Доброкачественная гипербилирубинемия - это самостоятельное заболевание, сопровождающееся повышенным уровнем содержания билирубина в крови. Билирубин является одним из компонентов желчи, окрашивающим ее в разные цвета в зависимости от характера питания и состояния здоровья человека. Собственно, он и дал название недугу. В синтезе билирубина участвуют эритроциты (точнее, гемоглобин), которые селезенка, печень и костный мозг подвергают инволютивному распаду. Нередко уровень данного фермента повышается у будущих мам во время беременности.

Выделяют два типа билирубина:

• непрямой (несвязанный, неконъюгированный, свободный), попадающий в кровоток сразу после распада эритроцитов - он отличается токсическим действием; чрезмерное повышение его уровня в крови приводит к обострению недуга;
• прямой (связанный, конъюгированный), подвергнувшийся переработке в клетках печени - впоследствии выводится из кровотока естественным образом.

Гипербилирубинемия это относительно редкая патология, имеющая следующие основные формы:

• надпеченочную - возникает вследствие высокого уровня выделяющегося в кровь билирубина;
• печеночную - начинается в результате повреждения клеток печени;
• подпеченочную - сопровождается закупоркой желчных протоков, что вызывает застой желчи в печени.

Среди факторов, влияющих на появление данного состояния, могут быть проведение интенсивного гемолиза, продолжительный прием лекарственных средств, попадание в пищеварительный тракт или кровь отравляющих веществ.

Например, неконъюгированная гипербилирубинемия провоцируется отравлением больного ядами, некоторыми нарушениями в работе печени. Иногда ее диагностируют у младенцев с гемолитической болезнью. Повышаться уровень билирубина в крови может и во время беременности.

Причины конъюгационной гипербилирубинемии, или увеличения уровня прямого, конъюгированного билирубина в крови, вызываются теми или иными нарушениями здоровья, при которых затруднено выведение билирубина из организма. Конъюгационная форма возникает при , гепатитах, механических закупорках желчных протоков. Часто болезненному состоянию способствуют печеночные камни.

Приводит к росту в крови прямого билирубина и чрезмерное увлечение противозачаточными таблетками или кортикостероидами, назначаемыми при терапии других болезней.

Транзиторная гипербилирубинемия распространена среди новорожденных в ранний послеродовой период (диагностируется у 60–70% младенцев вне зависимости от течения беременности). У маленьких пациентов данный вид желтухи объясняется естественными причинами - гемолиз эритроцитов из-за незрелости внутренних органов. Такое состояние вызывает слабая редукция пигментов желчи. Лечение, как правило, не требуется. При повышении билирубина в крови у мамы в период беременности врач принимает решение о необходимости терапии, исходя из выраженности симптомов и общего самочувствия роженицы.

Симптомы гипербилирубинемии

В самом начале заболевания, при легком течении патологического процесса наблюдается нарушение функций ЦНС. Основными симптомами становятся невыраженная заторможенность, недомогание, вялость. Пациент быстро утомляется, чувствует себя разбитым. Печень, как правило, не увеличивается, при осмотре пациента болезненность отсутствует. Своевременное и адекватное лечение эффективно устраняет все симптомы, работоспособность пациента сохраняется.

Некоторые пациенты с легкой формой гипербилирубинемии вообще не чувствуют никаких проблем со здоровьем. Симптомы либо отсутствуют, либо слабо выражены. Только по анализу крови можно установить, что билирубин в крови увеличился.

Наиболее распространенные симптомы в самом начале патологического процесса: невыраженная желтушность - легкое пожелтение кожи, слизистых, склер глаз. Может усиливаться при физическом перенапряжении, стрессовых состояниях.

Прием спиртных напитков способствует резкому обострению состояния больного, появлению болей в эпигастральной области, ощущению горечи во рту. Нередко кал и моча темнеют.

Течение болезни при надпеченочной форме гипербилирубинемии сопровождается:

• приобретением кожными покровами, слизистой, глазными белками ярко-желтого оттенка;
• выраженным недомоганием, сонливостью;
• резко выделяющейся бледностью слизистой;
• окрашиванием кала и мочи в насыщенный темно-бурый цвет;
• депрессией, раздражительностью;
• потерей сознания, нарушениями со стороны ЦНС (больной говорит с затруднением, его зрение ухудшается).

При печеночной форме гиперибилирубинемии выделяются следующие симптомы:

• цвет кожи и слизистой не желтый, а скорее шафранный, с красноватым (а позднее с зеленоватым) оттенком (называют «красной желтухой»);
• чувство усталости;
• во рту присутствует ощущение горечи;
• умеренный зуд кожных покровов;
• легкий дискомфорт или слабые боли в области печени;
• появление изжоги (ощущения жжения в пищеводе);
• периодически появляется тошнота;
• темный цвет мочи.

Для подпеченочной формы гипербилирубинемии характерны следующие симптомы:

• пожелтение кожных покровов и глазных склер;
• выраженный зуд кожи;
• небольшой дискомфорт или легкая боль в области печени;
• кал бледно-коричневого или белого цвета, жирный;
• во рту явно чувствуется горький привкус;
• потеря веса;
• признаки гиповитаминоза.

Лечение

Если есть подозрение на гипербилирубинемию, следует незамедлительно обратиться к специалисту, сдать необходимые анализы. Поставив диагноз, врач подберет адекватное лечение.

Одним из способов снижения билирубина в крови является соблюдение диеты. Больной должен больше лежать. При остром течении заболевания лечение в основном направлено на снижение токсического действия высокой концентрации билирубина. Такое токсическое воздействие уменьшают приемом определенных медикаментов с антиоксидантными свойствами (токоферола, ионола, аскорбата и пр.).

При тяжелом течении гипербилирубинемии лечение сопровождается введением в кровь глюкозы, в экстренных случаях врач может сделать выбор в пользу подкожных инъекций инсулина.

Специальной печеночной терапии данная форма заболевания не требует. Пациентам назначается курс витаминотерапии с приемом желчегонных препаратов. Необходимо снизить или вообще исключить физические нагрузки и стрессы.

Прогревание печени при любой форме гипербилирубинемии противопоказано.

Гипербилирубинемия у новорожденных обычно проходит сама, иногда назначается функциональная фототерапия. Свет в ультрафиолетовом спектре способствует ускорению выведения билирубина из организма младенца и совсем не опасен. Такое лечение практикуется только в условиях стационара. Но новорожденным, при нормальном течении беременности у мамы и отсутствии других негативных факторов, разрешают лечиться в домашних условиях, используя оптико-волоконное покрывало.

Фототерапию можно проводить в первые же дни после родов. Младенцу на глаза надевают повязку для защиты сетчатки от ожога. Малыш обычно спокойно переносит защитную маску, она его не пугает, так как во время беременности темнота для него была естественным состоянием. Лечение светооблучением проходят с короткими интервалами до возвращения уровня билирубина в крови к нормальным значениям.

Если причины недуга связаны с ухудшением иммунитета, назначается иммуномодулирующая терапия. При воспалительных процессах в печени, дискинезии желчного пузыря или воспалении кишечника доктор может назначить противовоспалительные лекарства.

Эти препараты призваны помочь иммунной системе справиться с патологией. Наследственная гипербилирубинемия не оказывает выраженного негативного влияния на качество жизни.

Следует успокоить пациентов, которым поставили данный диагноз. При соблюдении определенных условий и пройдя правильное лечение, они могут вполне рассчитывать на нормальную жизнь. Достаточно лишь придерживаться щадящей диеты, отказаться от алкоголя и воздерживаться от значительных физических нагрузок.

Когда печень не имеет функциональных нарушений, но в крови человека фиксируется превышение уровня билирубина, речь идет о гипербилирубинемии. Этот синдром становится со временем причиной холецистита и печеночной недостаточности.

Особенности гипербилирубинемии

Синдром не может развиться за один день. Часто для того, чтобы заподозрить наличие функциональных нарушений в организме, несколько симптомов должны проявиться одновременно и выраженно. По отдельности время от времени возникающие приступы слабости, рвота, снижение аппетита, изменение цвета кала или мочи не вызывают подозрений.

