна была бы эволюция жизни на Земле, однако при этом человечество отягощается грузом разнообразных мутаций, то есть изменений в наследственных структурах. Болезни, передающиеся потомству по наследству, являются частью общей наследственной изменчивости человека. Они выявляются, у новорожденных во внешне вполне благополучных семьях. В этих случаях практически здоровые родители имеют патологический задаток того или иного наследственного заболевания, о чем они не знают.

Наталья Копылова
Врач-психиатр высшей категории, к.м.н. Республиканский центр неонатального скрининга

Редкое заболевание фенилкетонурия (ФКУ) - одна из форм наследственных дефектов обмена аминокислот. В нашей стра­не частота этого заболевания невелика: один больной ребенок приходится на семь тысяч здоровых новорожденных. Малыш рождается с генетическим дефектом, из-за которого аминокислота фенилаланин, поступающая в организм с пищевым белком, не может пре­вращаться в тирозин, как это бывает в норме. В результате фенилаланин и его производные накапливаются в тканях и органах малыша, оказывая токсическое воздействие на нерв­ную систему. Если не диагностировать ФКУ в период новорожденности и, соответственно, ничего не предпринимать, болезнь приведет к весьма серьезным последствиям: у ребенка разовьется выраженная умственная отста­лость - олигофрения, вплоть до крайней сте­пени - идиотии. При отсутствии своевремен­ного лечения больные на всю жизнь останут­ся глубокими инвалидами, так как повернуть болезнь «вспять» невозможно. Однако неда­ром говорится, что береженого Бог бережет. Поэтому родители каждого новорожденного должны понимать, как важно вовремя обсле­довать ребенка, чтобы не упустить время на­чала лечения в случае установления диагноза ФКУ.

Причины заболевания

Больной ребенок с ФКУ может родиться только в той семье, где родители практически здоровы, но оба являются носителями пато­логического задатка, в данном случае - носи­телями гена ФКУ.

Определить носительство гена ФКУ у ро­дительской пары возможно при генетическом обследовании на гетерозиготное носительст­во, проводимое в некоторых федеральных медико-генетических центрах страны. Если в семье уже есть больной ребенок с ФКУ, носи­тельство гена ФКУ у родителей очевидно.

Однако даже если оба родителя являются носителями гена ФКУ, их дети не обязательно будут больны. Если принять за 100% всех де­тей, которые гипотетически могут родиться в данной семье, можно говорить о следующем риске возникновения заболевания ФКУ:

• риск рождения больных детей с ФКУ составляет 25%;
• риск рождения детей, являющихся, по­добно их родителям, носителями гена ФКУ составляет 50%;
• в остальных 25% случаев родятся здо­ровые дети (см. рис.).

Известно, что носительство мутантного гена ФКУ среди населения составляет 2 -3%. Однако, как было сказано выше, риск рождения ребенка с ФКУ появится только в том случае, если оба родителя являются но­сителями патологического гена. Поэтому данное заболевание встречается довольно редко.

Симптомы

Ребенок с ФКУ рождается без каких-либо проявлений за­болевания. Однако с началом кормления, при поступлении в организм белка грудного молока или его заменителей возника­ют первые микросимптомы, трудно распознаваемые не только родителями, но и педиатрами.

Так, в периоде новорожденности до начала лечения у ребен­ка с ФКУ возможны необоснованная вялость или беспокойст­во; обращают на себя внимание рассеянный, блуждающий взгляд, отсутствие улыбки, слабое двигательное оживление. К 6 месяцам у него выявляется задержка психомоторного разви­тия: он перестает активно реагировать на происходящее; утра­чивает способность узнавать мать; не переворачивается на жи­вот; не пытается сесть.

Во втором полугодии жизни родители уже не могут не заме­тить непонимание речи взрослого, неумение выражать голосом и мимикой ребенка свои переживания. У детей старше трех лет нарастают умственная отсталость, возбудимость, повышенная утомляемость; нарушается поведение, что проявляется в расторможенности, психотических расстройствах.

Часто у нелеченых больных ФКУ моча имеет своеобразный «мышиный» запах. Иногда возникают судорожные приступы раз­личной степени выраженности; экзематозные изменения на коже.