Билирубин - это пигмент, который образуется из гемоглобина. Выделяют 2 типа билирубина:

1. Непрямой (несвязанный, неконъюгированный, свободный). Он попадает в кровоток сразу после распада эритроцитов. Отличается токсическим действием. Повышение его уровня в крови приводит к обострению заболевания.
2. Прямой (связанный, конъюгированный). Билирубин этого типа подвергся переработке в клетках печени. Выводится из кровотока естественным образом.

При усиленном распаде гема происходит патологическое изменение сыворотки крови, которое выражается увеличением концентрации билирубина. Существует несколько этиопатогенетических теорий развития заболевания: избыточный синтез билирубина при одномоментном массивном разрушении эритроцитов, нарушение метаболических превращений билирубина в печени и др. Определение билирубиновой фракции, приведшей к увеличению показателя сывороточного билирубина, положено в основу классификации, согласно которой различают формы гипербилирубинемии.

Формы заболевания

Когда у пациента отсутствуют какие-либо патологии внутренних органов и не отмечаются морфологические изменения в печени, то при возникновении симптомов синдрома диагностируется доброкачественная гипербилирубинемия (функциональная).

Специальное лечение в такой ситуации не назначается. Проявления желтухи при доброкачественной форме заболевания носит врожденный характер и имеет хроническое течение. Повышение уровня билирубина и связанное с этим желтушное окрашивание склер или кожи может произойти в результате сильного психического напряжения, инфекции в период беременности (угрозы плоду такая желтуха не представляет) и после перенесенного оперативного вмешательства.

Непрямая гипербилирубинемия (неконъюгированная) возникает при циррозе печени, хроническом и остром гепатите. Устанавливается, когда в организме пациента происходит усиленный распад эритроцитарных клеток крови, сопровождающийся повышенным синтезированием непрямой фракции билирубина. Усиленный гемолиз, который происходит при этой форме гипербилирубинемии, нередко наблюдается у новорожденных с гемолитической болезнью, при гемолитической болезни, имеющей наследственную форму.

Произойти усиление распада может при повреждении эритроцитов (из-за механического воздействия). Уровень непрямого билирубина повышается в результате отравления токсичными веществами и тяжелыми металлами и связан с процессами глюкуронирования.

Конъюгационная гипербилирубинемия свидетельствует о повышенной концентрации прямой билирубиновой фракции. У взрослых бывает вызвана нарушениями здоровья, при которых затрудняется выведение билирубина из организма (при токсическом поражении печени, закупорке желчных протоков, печеночных камнях, гепатитах и т. д.).

Физиологическая желтуха у детей раннего возраста тоже проявляется по этим причинам. Ферментная система печени недоношенных детей незрелая, поэтому они чаще других младенцев подвержены патологическому процессу. Желтуха появляется через день-два после появления младенца на свет и может держаться до месяца.

Транзиторная гипербилирубинемия фиксируется у 70% новорожденных в первые 2–3 дня жизни. Усиленный гемолиз эритроцитов вызван слабым редуцированием желчных пигментов из-за незрелости внутренних органов. Цвет кала и мочи у новорожденных при этом не меняется, может отмечаться лишь повышенная сонливость. Признаки патологического состояния сохраняются не дольше недели. Случаи перерастания неонатальной желтухи в устойчивую патологию крайне редки. Лечение назначает педиатр.

Причины

В зависимости от формы различают и причины активного разрушения гемоглобина и эритроцитов. Существует 3 типа желтухи:

• надпеченочная (гемолитическая), при которой отмечается повышенное образование билирубина в крови;
• печеночная - уровень повышен из-за нарушения функций печени;
• подпеченочная - при застойных процессах, нарушении отвода билирубина.

Гипербилирубинемия - заболевание редкое, но причин, способных дать толчок к его развитию, в медицине выделяют несколько. Гемолитическая желтуха может быть:

1. Врожденной. Из-за недостаточного количества гемоглобина в результате анемии, талассемии, на фоне дефицита витамина В17.
2. Приобретенной. При аутоиммунных заболеваниях система может воспринимать кровяные клетки как чужеродные, вырабатывать к ним антитела. Причиной гипербилирубинемии становятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит, лимфогранулематоз, аутоиммунный гепатит и др. заболевания.
3. Инфекционной. Септические заболевания приводят к интенсивному разрушению эритроцитов.
4. Лекарственной. НПВС, антибиотики, сульфаниламиды, инсулин способны создавать комплексы, которые заставляют организм вырабатывать антитела. Например, такие лекарства как Пропранолол, Рифампицин, вмешиваются в микросомальную конъюгацию билирубина.
5. Токсической. В результате отравления тяжелыми металлами или ядами органического происхождения, некачественным алкоголем.

Кровотечения внутри организма из-за травм брюшной полости или переливание крови могут привести к разрушению эритроцитов и вынужденной усиленной выработке билирубина. Наследственный фактор играет не последнюю роль для возникновения патологии.

Печеночную гипербилирубинемию могут спровоцировать следующие заболевания и патологии:

• цирроз печени или осложнения вирусного гепатита;
• лейкоз, злокачественные и доброкачественные образования (опухоль мешает нормальному оттоку желчи из печени);
• синдром Жильбера - наследуемая патология, при которой отмечается нарушение транспортной функции белков, снижение ферментативной активности печени;
• жировая дистрофия печени (орган не выполняет функции из-за того, что печеночные ткани заменяются соединительными);
• синдром Дабина-Джонсона;
• синдром Калька;
• синдром Криглера-Найяра.

Гипербилирубинемия непрямого типа может быть реакцией организма на прием рентгеноконтрастных средств, парацетамола, контрацептивов.

Прямые гипербилирубинемии могут быть обусловлены:

• внепеченочными патологиями, вследствие которых происходит сдавливание желчных протоков (панкреатит, эхинококк печени, опухоль поджелудочной железы, дивертикул 12-перстной кишки, аневризма печеночной артерии);
• заболеваниями желчных протоков (воспаление и опухоль, желчнокаменная болезнь);
• инфекционными и неинфекционными заболеваниями печени (холестаз, гепатит, желтуха беременных и пр.).

Симптомы

Некоторые пациенты не чувствуют никаких проблем со здоровьем. При легкой степени патологии об увеличенном уровне билирубина в крови можно узнать только после сдачи анализа.

Самым распространенным проявлением при большом увеличении уровня билирубина в крови является пожелтение кожи и слизистых оболочек рта, глаз. Цвет покровов всегда ярко-желтый. Кроме изменения окраски склер и кожных покровов, спровоцированная патологиями печени гипербилирубинемия сопровождается выраженным зудом.

Обострение состояния и усиление проявлений болезни может произойти после приема алкоголя. Привести к усилению проявлений болезни может привести стрессовая ситуация или физическое перенапряжение.

Продукты метаболического превращения билирубина и повышенные его концентрации в крови оказывают влияние на центральную нервную систему. Практически у всех пациентов отмечается повышенная сонливость, утомляемость даже при привычной физической активности. Иногда регистрируются тяжелые случаи, при которых возникает нарушение сознания разной степени.

Эти симптомы характерны для всех видов патологий, связанных с увеличением билирубиновой фракции, но потемнение мочи и посветление кала в большей степени проявляются при печеночном и подпеченочном типах.

При печеночной гипербилирубинемии пациенты жалуются:

• на постоянные болевые ощущения, тяжесть в правом подреберье;
• горький привкус;
• изжогу;
• тошноту, переходящую в острые периоды в рвоту.

Цвет кожи и слизистых при этом типе заболевания приобретает красноватый оттенок, потому в медицинских кругах, чтобы дифференцировать болезнь по типу, часто употребляют термин «красная желтуха».

Заболевание подпеченочного типа также имеет характерные клинические черты:

• выраженный астено-невротический синдром (слабость, усталость, раздражительность, нарушения аппетита и сна);
• изменения кала - становится светлым (светло-коричневым или белым), жидкой консистенции, с большим содержанием жира;
• желтого оттенка кожа и склеры;
• нестерпимый зуд кожи;
• потеря веса;
• гиповитаминоз.

Надпеченочный тип характеризуется следующими симптомами:

• ярко-желтые кожные покровы, глаза, слизистая рта;
• депрессия и повышенная раздражительность;
• темно-бурый цвет мочи;
• сонливость, общее недомогание;
• потери сознания, ухудшение зрения и затрудненная речь из-за поражения ЦНС.

Методы лечения

При выявлении высокого уровня билирубина пациент должен получить у терапевта направление на проведение развернутого исследования, включающего УЗИ и оценку состояния внутренних органов, консультацию у гематолога.

Для пациентов, у которых гипербилирубинемия доброкачественного типа, медикаментозная коррекция состояния не нужна. Достаточно откорректировать питание. Диета - неотъемлемая часть терапии любого заболевания печени и ЖКТ, поэтому и при синдроме гипербилирубинемии нужно придерживаться правил здорового питания. Исключить из рациона вредные продукты: соль, специи, мучные изделия и выпечку с содой и разрыхлителями, алкогольные и газированные напитки.

Полное обследование и лечение заболевания проводят в условиях стационара гастроэнтерологического профиля. Медикаментозная терапия строится по 3 направлениям: профилактическое, симптоматическое, этиопатогенетическое. Для снижения токсического воздействия метаболитов назначают дезинтоксикационную терапию антиоксидантами (Цистамин, Ионол, Токоферол, Аскорбат). При обнаружении признаков токсического поражения головного мозга дезинтоксикационная терапия строится на сочетании инсулина и глюкозы.

Обязательно включают в комплексное лечение витамины, иммуномодулирующие, желчегонные и противовоспалительные препараты.

При диффузном повреждении печеночной паренхимы целесообразен курс глюкокортикостероидов. Для облегчения зуда используют обтирания камфорным спиртом, уксусные ванны.

При механической обтурации желчных протоков, результатом чего стало повышение уровня билирубина, единственным вариантом лечения считается холецистэктомия.

Кроме этого, важно пройти курс фототерапии. При облучении кожи лампами синего цвета часть билирубина разрушается. Свет в ультрафиолетовом спектре совсем не опасен для младенцев, поэтому фототерапию проводят в первые дни после родов.

Если заболевание стало результатом вирусного и бактериального поражения организма, то необходим курс противовирусных и антибактериальных препаратов.

На стадии выздоровления для лечения гипербилирубинемии могут применяться народные средства. В первую очередь показаны травы (или их сборы) с желчегонным эффектом. Травники особо выделяют среди таких лекарственных растений кукурузные рыльца, календулу, мяту. Рекомендованный лечебный курс - около месяца. Растительные препараты назначают и при врожденных патологиях.

Гипербилирубинемия у новорожденных

Организм ребенка, появившегося на свет после многомесячного созревания в утробе матери претерпевает глобальные изменения: ему надо за короткое время перестроиться и адаптироваться к новым условиям. Фетальный гемоглобин начинает интенсивно заменяться после рождения, но система еще незрелая, из-за низкого содержания альбуминов билирубин свободно высвобождается из тканей печени. Неонатальная желтуха может возникать у новорожденных на фоне конфликта резус-фактора или при несовместимости группы крови с материнской.

Завышенные показатели билирубина в крови отмечаются практически у всех новорожденных через несколько дней после появления на свет. Предельные параметры билирубина:

• у недоношенных — 171 мкмоль/л;
• у появившихся в срок — 255 мкмоль/л;
• у родившихся с массой тела меньше 1,25 кг — 153 мкмоль/л.

Превышение этих параметров может быть опасным для здоровья и жизни младенца. Гипербилирубинемия новорожденных называется доброкачественной физиологической желтухой, которая возникает в результате:

• массивного распада эритроцитов;
• несовершенства ферментной системы;
• недостаточного количества бактерий, перерабатывающих билирубин в кишечнике.

В норме такое явление самостоятельно спадает до приемлемых пределов у доношенных детей через 2 недели, у недоношенных — через месяц. Никакого лечения не требуется, но наблюдение врачей (неонатолога и педиатра) необходимо, поскольку свободный билирубин может проникать в ткани мозга, вызвать ядерную желтуху.

Настораживающими симптомами является внезапная апатия ребенка к кормлению, вялый акт сосания. Ригидность затылочных мышц и опистотонус — подтверждают прогресс заболевания и поражение оболочек мозга. Без неотложной медицинской помощи может привести к летальному исходу.

Гипербилирубинемия при беременности

Случаи проявления заболевания у беременных статистически выглядят как 1:1500. Поскольку иммунная система женщины в период вынашивания плода становится уязвимой, то обострение хронических заболеваний или возникновение вирусных и инфекционных патологий не становится чем-то неожиданным. Чаще всего у беременных диагностируют транзисторную, функциональную, конъюгационную формы заболевания. Врачи делят их на 2 группы, предусматривая происхождение гипербилирубинемии:

1. Желтуха, возникшая из-за изменений, связанных с самой беременностью. Среди этих патологий холестатический гепатоз беременных или внутрипеченочный холестаз, острая жировая дистрофия при беременности, гипербилирубинемия на фоне токсикоза, повышение билирубина при усиленной рвоте беременных.
2. Желтуха, спровоцированная заболеваниями, протекающими на фоне беременности. Некоторые болезни могут возникнуть в период вынашивания плода (вирусные, алкогольные или лекарственные гепатиты, закупорка желчного протока камнем, инфекции). А также это могут быть заболевания, которые были у женщины до беременности (хронические воспалительные процессы в печени, наследственная, гемолитическая желтуха).

При токсикозе возникают сосудистые нарушения, которые ведут к микроповреждениям сосудов печени и появлению тромбов. Заболевание сопровождается болевыми ощущениями в правом подреберье, повышением температуры тела, изменением цвета кожи и слизистых. То есть клинически сочетаются симптомы токсикоза и гепатита. Тяжелым осложнением может стать образование гематомы под капсулой печени, ее разрыв и возникновение внутрибрюшного кровотечения. Чтобы не допустить возникновения тяжелых осложнений, следует прибегнуть к медикаментозному лечению.

При усиленной рвоте желтушность возникает из-за нарушения метаболизма в печени, обезвоживания организма женщины и белкового голодания. Надпеченочные формы гипербилирубинемии вызваны у беременной гемолитической анемией, а подпеченочные развиваются в результате закупорки желчных протоков (редко опухолью). У беременных желчь становится вязкой, что затрудняет отток из желчного пузыря и способствует образованию камней. Сопровождается состояние лихорадкой, болью в правом подреберье, частой рвотой, выраженной анемией.

Если состояние характеризуется тяжелыми гемолитическими кризами, а самочувствие женщины ухудшается, то может быть назначена спленэктомия (удаление селезенки) во время беременности. При умеренной анемии возможно сохранение селезенки и спокойное течение беременности.

Гипербилирубинемия доброкачественного типа проявляется перемежающейся желтухой. Нарушения печени (функциональные и структурные) не выявляются. Такой тип заболевания не является противопоказанием для беременности и не представляет опасности для будущей матери. Лечение не требуется. Желтушность проявляется после физических нагрузок, психических напряжений, перенесенных инфекций.

Прогноз и последствия заболевания

В крови взрослых людей ежедневно разрушается около 1% кровяных телец. Норма общего билирубина в крови составляет от 8 до 20 мкмоль/л. Пограничным показателем, который требует дополнительного тщательного обследования организма, считается уровень от 20 до 27 мкмоль/л.

Предотвратить развитие заболеваний печени и билиарной системы поможет своевременное обращение к врачу. Гипербилирубинемия - заболевание, которое не требует лечения на начальном этапе, но оно может стремительно развиваться при полном отсутствии терапевтических и профилактических мер.

Наследственный тип заболевания не позволит добиться полного выздоровления, но осложнения, которые могут возникнуть в результате повышения билирубина в крови при другом типе патологии могут существенно подорвать здоровье человека. Большинство заболеваний, возникающих на фоне гипербилирубинемии (печеночная недостаточность, холецистит, цирроз, желчнокаменная болезнь, гепатит), требует долгого лечения.