Диагностика

С первых дней после появления на свет здоровый ребенок должен очень быстро набирать темп развития, приобретая разнообразные физиологические навыки. Следите за его психомоторным развити­ем, постоянно консультируйтесь у врача-педиатра.

Из многочисленных наследственных заболеваний обмена ве­ществ (а их насчитывается не менее 700) фенилкетонурия - самое «благоприятное», поскольку при ранней диагностике возможна полная реабилитация больного и его полноценная адаптация к со­циальной жизни, чего нельзя достигнуть при многих других видах наследственной патологии.

К сегодняшнему дню вопрос ранней диагностики у новорож­денных заболевания ФКУ решен. В течение последних 10 лет от­шлифовывалась методика массового обследования (скрининга) всех новорожденных в нашей стране по выявлению заболевания фенилкетонурией. Приказом Минздрава РФ №316 от 30.12.1993 г. организовано обеспечение массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию на всей территории России. На службе у про­граммы скрининга находятся все родовспомогательные учреждения страны, детские районные поликлиники, бо­лее 80 медико-генетических центров, консульта­ций и кабинетов.

Для раннего выявления ФКУ всем новорож­денным проводится скрининг-тест (анализ кро­ви). Это самый надежный способ позаботиться о здоровье малыша с первых дней его рождения.

Скрининг-тест заключается в следующем:

1. У новорожденного не позднее чем на четвертый-пятый день его жизни натощак (через 3 часа после кормления) берется несколько капель крови из пяточки.
2. Кровь наносится на специальный бумаж­ный бланк, выданный лабораторией скрининга в медико-генетическом центре региона по месту рождения ребенка. Необходимо, чтобы капли крови были нанесены на бланк тремя насквозь пропитанными кровью кружками диаметром не менее 12 мм.
3. Бланк с кровью как можно быстрее должен быть возвращен в лабораторию скрининга для проведения анализа крови на содержание в ней аминокислоты - фенилаланина (ФА).
4. Анализ крови на ФА выполняется через сутки после поступления бланка в лабораторию.
5. Результат скрининг-теста заносится в об­менную карту ребенка в роддоме в виде штампа: «На ФКУ и ВГ 1 обследован».

При выписке из роддома обязательно про­верьте, был ли проведен скрининг-тест на ФКУ.

Если роды происходили вне родильного до­ма (в обычной больнице, дома и т.д.) и скри­нинг-тест не производился, родителям само­стоятельно без промедления следует обра­титься в региональную медико-генетическую консультацию.

В Москве скрининг-тест и консультация врача-генетика проводятся в Московском центре неонатального скрининга по адресу: 119334, 5-й Донской проезд, д.21 а. Телефо­ны: 952-22-28, 954-41-27.

Если скрининг-тест окажется положи­тельным, вас оповестят и пригласят на кон­сультацию к врачу-генетику. При повторном положительном результате анализа на ФА сле­дует немедленно начать лечение ребенка.

Диагноз ФКУ должен быть поставлен (или отвергнут) не позднее трехнедельного возраста ребенка!

Родителям не следует поддаваться панике: вероятность того, что заболевание будет обна­ружено именно у вашего ребенка, очень неве­лика, но даже если это случится, - не волнуй­тесь: развитие болезни можно предотвратить при своевременно начатом лечении.

Лечение

Единственным эффективным методом лечения больных ФКУ является специализированная диетотерапия с момента установления диагноза. Смысл диетического лечения сводится к резкому ограничению поступающего с пищей белка жи­вотного происхождения и замене его специализи­рованными лечебными продуктами. Лечебный продукт - это сухая смесь аминокислот без фени­лаланина, являющаяся практически единствен­ным источником пищевого белка в рационе, необ­ходимым для роста и развития ребенка. Родители детей, больных ФКУ, получают лечебные продукты в медико-генетической консультации бесплатно.

В случае выявления заболевания фенилкетонурии у новорожденного родители немедленно получают квалифицированную консультатив­ную помощь и специализированную литературу у врача-генетика в медико-генетическом цент­ре, консультации или кабинете по месту житель­ства. Госпитализации ребенка не требуется.

Течение беременности у женщины, являю­щейся носительницей гена ФКУ ничем не отлича­ется от течения беременности здоровой женщины.

Желаю вам благополучных родов и испол­нения заветной мечты - рождения здорового ребенка.

5.Варианты первичной структуры и свойств гемоглобина,гемоглабинопатии.

11. Обезвреживание билирубина печенью. Формула конъюгированного (прямого) билирубина

12. Нарушения обмена билирубина. Гипербилирубинемия и ее причины.

13. Желтухи, причины. Типы желтух. Желтуха новорожденного

2. Печёночно-клеточная (печёночная) желтуха

14. Диагностическое значение определения концентрации билирубина в биологических жидкостях человека при различных типах желтух

15. Белки сыворотки крови. Общее содержание, функции. Отклонение в содержании общего белка сыворотки крови, причины

Нормальные значения общего белка сыворотки крови

Клиническое значение определения общего белка сыворотки крови

Гиперпротеинемия

Гипопротеинемия

19)Белки острой фазы, представители, диагностическое значение

20)Ренин-ангиотензивная система, состав, физиологическая роль

Вопрос 26. Противосвертывающая система крови. Основные первичные и вторичные природные антикоагулянты крови.

Вопрос 27. Фибринолитическая система крови. Механизм действия.

Вопрос 28. Нарушения процессов свертывания крови. Тромботические и геморрагические состояния. Двс – синдром.

Вопрос 29. Остаточный азот крови. Понятие, компоненты, содержание в норме. Азотемия, типы, причины возникновения.

Вопрос 30. Обмен железа: всасывание, транспорт кровью, депонирование. Роль железа в процессах жизнедеятельности.

31. Тетрагидрофолиевая кислота, роль в синтезе и использовании одно­углеродных радикалов. Метилирование гомоцистеина.

32. Недостаточность фолиевой кислоты и витамина в12. Антивитамины фолиевой кислоты. Механизм действия сульфаниламидных препаратов.

34. Фенилкетонурия, биохимический дефект, проявление болезни, диаг­ностика, лечение.

35. Алкаптонурия, альбинизм. Биохимический дефект, проявление бо­лезней.

36. Распределение воды в организме. Водно-электролитное пространства организма, их состав.

37. Роль воды и минеральных веществ в процессах жизнедеятельности

38. Регуляция водно-электролитного обмена. Строение и функции альдостерона, вазопрессина и ренин-ангиотензиновой системы, механизм регулирующего действия

39. Механизмы поддержания объема, состава и pH жидкостей организма.

40. Гипо- и гипергидратация водно-элетролитных пространств. Причины возникновения.

45.Нарушения кислотно-основного состояния. Типы нарушений. Причины и механизмы¬возникновения ацидоза и алкалоза

46.Роль печени в процессах жизнедеятельности.

47. Метаболическая функция печени (роль в обмене углеводов, липидов, аминокислот).

48. Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ в печени: микросомальное окисление, реакции конъюгации

49. Обезвреживание шлаков, нормальных метаболитов и биологически активных веществ в печени. Обезвреживание продуктов гниения

50. Механизм обезвреживания чужеродных веществ в печени.

51. Металлотионеин, обезвреживание ионов тяжелых металлов в печени. Белки теплового шока.

52.Токсичность кислорода. Образование активных форм кислорода.

53. ПОнятие о перекисном окислении липидов, повреждение мембран в результате перекисного окисления липидов.

54. . Механизмы защиты от токсического действия кислорода.Антиоксидатная система.

55. Основы химического канцерогенеза. Понятие о химических канцерогенах.

34. Фенилкетонурия, биохимический дефект, проявление болезни, диаг­ностика, лечение.

Фенилкетонурия В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина.

Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:

Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).

Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н 4 БП. Клинические проявления - близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания - 1-2 случая на 1 млн новорождённых. Н 4 БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез ней-ромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью ("злокачественная" ФКУ).

Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону "пожизненной диеты". Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак ∼10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фежилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%. В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).

Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения) — наследственное заболевание обмена веществ, обусловленное дефицитом одного из ферментов обмена фенилаланина, сопровождающееся нарушением гидроксилирования аминокислоты фенилаланина в тирозин. В результате в организме больного ребёнка происходит постепенное накопление фенилаланина и его метаболитов, оказывающих токсическое действие на ЦНС с дальнейшей задержкой психического развития. Болезнь впервые описана в 1934 г. А. Феллингом.