Профессор Амбалов Юрий Михайлович – Доктор медицинских наук, Заведующий кафедрой инфекционных болезней РостГМУ, Член РАЕ, Председатель ассоциации инфекционистов Ростовской области, Руководитель Ростовского отделения РАЕ, Главный консультант Гепатологического центра г. Ростова-на-Дону, Врач-гепатолог высшей квалификационной категории

Хоменко Ирина Юрьевна – Кандидат медицинских наук, Заведующая инфекционным отделением №4 МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону», Главный внештатный специалист-гепатолог Министерства здравоохранения Ростовской области, Член Российского Общества по изучению печени (РОПИП), Врач инфекционист, гепатолог высшей квалификационной категории

Книга: “Болезни печени” (С.Д. Подымова; 1981г.)

Доброкачественная гипербилирубинемия (пигментный гепатоз) - заболевание, связанное с нарушением обмена билирубина, проявляется хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Заболевание описано A. Gilbert, P. Lereboullet еще в 1901 г. Однако долго его не выделяли из группы хронического гепатита и гемолитической анемии. Успешное изучение пигментного обмена и широкое применение пункции печени способствовали увеличению числа выявленных больных доброкачественной гипербилирубинемией.

Так, до 1961 г. в отечественной литературе имелось только 30 наблюдений [Лифшиц М. И., 1928; Мандельштам М. Э., 1935; Вильк Н., Рашевская А. М., 1936; Бобкова В. И., 1951; Мясников A., 1956; Нетоушек М., Ирса М., 1959; Лорие Ю. И., 1961; Децик Ю. И., 1963, и др.].

Работы последних лет включают в себя десятки больных [Бондарь З. А., Узянова В. Л., Подымова С. Д., 1965; Тареева И. Е., 1966; Блюгер Н. А., Крупникова Э. З., 1968; Крупникова Э. 3., 1970; Подымова С. Д., Золотаревский В. Б., 1970].
A. Gilbert, P. Lereboullet наблюдали перемежающуюся желтуху у молодых людей без признаков гемолиза, закупорки желчных путей и поражения печени и назвали ее «простой семейной холемией». Е. Meulengracht (1938) предложил термин «ювенильная интермиттирующая желтуха».

В дальнейшем это нарушение пигментного обмена с повышением непрямого билирубина было описано под различными названиями - «семейная негемолитическая желтуха» , конституциональная дисфункция печени , доброкачественная гипербилирубинемия , функциональная гипербилирубинемия , ретенционные желтухи .

Подчеркивая «печеночный» генез гипербилирубинемий, А. Ф. Блюгер (1968), Э. 3. Крупникова (1970) предложили называть их «хроническим доброкачественным пигментным гепатозом».

В 1952 г. была описана врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением несвязанного билирубина у новорожденных. Эта форма желтухи получила название синдрома Криглера - Наджара. Синдром Криглера-Наджара имеет генетически гетерогенные формы .

Больные с первой формой имеют более интенсивную, в большинстве случаев ядерную желтуху с подъемом билирубина от 250 до 780 мкмоль/л (15-48 мг%), их желчь сильно обесцвечена. Терапия фенобарбиталом неэффективна.

Вторая форма синдрома Криглера - Наджара сопровождается более слабой желтухой с повышением билирубина от 100 до 400 мкмоль/л (6-25 мг%), желчь окрашена, в кале выявляется много уробилиногена. Фенобарбитал уменьшает концентрацию билирубина сыворотки.

Предполагают, что у больных с первой формой синдрома Криглера - Наджара заболевание передается по аутосомно- рецессивному лицу, со второй формой - по аутосомно-доминантному типу. Высокий уровень циркулирующего несвязанного билирубина у взрослых только в очень немногих случаях вызывает неврологические симптомы.

Механизм, с помощью которого уровень билирубина сыворотки остается почти постоянным, несмотря на неспособность выделять несвязанный билирубин в желчь или мочу, еще неизвестен. Небольшое количество билирубина способно проникнуть через стенку в тонкий кишечник и превратиться в уробилиноген, поэтому у некоторых больных с синдромом Криглера - Наджара может определяться фекальный пигмент.

При клиническом анализе больших эпидемий вирусного гепатита военных и послевоенных лет отметили у ряда лиц как единственное постгепатитное осложнение гипербилирубинемию с непрямой реакцией ван ден Берга.

В Европейских странах диагноз «постгепатитная гипербилирубинемия» быстро вошел в клиническую практику, хотя ее отграничение от конституциональной гипербилирубинемии возможно только по анамнестическим данным. Американские авторы скептически отнеслись к «постгепатитной гипербилирубинемии».

Н. Popper, F. Schaffner (1961) считают, что постгепатитной гипербилирубинемии предшествовала конституциональная форма, обусловленная генетическим дефектом, которая проявилась только после вирусного гепатита. Аналогичное предположение высказывает Э. 3. Крупникова (1970).

В 1954 г. Т. N. Dubin, G. D. Johnson описали особую форму гипербилирубинемии, которая отличалась от известных ранее разновидностей доброкачественной гипербилирубинемии более высоким уровнем билирубина сыворотки крови с прямой реакцией ван ден Берга.

При лапароскопии обнаруживаются зеленоватокоричневая окраска печени и нормальный желчный пузырь. Гистологическое исследование выявляет отложение в печеночных клетках крупнозернистого коричневого пигмента. По физическим свойствам и гистохимическим реакциям пигмент аналогичен липофусцину.

В настоящее время в зарубежной литературе опубликовано более 50 случаев подобной, гипербилирубинемии, в большинстве семейной. В 1948 г. А. В. Rotor, L. Manahan, A. Forentin описали вариант семейной негемолитической желтухи при повышении билирубина сыворотки с прямой реакцией Ван Ден Берга и нормальной морфологической картиной печени. Подобное состояние известно под названием синдрома Ротора, хотя многие считают его лишь вариантом болезни Дабина-Джонсона.

Следовательно, термин «доброкачественная гипербилирубинемия» стал собирательным понятием, включающим различные нарушения выделения билирубина. Мы используем это обозначение, поскольку оно отражает основную функциональную особенность болезни и указывает на благоприятный прогноз.

Морфологическая характеристика

Данные литературы о морфологических изменениях печени при гйпербилирубинемии разноречивы. 3. А. Бондарь, В. JI. Узянова, С. Д. Подымова (1965), С. Д. Подымова, В. Б. Золотаревский (1970), J. J. Curry с соавт. (1942), P. D. Berk (1947), Н. Hult (1950), L. Schiff (1956), Е. Schmidt (1963) не наблюдали патологических изменений в пунктатах. Н. Kalk (1947), W. Siede (1958), подчеркнув, что при этом заболевании сохраняется нормальная структура долек и полностью отсутствуют воспалительные изменения, отметили в ряде случаев жировую дистрофию клеток печени. Т. Bernhisel (1958) в противоположность этим данным выявил отдельные клеточные некрозы и другие изменения паренхимы.

Важно подчеркнуть, что эти авторы не рассматривали морфологию печени в зависимости от форм гипербилирубинемии. При исследовании пунктатов печени у 70 больных (в 3 случаях пункция проводилась повторно) с разными формами гипербилирубинемии мы не выявили грубых морфологических изменений.

Печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме, каких-либо признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках, как правило, нет.

Накопление липофусцина. Обращает на себя внимание частое и довольно значительное накопление в печеночных клетках по ходу желчных капилляров мелкого золотистого и желтовато-коричневого пигмента. Пигмент концентрируется главным образом в центре долек, а в случае особенно большого накопления его можно видеть в промежуточных и периферических отделах долек.

Пигмент обнаружен у 64 больных из 70: у 26 он содержался в значительном, у 29-в умеренном и лить у 9 больных в небольшом количестве. Такое высокое содержание липофусцина в печеночных клетках необычно, поскольку больные были молодого возраста. У молодых людей количество липофусцина в печеночных клетках В норме по данным пункционной биопсии сравнительно невелико .

Частое накопление пылевидного золотистого и коричневого пигмента при гипербилирубинемиях (типа Жильбера) отмечают также J. J. Curry и соавт. 1942), W. Siede (1957), W. Wepler (1962), М. Schmid (1963). При синдроме Дабина-Джонсона характерно накопление в центре долек более грубых зерен темно-коричневого пигмента [Тареева И. Е., 1964; Золотаревский В. Б., 1970;DubinT. N., Johnson G. D., 1954; Brown, Nitka, 1956; Hamperl H., 1957; Dubin T. N., 1958].

Во всех трех г руппах гипербилирубинемий пигмент обнаруживает сходные гистохимические свойства, характерные для хромолипоидов-липофусцинов. Он непостоянно и довольно слабо окрашивается Суданом III, принимая оранжевый оттенок. При этой окраске выявляется больше пигмента, чем при окраске гематоксилин-эозином.

Пигмент окрашивается черным Суданом в парафиновых срезах, что свидетельствует о присутствии в нем фосфолипидов. Кроме того, он восстанавливает феррицианид в феррацианид (положительный тест Шморля). Приобретение некоторыми гранулами пигмента красноватого оттенка может указывать на присутствие высокомолекулярных ненасыщенных жирных кислот .

Пигмент обнаруживает также яркую коричнево-красную первичную люминесценцию. ШИК-реакция и реакция тетразониевого сочетания отрицательны. Активность окислительных ферментов в центре долек, где происходит максимальное накопление пигмента, понижается (рис. 67). Продукт реакции диформазан скапливается лишь в участках цитоплазмы, свободных от пигмента, в зернах пигмента ферменты не выявляются.

Следовательно, усиленное образование пигмента, возможно, является результатом аутооксидации металлофлаво- протеидов (ферментов типа сукцинатдегидрогеназы) с их превращением в липофусцин. Этот процесс может служить одним из источников энергии в клетке, т. е. является одним из приспособительных механизмов.

В стенках синусоидов установлена умеренная реакция на щелочную фосфатазу. Активность фермента заметна только в синусоидах, окружающих центральные вены, а также расположенных вблизи портальных трактов. В печеночных клетках активность фермента отсутствует.

При реакции на кислую фосфатазу активность фермента оказалась более высокой в центре долек, чем на периферии, там, где концентрируются гранулы липофусцина (рис. 68).

Накопление липофусцина нередко сочетается со своеобразной мелкокапельной (мелкозернистой) жировой дистрофией. Наши данные позволяют считать, что эти капельки жира, образующиеся при распаде клеточных ультраструктур (митохондрий), в дальнейшем превращаются в зерна липофусцина. Таким образом, пылевидное ожирение можно рассматривать как стадию образования липофусцина.

Об этом свидетельствуют общность гистохимических свойств пигмента и мелких капелек жира, а также нередкое сочетание отложения липофусцина и мелкокапельного ожирения. Пигмент и капли жира располагаются вместе в зоне желчных капилляров. Обращает на себя внимание то, что в пунктатах печени с наибольшим отложением пигмента жировая дистрофия или отсутствует, или бывает очаговой.

Вместе с тем можно предполагать, что отсутствие липофусцина, изредка наблюдаемое при гипербилирубинемии, может быть временным состоянием, сменяющимся его интенсивным накоплением.

Электронно-микроскопическое исследование выявило наряду с клетками, имеющими патологические нарушения различной степени, почти неизмененные гепатоциты (рис. 69). Наиболее выраженные изменения характеризовались разрежением цитоплазмы; она выглядит оптически прозрачной с большим количеством крупных вакуолей диаметром до 1,5-2 мкм. Эндоп-

лазматическая сеть представлена везикулярными фрагментами, среди которых можно различить отдельные структуры, образованные шероховатыми мембранами.

Митохондрии плотные, кристы выделяются нечетко. Часто в митохондриях встречается отложение плотного глыбчатого материала, по-видимому, кальциевых солей. В цитоплазме встречается много лизосом, они часто формируются в обширные конгломераты с образованием сегросом или глыбок плотного вещества типа липофусцина.

На синусоидальном и билиарном полюсе уменьшено количество микроворсинок (рис. 70). Ядро округлой формы, хроматин разрежен, вместе с тем четко контурируется ядрышко.

В других клетках изменения цитоплазмы, митохондрий и эндоплазматического ретикулума выражены меньше, элементы зернистого эцдоплазматического ретикулума не изменены. Отмечается большое скопление лизосом в различных стадиях трансформации (вторичные лизосомы, сегросомы, остаточные тельца).

В таких клетках синусоидальный полюс сохраняет свою структуру с множеством микроворсинок. Наконец, встречаются клетки пре-

имущественно с накоплением в цитоплазме больших количеств гликогена. Среди этих клеток наблюдаются как бы переходные формы от сравнительно мало измененных до клеток с вакуолизированной цитоплазмой и формированием сегросом.

В отличие от хронического гепатита признаков развития соединительной ткани, коллагенизации найти не удалось, иногда в пространстве Диссе отмечается некоторое уплотнение основного вещества, однако волокнистых образований не обнаружено.

Этиология и патогенез

За последние 20 лет были уточнены процессы, происходящие в печени при превращении свободного билирубина (с непрямой реакцией) в связанный билирубин (с прямой реакцией), которые осуществляются с помощью ферментных систем.

Билирубин преобразуется в печени в глюкуронид-билирубин под влиянием глюкуронилтрансферазы . В. Н. Billing, М. Black (1969) обнаружили снижение активности глюкуронилтрансферазы у больных с синдромом Жильбера на 25%.

Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой в настоящее время общепризнано, но некоторые подробности недостаточно изучены. Неясно, в каких клетках происходит превращение билирубина. Против распространенного мнения о его превращении в клетках печени говорят появление прямого билирубина при массивных некрозах и присутствие небольшого количества прямого билирубина у здоровых.

Н. Popper, F. Schaffner (1961) предполагают, что превращение билирубина происходит в купферовских клетках, сохраняющихся при обширных некрозах печени. Печеночные клетки экскретируют связанный пигмент в просвет желчных капилляров. Эти новые данные способствовали пониманию патогенеза некоторых форм желтух.

В настоящее время известно, что, помимо гемолиза, причиной повышения билирубина сыворотки с непрямой реакцией могут быть такие факторы, как нарушение захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и нарушение процесса связывания билирубина с глюкуроновой кислотой из-за временного или постоянного недостатка глюкуронилтрансферазы.

Что касается повышения уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией, то здесь одной из причин может бьггь нарушение экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Перечисленные механизмы в тех или иных сочетаниях обусловливают желтуху различных типов.

Так, можно себе представить, что при доброкачественной гипербилирубинемии типа Жильбера - Мейленграхта, синдроме Криглера-Наджара и постгепатитной гипербилирубинемии появление желтухи вызвано нарушением захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и связывания с глюкуроновой кислотой . При синдроме Дабина-Джонсона и Ротора затруднение экскреции уже связанного билирубина из печеночных клеток в желчные канальцы становится причиной накопления в крови связанного билирубина с прямой реакцией.

Клиническая картина

Мы наблюдали 70 больных доброкачественными гипербилирубинемиями. Синдром Жильбера был диагностирован у 52 больных, постгепатитная гипербилирубинемия-у 14, синдром Ротора-у 3, синдром Дабина-Джонсона-у одного больного.

Возраст. Заболевание обычно выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Средний возраст наблюдаемых нами больных 25 лет, большинство были в третьем (30) и втором (19) десятилетиях жизни. В четвертом десятилетии было 17 человек, пятом и шестом-трое больных. По данным литературы, также наиболее часто заболевают между 20 и 30 годами, средний возраст больных 25 лет .

Пол. Ю. И. Лорие (1961), Э. 3. Крутикова (1970), Н. Sprinz, Н. Sprinz, (1954), Т. Dubin (1958) указывают на преобладание мужчин среди больных, Н. Gross (1958) описал в своих наблюдениях только одну женщину, а Н. Kalk (1947) привел соотношение мужчин и женщин 10:1. Из 70 наблюдаемых больных мужчин было 59, женщин-И. Профессия. Среди пациентов довольно часто встречаются врачи, студенты-медики, инженеры. Только 6 человек занимались физическим трудом. Наследственность. Мы тщательно изучили показатели билирубина сыворотки у родственников 11 больных, семейный характер болезни удалось выявить у 8 человек. Примером может служить следующее наблюдение.

Больной Ж., 28 лет, инженер, поступил в клинику 22.03.63 г. с жалобами на желтущность склер, усиливающуюся после физических переутомлений, переохлаждений, перегреваний. Отмечал также повышенную утомляемость, раздражительность, постоянное чувство тяжести в правом подреберье. В 1957 г. во время работы на целине товарищи заметили у больного желтушность склер. Был обследован весной 1958 г., выявили повышение билирубина до 30,8 мкмоль/л (1,8 мг%) с непрямой реакцией и госпитализировали с диагнозом: хронический гепатит.