Код по международной классификации болезней МКБ-10:

Частота . Выявлены значительные этнические и географические различия в частоте разных мутаций при наиболее распространённой классической ФКУ. Частота классической ФКУсоставляет 1 на 4500 в Ирландии, 1 на 6000-10 000 в России, 1 на 16 000-20 000 среди белого населения США, 1 на 12 000 в Италии, 1 на 16 000 в Швейцарии и значительно снижена у афроамериканцев (1 на 50 000), китайцев и японцев, евреев ашкенази. Необычно редко наблюдают ФКУ в Финляндии (реже 1 на 100 000), к 1995 г. было выявлено четверо больных, среди полинезийцев ФКУ не выявлена. В Татарстане частота классической формы ФКУ составляет 1 на 6000 новорождённых (вне зависимости от этнической принадлежности).

Причины

Генетические аспекты . ФКУ развивается при дефектах генов следующих ферментов. ГТФ циклогидролаза 1 (233910, GCH1, 600225, 14q22.1-q22.2) . Фенилаланин гидроксилаза (261600, PAH, PKU1, 12q24.1) . Дигидробиоптеридин редуктаза (261630, QDPR, DHPR, 4p15.31) . Дигидробиоптерин синтетаза (261640, PTS, 11q22.3-q23.3).

Патоморфология — обнаружены изменения в структуре миелиновых волокон у нелеченых больных.

Симптомы (признаки)

Клиническая картина Дети с ФКУ рождаются без клинических признаков болезни. Однако фенилаланин, поступающий с первых дней жизни с молоком матери или обычной молочной смесью, способствует проявлению заболевания. Неврологические и психические расстройства.. Умственная отсталость (олигофрения, идиотия или имбецильность, глубокая психическая инвалидность). При отсутствии лечения коэффициент интеллектуального развития за каждые 10 нед снижается на 5 пунктов) .. Повышенная возбудимость в детстве.. Специфическая походка.. Специфические осанка и поза при сидении.. Необычное положение конечностей (поза портного) .. Стереотипные движения.. Повышение сухожильных рефлексов.. Судороги.. Дефектное формирование миелина. Раннее закрытие большого родничка. Микроцефалия. Изменения кожи.. Гипопигментация.. Сухость.. Экзема.. Дерматит.. Склеродермия. Волосы гипопигментированы. Рвота в периоде новорождённости. Светлые радужки, катаракта. Специфический «мышиный» запах тела и мочи.

Диагностика

Методы исследования .

Рентгенологическое исследование: мозговые кальцификаты.

Лабораторные исследования.. Дефицит гидроксилазы фенилаланина (ФКУ - 1), дигидроптеридинредуктазы (ФКУ - 2) или дигидробиоптерин синтетазы (ФКУ - 3) .. Гиперфенилаланинемия. Нормальная концентрация фенилаланина крови 58 ± 15 мкмоль/л — у взрослых, 60 ± 13 мкмоль/л — у подростков, 62 ± 18 мкмоль/л — у детей. У новорождённых верхний предел нормы составляет 120 мкмоль/л (2 мг/100 мл) .. При нелеченой классической ФКУ содержание фенилаланина крови повышается до 2,4 ммоль/л.. Фенилпировиноградная ацидемия.. Повышение в моче содержания o - гидроксифенилуксусной, фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот и фенилацетилглютамина.

Специальные исследования: метод массового неонатального скрининга — обязательное определение содержания фенилаланина в образцах крови у всех новорождённых, полученных на 4-5 - й день жизни в родильном доме.

Молекулярная генетика: известно более 200 различных мутаций гена фенилаланингидроксилазы. Большинство из них сцеплено с определёнными гаплотипами полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP) и числа танедемных повторов (VNTR). Один гаплотип может быть ассоциирован более чем с одной мутацией, следовательно, на основании исследования гаплотипа нельзя сделать определённого вывода о локализации мутации. Главная мутация для славянских народов — R408W/HP2/VNTR3. Исследование, проведённое в Татарстане, показало существенное различие в частоте этой мутации среди больных ФКУ русской (78%) и татарской (37%) национальностей. Интересно, что среди больных ФКУ татарской национальности часто (40%) отмечают мутации, характерные для средиземноморских, в т.ч. тюркских популяций (R261Q и др.), и не выявлено мутаций, характерных для восточных народов.