В последующем периодически отмечалось усиление желтушности склер после переутомлений, погрешностей в диете; повторно лечился в стационаре (антибиотиками, глюкокортикоидными гормонами) и в санаториях, однако билирубин все время оставался повышенным, самочувствие не улучшалось. В течение 2 последних лет отмечает тяжесть в правом подреберье. В клинику направлен с диагнозом: хронический гепатит.

Больной астенического телосложения (рост 182 см, масса 73.5 кг), желтушность склер; печень пальпировалась у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпировалась. В анализе крови эритроциты 4,8- 1012/л, гемоглобин 133 г/л, лейкоциты-7,3-109/л; СОЭ 4 мм/ч.

Билирубин сыворотки 42,1 мкмоль/л (2,46 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении-следы прямого, непрямой-41 мкмоль/л (2,4 мг%). Осмотическая резистентность эритррцитов не изменена, их диаметр нормальный.

Пунктат печени содержал несколько долек печени с прилегающей стромой, в них обнаружены нежные зерна пигмента, очаговое средне- и мелкокапельное ожирение печеночных клеток.

Обследованы отец и брат больного. У отца билирубин 42,4 мкмоль/л (2,48 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении прямой-следы, непрямой-41,5 мкмоль/л (2,42 мг%). У брата больного билирубин 31,6 мкмоль/л (1,85 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении прямой- 7,3 мкмоль/л (0,43 мг%), непрямой-24,3 мкмоль/л (1,42 мг%).

В 1966 г. при осмотре годовалого сына больного обнаружена отчетливая желтушность склер, а в возрасте 11 лет билирубин сыворотки у него составил 32.5 мкмоль/л (1,9 мг%), реакция непрямая.

Таким образом, у больного на протяжении 6 лет наблюдалась желтушность склер и гипербилирубинемия при неизмененных функциональных пробах. Однако недостаточно полно собранный анамнез (особенно семейный), недооценка зависимости гипербилирубинемии от таких провоцирующих моментов, как переохлаждение и физическое переутомление, приводили к ошибочным диагнозам «болезнь Боткина», «хронический гепатит».

Это в свою очередь способствовало неправильной терапии антибиотиками и глюкокортикоидными гормонами, которая не давала эффекта. Диагностика у больного доброкачественной гипербилирубинемии (типа Жильбера) позволила ограничиться лишь диетотерапией и советами по режиму труда и отдыха, что привело к улучшению состояния и последующей ремиссии.

Желтуха. Основным проявлением заболевания при всех формах гипербилирубинемии является иктеричность склер, а желтушное окрашивание кожи имелось только у отдельных больных. В некоторых случаях наблюдается частичное желтушное окрашивание ладоней, подошв, подмышечных областей, носогубного треугольника.

Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина сыворотки (холемия без желтухи). Ксантелазмы век, а также пигментация лица и рассеянные пигментные пятна на коже наблюдаются лишь у некоторых больных.

Согласно описанию Жильбера при наиболее типичном течении болезни отмечается триада: печеночная маска, ксантелазмы век и желтый цвет кожи. Некоторые авторы описывают крапивницу, повышенную чувствительность к холоду и феномен «гусиной кожи».

Желтушность склер и кожи редко постоянная и обычно бывает перемежающейся, обострение часто провоцируется различными факторами и их комбинацией. Возникновению (или усилению) желтушности склер и кожи могут способствовать нервное переутомление или сильное физическое напряжение, у 1/3 больных ей способствовали обострение инфекции в желчных путях или непереносимость лекарств.

В числе других факторов, усиливающих желтушность, следует назвать простудные заболевания, различные операции, погрешности в диете, прием алкоголя.

Боли и тяжесть в правом подреберье наблюдались часто, особенно в периоды обострений. Диспепсические расстройства отмечались в половине случаев. Наиболее часто беспокоили тошнота, отсутствие аппетита, отрыжка, нарушение стула (запоры или поносы), метеоризм. У отдельных больных периоды ухудшения состояния начинались гастроинтестинальными кризами или диареей с желчным стулом.

Астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, слабость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца наблюдались почти постоянно.

Увеличение печени выявлено у 23 больных. У большинства из них печень выступала на 1-2 см, в отдельных случаях - на 3-4 см, из-под правого подреберья по среднеключичной линии, мягкая, при пальпации безболезненная. У других пациентов печень определялась пальпаторно у края реберной дуги или пальпировать ее не удавалось. Н. Kalk (1947) в 68,3% случаев доброкачественной гипербилирубинемии наблюдал увеличение печени на 1-3 поперечных пальца.

Правда, в большинстве это были больные, перенесшие вирусный гепатит. Селезенка была увеличена у 3 больных, один из которых перенес в прошлом острый вирусный гепатит. A. Gilbert, P. Lereboullet (1901) подобные случаи называли «вариантом спленомегалической желтухи».

Инфекция в желчных путях была обнаружена у 19 из 70 больных. Отмечалась небольшая чувствительность в области желчного пузыря при пальпации, а при дуоденальном зондировании увеличение билирубина в порциях желчи В и С, большое количество имбибированных лейкоцитов в порции С, у 7 из них имбибированные лейкоциты на слизи были одновременно в порциях В и С, в отдельных случаях выявлялся лямблиоз. При внутривенной холецистографии у одного больного, страдающего гипербилирубинемией 25 лет, выявлено много пигментных конкрементов в желчном пузыре при его хорошей сократительной функции.

Увеличение гемоглобина свыше 160 г/л и числа эритроцитов выявлено у 1/3 наблюдаемых больных гипербилирубинемией, у большинства из них в сочетании с высокой кислотностью желудочного сока. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным билирубином в крови и тканях, который синтезируется в гемоглобин.

У 10 больных наблюдался ретикулоцитоз в пределах 10-18%о,у 8-незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроцитов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствовали (увеличение количества микроцитов, появление микросфероцитов, положительная проба Кумбса).

Продолжительность жизни эритроцитов с 51 Сr у больных гипербилирубинемией изучали Р. П. Золотницкая и Ф. Н. Акжигитова и получили колебания от 21 до 34 дней, т. е. в пределах нормальных цифр. Заслуживают внимания исследования клиренса меченного С билирубина .

Авторы показали, что незначительное повышение продукции билирубина у некоторых больных гипербилирубинемией не дает оснований для искусственного выделения их из группы гипербилирубинемий, так как ведущим остается основной дефект конъюгации билирубина.

В отношении состояния костного мозга нет систематических исследований. W. Siede (1957а) по данным 15 стернальных пункций отметил у 6 больных сдвиг миелопоэза влево, у 7 был усилен эритропоэз, а у 3 отмечалось его уменьшение.

Функциональные пробы печени. Повышение билирубина сыворотки крови отмечено у всех 70 больных, при этом у 62 с непрямой реакцией, а у 8-с прямой реакцией по методу ван ден Берга.

При раздельном определении у 29 больных был только непрямой билирубин, у 33 преобладала непрямая фракция, у 5 преобладала прямая фракция, у 3 определялась только прямая фракция билирубина. У 9 больных наблюдалось незначительное повышение количества уробилина в моче при нормальном содержании стеркобшшна в кале.

В ряде наблюдений в период усиления желтухи моча была несколько темнее, чем в норме. Белковые осадочные пробы, содержание протромбина не были изменены, только при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдалось незначительное повышение а а-глобулинов (19 больных) и у 8 больных нерезкая гипергаммаглобулинемия.

Проба с бромсульфалеином, проведенная у 38 больных с синдромом Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемией, выявила задержку выделения у 5 больных до 10% и у 3 более 10%. Замедление ретенции бромсульфалеина свыше 10% наблюдается только при постгепатитной форме.

Самым чувствительным наряду с билирубином оказалось исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченной 1311. Получено удлинение полупериода клиренса в среднем 28 мин против 13 мин в контрольной группе и времени максимального поглощения (56 мин против 25 мин в норме), а также замедление экскреции краски (4,2 ч против 1,5 ч в норме).