Лечение

ЛЕЧЕНИЕ

Режим амбулаторный, госпитализация показана для коррекции диеты в случае нестабильной концентрации фенилаланина плазмы.

Диета с резким ограничением содержания фенилаланина вводится с момента подтверждения диагноза классической ФКУ. Учитывая высокое содержание фенилаланина в белке, полностью исключают продукты животного происхождения (мясо, птицу, рыбу, яйца, грибы, молоко и продукты, приготовленные из них, колбасы, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и др.), содержание растительных белков тщательно нормируют с учётом массы тела и возраста ребёнка. Дефицит пищевых белков и микроэлементов, возникающий вследствие длительного применения ограничительной диеты, компенсируют назначением специальных продуктов питания — смесей аминокислот или белковых гидролизатов с низким содержанием фенилаланина. Безфенилаланиновые препараты вводят с фруктовыми и овощными соками, пюре, супами. Учитывая высокую стоимость этих препаратов, лечение проводят за счёт государства под наблюдением врачей специализированного центра. При атипичных формах ФКУ (2 и 3), а также при несвоевременном ограничении продуктов в пищевом рационе даже строгое соблюдение диеты с низким содержанием фенилаланина не приводит к предупреждению тяжёлых неврологических нарушений. Назначение диеты, обогащённой тетрагидробиоптерином, также не приводит к клиническому улучшению у таких больных.

Лекарственная терапия .

Препараты выбора.. Ноотропные препараты, например пирацетам.. Иглорефлексотерапия.. Для компенсации белковой и витаминной недостаточности при назначении ограничительной диеты используют белковые гидролизаты и аминокислотные смеси, обогащённые микроэлементами и витаминами: «Лофеналак», «Фенил - 40», «Фенил - 100», Афенилак, «Аналог SP», «Эро - Бэби» (для детей до года), «Максамайд», «Максамум», «П - АМ универсальный», «ФенилФри», «Тетрафен», «Фенил - 400» (для детей после года), а также такие диетические продукты, как «PKU - 1mix», «PKU - 1» «PKU - 2» (Германия). Дозировки рассчитывают с учётом содержания естественного белка в рационе, массы тела и возраста ребёнка.. В резистентных к лечению случаях отмечают некоторый эффект от применения препаратов леводопы.

Генотерапия . Из трёх основных мероприятий, требуемых для генотерапии при фенилкетонурии, два выполнены: получена кДНК, обеспечивающая экспрессию гидроксилазы фенилаланина человека, разработана гидроксилазадефицитная животная модель. Однако векторы для эффективной передачи гена in vivo требуют дальнейшей разработки. Ретровирусные векторы, несмотря на то, что достаточно эффективны in vitro, имеют низкую эффективность передачи in vivo. Рекомбинантные аденовирусные векторы, хотя и полностью успешны на короткое время, не сохраняются в организме больше нескольких недель из - за иммунного ответа.

Течение и прогноз . Своевременно начатое диетическое лечение позволяет избежать развития клинических проявлений классической ФКУ. Необходимо проводить лечение до полового созревания, а по индивидуальным показаниям и дольше. Т.к. женщина, больная ФКУ, не может выносить здоровый плод, показано проведение специального лечения, начатого перед зачатием и продолжающегося до момента родов с целью исключить поражение плода фенилаланином плазмы крови матери.

Беременность . Повышенное содержание фенилаланина в плазме крови матери приводит к разнообразным врождённым заболеваниям плода, спектр зависит от выраженности и продолжительности повышения содержание фенилаланина. ВПС при высокой концентрации фенилаланина. Аномалии развития головного мозга, внутриутробная и послеродовая задержка роста, изменения внешности (широкая переносица с вывернутыми ноздрями) при средней концентрации фенилаланина в I триместре беременности. Неврологические симптомы при среднем повышении концентрации фенилаланина в течение всей беременности. Женщинам с классической ФКУ рекомендуют диету с низким содержанием фенилаланина, чтобы достичь концентрации фенилаланина плазмы менее 360 мкмоль/л ещё до зачатия и поддерживать эту концентрацию в течение всей беременности.

Сокращение . ФКУ — фенилкетонурия.