Показатели кровообращения печени существенно не отличались от контрольной группы. Ферменты. Активность AJIT и ACT, фосфогексоизомеразы, щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных доброкачественной гипербилирубинемией ниже, чем при жировом гепатозе и хроническом гепатите и не отличаются от показателей контрольной группы.

Мы отметили небольшое повышение активности орнитин-карбамилтрансферазы у некоторых больных в пределах 6-10 мкг азота аммиака (норма до 5 мкг/мл сыворотки). Активность фосфогексоизомеразы и щелочной фосфатазы ткани печени была ниже, a AJIT и ACT выше, чем при хронических гепатитах и жировых гепатозах.

Не имея данных об активности ферментов ткани печени у здоровых лиц, мы обратились к работе W. Stich (1962), который показал, что при доброкачественной гипербилирубинемии активность ферментов не отличается от нормы.

Исследование общей активности ЛДГ не выявило существенного изменения ее активности. Однако содержание ЛДГ-5 у больных пигментным гепатозом оказалось повышенным (от 5,2 до 11% при норме 4,8%). Это повышение не было статистически достоверным, однако изучение активности ЛДГ-5 в ткани печени позволяет считать обнаруженные изменения неслучайными.

В ткани печени во всех случаях получено снижение активности ЛДГ-5 (средняя величина 55% при условной норме 71,9%). Следует отметить, что снижение ЛДГ-5 в ткани печени выражено значительно меньше, чем у больных хроническими гепатитами и жировым гепатозом. Обнаруженное снижение активности печеночной фракции ЛДГ в пунктате печени параллельно с повышением ее в сыворотке крови может рассматриваться как биохимическое выражение сдвигов в клеточном метаболизме, ведущем к нарушению проницаемости мембран гепатоцита.

Дифференциальная диагностика

Наряду с общими клинико-морфологическими чертами выделены особенности, присущие отдельным формам гипербилирубинемии.

Гипербилирубинемия типа Жильбера. При исследовании билирубина сыворотки крови, проведенном у всех 62 больных от 3 до 6 раз за время стационарного и диспансерного наблюдения, более чем в 73 случаев выявлена только непрямая фракция билирубина, в остальных преобладала непрямая фракция, но в разное время было большее или меньшее количество прямого билирубина.

У большинства обследованных удалось выявить семейный характер болезни. Касаясь некоторых морфологических особенностей, следует отметить, что жировая инфильтрация более свойственна форме Жильбера - Мейленграхта, чем постгепатитной гипербилирубинемии. Это облегчает их разграничение.

Постгепатитная гипербилирубинемия наблюдалась у больных, перенесших острый вирусный гепатит. При раздельном определении билирубина сыворотки у большинства больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялся только непрямой билирубин или преобладала непрямая фракция, но в 7з случаев преобладала прямая фракция.

У большинства пациентов билирубин сыворотки крови стал нарастать в конце желтушного периода или в период реконвалесценции. У других билирубин вновь повысился через несколько недель или месяцев после «выздоровления» и установления нормального уровня.

В связи с этим в ряде случаев бл ошибочно заподозрен рецидив вирусного гепатита. Дальнейшее наблюдение за этими больными показало, что имеется один из исходов острого гепатита-постгепатитная гипербилирубинемия. Это предположение подтверждают наблюдения за большими группами больных, перенесших вирусный гепатит и диспансерно прослеженных достаточно долго [Блюгер Н. А., 1968; Семендяева М. Е., Безпрозванный Б. К., 1970].

Клиническая симптоматика постгепатитной гипербилирубинемии сходна с таковой формы Жильбера. Дифференцировка этих типов гипербилирубинемий в ряде случаев была весьма сложной из-за отсутствия тестов для ретроспективной диагностики вирусного гепатита, а обнаружение (или появление) гипербилирубинемии часто приписывалось вирусному гепатиту.

Несколько помогало тщательное изучение семейного анамнеза: повышенный билирубин у родственников свидетельствовал в пользу гипербилирубинемии Жильбера. В пунктатах печени больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялись изменения, которые можно связать с перенесенным ранее гепатитом.

Это небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, мелкие скопления клеток Купфера, в том числе отдельные клетки типа моноцитов, умеренный склероз некоторых портальных трактов. W. Wepler (1962), М. Schmid (1963) также отмечают, что при постгепатитной гипербилирубинемии иногда наблюдаются остаточные узелки из клеток Купфера, коллагенизация ретикулиновых волокон и легкий перипортальный фиброз. Приведем наблюдение постгепатитной гипербилирубинемии.

Больной Д., 32 лет, инженер, находился на лечении в клинике с 09.05 по 10.06.64 г. В августе 1963 г. перенес болезнь Боткина, лечился в стационаре, выписан в удовлетворительном состоянии с нормальным билирубином крови. Через 2 нед после выписки из стационара появилась желтушность склер, билирубин повысился до 31,9 мкмоль/л (1,87 мг%) с непрямой реакцией, самочувствие оставалось хорошим, печень не была увеличена. Больного дважды госпитализировали, расценивая его состояние как рецидивы болезни Боткина.

Несмотря на лечение, в том числе гормонотерапию, билирубин оставался повышенным. При объективном осмотре отмечалась иктеричность склер; кожные покровы обычной окраски. Печень пальпировалась у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпировалась.

В анализе крови: эритроцитов 4,6-1012/л, гемоглобин 128 г/л, лейкоцитов 6,8- 109/л, формула без особенностей; СОЭ 4 мм/ч. При биохимическом исследовании: билирубин 63,4 мкмоль/л (3,71 мг%), реакция замедленная прямая; при раздельном определении: прямой-следы, непрямой - 63,1 мкмоль/л (3,69 мг%), другие функциональные пробы печени не изменены.

Активность AЛT 14 ед., ACT 18 ед., ЩФ-4 ед. Боданского, фосфогексоизомеразы-19 мкг/мл. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена: начало гемолиза- 0,42%, полный гемолиз-0,32%, диаметр эритроцитов колеблется в пределах нормы.

В пунктате печени несколько долек ткани печени. Печеночные клетки со сравнительно небольшими ядрами, цитоплазма некоторых печеночных клеток заполнена мелкими золотистыми гранулами. Локализовать расположение клеток с пигментом на территории дольки не удается.

Обрывки портальных трактов без воспалительных изменений. В 1968 и 1982 гг. больной обследован повторно: отмечается желтушность склер и кожи, билирубин общий 49,6 мкмоль/л (2,9 мг%), непрямой 32,5 мкмоль/л (1,9 мг%), прямой 7,1 мкмоль/л (1 мг%).

Таким образом, у больного через 2 нед после перенесенной болезни Боткина повысился билирубин сыворотки, что ошибочно было расценено как рецидив болезни Боткина. На самом деле стойкая гипербилирубинемия с преобладанием непрямого билирубина на фоне удовлетворительного самочувствия больного и неизмененных функциональных проб была постгепатитной гипербилирубинемией, что подтвердила пункция печени.

Синдром Дабина - Джонсона. Печень этих больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты для холецистографии. Следствием этого является отклонение от нормы бромсульфалеиновой пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии .

При раздельном исследовании фракций билирубина определяется только прямой билирубин или преобладает его фракция. Синдром Дабина-Джонсона можно отличить от других форм по повышению концентрации бромсульфалеина в крови через 2 ч после начала исследования.

С нарушением экскреции бромсульфалеина в желчные канальцы согласуется также удлинение полупериода выведения бенгальской розовой, меченной 1311 (до 7 ч). Характерно повышение третьей фракции копропорфиринов в моче.

При морфологическом исследовании в пунктате печени больных гипербилирубинемией типа Дабина-Джонсона отмечается вакуолизация некоторых ядер гепатоцитов, способных достигать больших размеров, и накопление пигмента. Н. Hamperl (1957), Т. N. Dubin (1958) характеризуют пигмент как аморфные, нерегулярные овальные или сферические гранулы диаметром от 0,5 до 4 мкм.

Пигмент обнаруживает гистохимические свойства, присущие липофусцину. Клиническая симптоматика обычно более выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Желтуха у наших больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом.

Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие все время нарушено. В двух наблюдениях диспепсическим расстройствам предшествовал 2-3-дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой.