МКБ-10 . E70 .0 Классическая фенилкетонурия

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга) – это наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. В результате накопления токсических продуктов из-за неправильного метаболизма развивается отставание в умственном и физическом развитии. Причем появившиеся нарушения в состоянии здоровья необратимы, но своевременная диагностика заболевания может предотвратить все патологические изменения. Лечение заключается в исключении продуктов питания, содержащих фенилаланин. Если такая элиминационная диета применяется практически с рождения, человек вырастает здоровым. Давайте узнаем поподробнее, что же это за заболевание, чем оно проявляется, как диагностируется и лечится.

Впервые описана в 1934 г. доктором Феллингом, откуда и получила свое второе название. Встречается с частотой в среднем 1: 10 000, но в разных странах мира существуют колебания от 1:2600 (в Турции) до 1:100 000 (в Финляндии и Японии), в России от 1:5 000 до 1:10 000.

Причины фенилкетонурии

В основе заболевания лежит генетический дефект – мутация гена 12-й хромосомы (98% всех случаев фенилкетонурии). Это так называемая классическая фенилкетонурия. Ген кодирует количество фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Фермент отвечает за превращение аминокислоты фенилаланина в организме человека в тирозин в клетках печени. Фенилаланин – это аминокислота, которая содержится в белковых продуктах (мясо, рыба, молоко, яйца и другие).

При мутации гена количество фермента снижается, что приводит к накоплению фенилаланина и продуктов промежуточного метаболизма в тканях организма. Организм пытается избавиться от фенилаланина и продуктов его распада, выводя их с мочой.

Подобные нарушения обмена веществ приводят к нарушению строения нервных проводников, снижению образования нейромедиаторов. Все это, наряду с прямым токсическим действием избытка фенилаланина, приводит к развитию умственных нарушений, являющихся основным проявлением заболевания.

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть не зависит от пола, и возникает при совпадении двух патологических генов от отца и матери.

Остальные 2% случаев фенилкетонурии связаны с другими генетическими дефектами и зависят от концентрации прочих ферментов (дигидроптеридинредуктазы и др.). Они имеют те же клинические проявления, но не поддаются лечению диетой. Такие варианты относят к атипичному течению заболевания. Среди них принято выделять фенилкетонурию II и III. Генетический дефект при фенилкетонурии II располагается в 4-й хромосоме, при III – в 11-й хромосоме.

Симптомы

У детей с фенилкетонурией светлые волосы, бледная кожа и голубые глаза.

Ребенок с фенилкетонурией рождается внешне здоровым, то есть ничем не отличается от других детей. С поступлением пищи в организм начинается попадание белка, а значит и фенилаланина. Последний постепенно накапливается, и обычно к 2 месяцам жизни появляются первые симптомы: вялость или беспокойство, отсутствие интереса к окружающему миру, срыгивания, изменения мышечного тонуса. Иногда срыгивания столь частые и обильные, что возникает подозрение на патологию желудочно-кишечного тракта (пилоростеноз). Ребенок из-за срыгиваний может плохо набирать в весе.

К 4-6 месяцам становится очевидной задержка психического развития. Ребенок не следит за игрушкой, не реагирует на звук, не узнает родителей. Чем дольше продолжается поступление фенилаланина в организм с едой, тем выраженнее нарушения в психической и мыслительной сферах. Развитие речи резко задерживается. Иногда словарный запас может ограничиваться несколькими словами. Если диагноз не будет выставлен и не будет начато лечение, то к 3-4 годам умственные нарушения достигнут степени идиотии (самая тяжелая степень олигофрении).

Особенностью клинического течения фенилкетонурии является необратимость возникших психических и интеллектуальных изменений. То есть при позднем выявлении помочь таким деткам уже нельзя – на всю жизнь они остаются умственно отсталыми.

Физическое развитие также отстает: дети позже начинают держать голову, переворачиваться, сидеть. Когда такие дети начинают ходить, то при этом они широко расставляют ножки, сгибая их одновременно в коленных и тазобедренных суставах. Походка покачивающаяся, мелкими шажками. В положении сидя дети принимают «позу портного» - сгибают и руки, и ноги, поджимая последние под себя. Обычно объем головы меньше, чем в норме. Может быть выраженная микроцефалия: маленькая голова.

Из других неврологических симптомов возможны нарушения мышечного тонуса, судорожные припадки. Эпилептические приступы обычно появляются в возрасте 1,5 лет и приводят к еще большему прогрессированию нарушений интеллекта.

У части больных фенилкетонурией появляются непроизвольные движения в конечностях, дрожание (гиперкинезы). В движениях нет плавности и согласованности, нарушается равновесие.

Кроме ряда психических и интеллектуальных изменений, фенилкетонурию характеризуют следующие симптомы:

• специфический «мышиный» запах (или запах плесени) от ребенка: этот симптом характерен только для фенилкетонурии. Запах появляется в результате выделения продуктов метаболизма фенилаланина (фенилпировиноградной, фенилмолочной, фенилуксусной кислот) через кожу и с мочой;
• кожные проявления: дерматиты, экзема, просто шелушение (возникают по той же причине, что и «мышиный» запах);
• позднее прорезывание зубов: у таких детей первые зубы могут появиться после 18 месяцев, эмаль недоразвита;
• нарушение пигментации: у таких детей обычно голубые глаза, очень светлая кожа и волосы в результате снижения количества меланина (его содержание зависит от метаболизма фенилаланина). Из-за этого у таких детей наблюдается повышенная чувствительность к солнечному свету;
• вегетативные симптомы: пониженное артериальное давление, повышенная потливость, запоры, акроцианоз (синюшность кистей и стоп);
• нередко фенилкетонурия сопровождается врожденными пороками сердца.

Атипичные случаи фенилкетонурии, связанные с нарушением деятельности других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина, кроме умственных изменений характеризуются развитием мышечной слабости во всех конечностях с одновременным повышением мышечного тонуса, спастическим тетрапарезом. Также при этих формах развивается слюнотечение, приступы повышения температуры.

У взрослых людей, страдающих фенилкетонурией, возможно появление судорожных припадков, нарушений координации, дрожания в конечностях, ухудшения памяти и внимания, возникновение депрессии. Обычно подобные симптомы возникают при несоблюдении элиминационной диеты.

Диагностика

Скрининговые тесты на содержание фенилаланина всем новорожденным проводят в роддоме.

В связи с тем, что фенилкетонурия сопровождается развитием необратимых умственных нарушений, во многих странах мира, в том числе и в России, принято использовать скриниг-методы диагностики. Что это означает? Всем без исключения новорожденным детям в роддоме проводят экспресс-тесты на содержание фенилаланина. Для этого берут капиллярную кровь (из пятки) на 4-5-й день жизни ребенка (у недоношенных на 7-й), наносят на специальный бумажный бланк и отправляют в лабораторию, где по определенным изменениям врач-лаборант делает выводы о содержании фенилаланина в крови. Отрицательный тест говорит об отсутствии фенилкетонурии.

Если тест оказывается положительным, то тогда проводят дополнительные исследования для определения содержания фенилаланина в крови и моче (хроматографию, флюориметрию). Концентрацию фенилаланина в крови и моче регулярно проверяют при проведении лечения, чтобы контролировать эффективность диеты и корригировать ее при необходимости.

Возможно проведение генетического исследования для подтверждения мутации в гене, отвечающем за фенилаланин-4-гидроксилазу. Подобное исследование возможно в качестве пренатальной диагностики, то есть на этапе беременности (берут околоплодные воды путем пункции). Это инвазивное исследование делают по строгим показаниям (например, наличие больного фенилкетонурией ребенка в семье). Выявление генетического дефекта у плода позволяет прервать беременность.

Лечение фенилкетонурии

На сегодняшний день самым эффективным и распространенным способом лечения фенилкетонурии является элиминационная диета: диета с исключением продуктов, содержащих фенилаланин. Если ее строго придерживаться в первые годы жизни ребенка, когда развитие нервной системы еще продолжается, то можно вырастить здорового и полноценного человека. Очень важно исключение фенилаланина именно в первый год жизни, когда наиболее активно развивается нервная система. Если элиминационная диета назначается после года, умственные нарушения не излечиваются. Каждый месяц первого года жизни без применения диеты обходится ребенку безвозвратной потерей около 4 баллов IQ. Обычно достаточно придерживаться диеты до 16-18 лет, после этого возраста организм становится менее чувствительным к токсическому действию фенилаланина, и возможно расширение рациона питания. Включение новых продуктов необходимо проводить под контролем содержания фенилаланина в крови. Иногда требуется пожизненное строгое соблюдение диеты. Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, и при этом больным фенилкетонурией, для рождения здорового ребенка обязательно строгое соблюдение диеты.

Степень строгости диеты зависит от концентрации фенилаланина в крови у ребенка. При его уровне до 2-6 мг% (120-360 мкмоль/л) диета не назначается, выше этого показателя – обязательна.

Суть диеты заключается в исключении белковых продуктов.

Отказ от грудного вскармливания не обязателен, но в этом случае кормящая мать должна строго придерживаться элиминационной диеты, потому что грудное молоко содержит белок (соответственно и фенилаланин). Вопрос о возможности грудного вскармливания решается индивидуально!!!

Для пополнения запасов белка назначают специальные смеси, не содержащие фенилаланин – Афенилак, Лофеналак, Нофемикс. После года это Фенилфри, Нофелан, Бигрофен, Тетрафен, МД мил ФКУ-3 и другие. В качестве прикорма назначают овощное и фруктовое пюре, фруктовые кисели, безбелковые каши (рисовая, кукурузная). После 6 месяцев можно применять специальные напитки Лопрофин, Нутриген и другие, кушать макаронные изделия, безбелковый хлеб.

В России обеспечение лечебным питанием детей, больных фенилкетонурией, по закону бесплатное.

Больным фенилкетонурией противопоказаны следующие продукты: мясо, рыба (и морепродукты), орехи, творог, твердый сыр, бобовые, яйца, изделия из пшеничной муки, гречневая и манная крупа, овсяные хлопья.

Во время назначения элиминационной диеты необходим строгий контроль содержания фенилаланина в крови: первые 3 месяца жизни – каждую неделю, от 3-х месяцев до года – минимум раз в месяц, от года до 3-х лет – 1 раз в 2 месяца. Стремятся к содержанию фенилаланина 2-6 мг% у младших детей, после 10 лет – до 10 мг%. Обязательно наблюдение у детского психоневролога.

Кроме элиминационной диеты периодически назначаются комплексы из витаминов и минералов. Если есть судорожные припадки, необходимо применение антиконвульсантов (Депакин, Клоназепам и другие). Многим из таких детей показан массаж, лечебная физкультура. Возможно использование средств физиотерапии для коррекции мышечного тонуса.

Атипичные формы фенилкетонурии не поддаются лечению элиминационной диетой. В этом случае показано применение гепатопротекторов, антиконвульсантов, препаратов с Леводопой (для коррекции гиперкинезов), 5-окситриптофана, Тетрагидробиоптерина (ВН 4). Эти формы фенилкетонурии имеют худший прогноз для жизни и тем более интеллектуального развития.

На сегодняшний день разрабатываются новые направления в лечении фенилкетонурии. Среди них стоит отметить следующие:

• использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL) – растительным ферментом, расщепляющим фенилаланин до нетоксических соединений;
• генная инженерия (введение искусственно созданного нормального гена, ответственного за фенилаланин-4-гидроксилазу);
• метод «больших нейтральных аминокислот» - уменьшение всасывания фенилаланина из пищи и поступления в головной мозг с помощью специальных препаратов.

Пока эти современные разработки не имеют широкого применения, но некоторые исследования, подтверждающие их эффективность, уже проводятся.

Материнская фенилкетонурия

Если женщина, страдающая фенилкетонурией, при планировании беременности и при ее наступлении не придерживается соблюдения диеты, то это отражается на развитии ее ребенка. Потомство таких женщин имеет задержку внутриутробного развития и врожденные пороки развития: пороки сердца, аномалии развития головного мозга, мочевого пузыря, микроцефалию, аномалии лицевого скелета (расщелины).

Чтобы предотвратить патологические изменения у ребенка, таким женщинам необходимо придерживаться элиминационной диеты до зачатия и всю беременность. Дефицит белка восполняется за счет специальных белковых смесей без фенилаланина.

Таким образом, фенилкетонурия – это генетическое нарушение аминокислотного обмена, которое при поздней диагностике приводит к развитию выраженных интеллектуальных нарушений у ребенка. Скрининг этого заболевания в роддомах позволяет диагностировать его в первые недели жизни и вовремя назначить лечение. Основным методом в настоящее время является назначение элиминационной диеты, которая позволяет сохранить интеллект маленькому человечку, а значит, сохранить здоровье, что обеспечит полноценное существование в течение всей жизни.