Синдром Ротора имеет много признаков, сходных с синдромом Дабина-Джонсона, но отличается отсутствием накопления пигмента в клетках печени и характерных нарушений экскреции. У наших больных при морфологическом исследовании накопления пигмента не отмечено.

Однако многие печеночные клетки содержали мелкие и средние капли жира. Мелкие капли обычно локализуются по ходу желчных капилляров. В остальном структура печени не была изменена. Приведем наблюдение.

Больной С., 18 лет, по словам матери, страдает желтухой с раннего детства. С 2-летнего возраста появились приступообразные боли в животе, больше в правом подреберье, сопровождавшиеся усилением желтухи, диспепсическими явлениями и увеличением печени. При осмотре-интенсивная желтуха кожи и склер. Печень и селезенка не увеличены. В анализах крови: эритроцитов 5,59-1012/л, гемоглобин - 164 г/л; СОЭ 5 мм/ч.

Общий билирубин сыворотки по Ендрассику 136,1 мкмоль/л (7,96 мг%), реакция прямая, при раздельном определении: прямой-103,6 мкмоль/л (6,06 мг%), непрямой-32,5 мкмоль/л (1,9 мг%); холестерин-9,44 ммоль/л (363 мг%). Уробилин в суточном количестве мочи 30 мг, стеркобилин в суточном количестве кала 318 мг. Диаметр и осмотическая резистентность эритроцитов в пределах нормы.

В порции С дуоденального содержимого обнаружено до 20-25 имбибированных лейкоцитов. На холецистограмме определяется нормальный желчный пузырь. При исследовании с бенгальской розовой, меченной 1311, умеренно снижена поглотительная функция и резко-выделительная.

В пунктате печени архитектоника не нарушена. В цитоплазме печеночных клеток обнаружены мелкие и средние капли жира. Мелкие капли склонны к локализации по ходу желчных капилляров.

Таким образом, значительная длительность желтухи, преобладание прямой фракции билирубина, отсутствие пигмента при гистологическом исследовании, достаточное заполнение желчного пузыря позволили диагностировать гипербилиру бинемию Ротора.

Дифференциально-диагностические признаки различных форм доброкачественной гипербилирубинемии приведены в табл. 11.

Прогноз

Прогноз доброкачественной гнпербилирубинемии благоприятный. Из 70 наблюдаемых больных болели до 5 лет 30 человек, от 10 до 15 лет - 27, более 15 лет-13 человек. W. Siede (1957а) описал 3 больных в возрасте 68, 72 и 76 лет с доброкачественной желтухой, которых он наблюдал несколько десятков лет. Е. Meulengracht (1938) приводит историю болезни больного с длительностью заболевания 27 лет.

Под нашим диспансерным наблюдением находились 43 больных: 22 от 2 до 5 лет; 16 от 5 до 10 лет; 5 более 10 лет. Из 43 больных, наблюдавшихся диспансерно и получивших профилактические курсы витаминотерапии и желчегонных препаратов, 15 не имели обострений.

У остальных пациентов обострения возникали через 1 -10 лет. Провоцирующими факторами являлись значительные физические и психические перегрузки, простудные заболевания, обострения инфекции в желчных путях. Вне периодов ухудшения все больные сохраняли хорошую работоспособность.

Лечение

Режим у больных доброкачественной гипербилирубинемией должен быть облегченный. Запрещается работа со значительной физической и психической нагрузкой. Следует исключить алкоголь, резко ограничить употребление лекарств, инсоляцию.

Диета. В периоды ремиссии лицам без сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15, но без жирных сортов мяса и консервов, при строгом соблюдении режима в период обострений. При сопутствующих заболеваниях желчного пузыря показана диета № 5.

Витаминотерапия (витамины группы В) проводится 20-дневным курсом 1-2 раза в год парентерально. При наличии инфекции в желчном пузыре рекомендуются желчегонные препараты, лечебные дуоденальные зондирования и короткие курсы антибиотиков широкого спектра действия.

Можно применить ЛИВ-52 по 3 таблетки в сутки, курс лечения от 14 до 30 дней. При выявлении сопутствующего хронического тонзиллита хороший эффект давала санация миндалин.

Фенобарбитал. В последние годы доказана способность многих лекарств индуцировать синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию. Такими лекарствами являются фенобарбитал и зиксорин.

В эксперименте они увеличивают содержание глюкуронилтрансферазы. Собственные наблюдения свидетельствуют о снижении билирубина только в период лечения фенобарбиталом с возвращением к исходному уровню после отмены препарата.

Наш опыт убеждает, что больные доброкачественной гипербилирубинемией не нуждаются в специальной «печеночной» терапии. Глюкокортикоидные гормоны могут привести к ухудшению состояния. Специальное курортное лечение не показано, а тепловые и электрические процедуры на область печени вредны.

Билирубин - это пигмент, 80% которого формируется из гемоглобина разрушенных эритроцитов. В физиологических условиях он проходит ряд преобразований. Повышенное количество этого вещества в организме получило название гипербилирубинемии. Это состояние служит маркером многих заболеваний и приводит к появлению симптомов, основным из которых считается желтуха. Возникновение увеличенной концентрации билирубина в крови требует тщательной диагностики и выявления главной причины.

• Показать всё

  Что такое билирубин и гипербилирубинемия

  Билирубин - это пигмент, который образуется в селезенке, красном костном мозге, а также из гемоглобина разрушенных эритроцитов (80%). Выделяют прямую и непрямую разновидности, а также конъюгированную и неконъюгированную. Они образуются на разных этапах переработки вещества в организме.

  Нормальный уровень билирубина в крови взрослого человека составляет 8–20,5 мкмоль/л. Содержание прямого вещества не должно превышать 16,5, а неконъюгированного - не более 5,1. Соотношение прямой фракции к непрямой составляет 3:1.

  Нарушение на определенном этапе синтеза билирубина приводит к повышению его количества в крови, что получило название гипербилирубинемия.

  Причины развития

  Исходя из того, на каком моменте произошел сбой обмена пигмента, можно выделить 3 группы причин развития гипербилирубинемии.

  В литературе встречаются аналогичные формы желтух. Это объясняется тем, что данный симптом всегда является признаком гипербилирубинемии.

  

  Надпеченочный этап

  Основные причины:

  • Гемолитическая и серповидноклеточная анемия.
  • Эритробластоз новорожденных.
  • Талассемия.
  • Переливание несовместимой крови.
  • Вирусные инфекции (корь, краснуха, эпидемический паротит).
  • Малярия.
  • Укусы ядовитых змей.
  • Токсическое воздействие мышьяка, фосфора, сульфаниламидных препаратов.

  Происходит усиленное разрушение эритроцитов, в результате чего образуется избыточное количество непрямого билирубина.

  

  Печеночный

  Основные причины:

  • Гепатит.
  • Цирроз печени.
  • Гепатоцеллюлярный рак.
  • Алкогольные и лекарственные поражения органа.
  • Инфекционный мононуклеоз.
  • Первичный склерозирующий холангит.
  • Холестатический гепатоз при беременности.
  • Амилоидоз печени.

  Происходит нарушение захвата непрямого билирубина клетками печени и выделение конъюгированного в желчные протоки. Из-за этого в крови наблюдается повышение обеих фракций вещества.

  Подпеченочный

  Основные причины:

  • Желчнокаменная болезнь.
  • Закрытие желчевыводящих путей глистами.
  • Холангит.
  • Рубцовое сужение протоков и сдавление их опухолью головки поджелудочной железы.
  • Рак желчного пузыря и протоков.

  Нормальное попадание конъюгированного билирубина в кишечник затруднено, вследствие чего он забрасывается в кровь. Из-за этого отмечается повышение уровня вещества за счет прямой фракции.

  Клиническая картина

  Нарушение обмена вещества отражается на состоянии больного.

  Основным признаком повышенного содержания билирубина в организме является желтуха (иктеричность). Она развивается при концентрации вещества выше 50 мкмоль/л. Пигмент накапливается в коже, слизистых оболочках, склере глаз, на твердом небе, в результате чего эти участки становятся желтого цвета. Такая окраска может приобретать бледный, яркий или даже зеленовато-желтый оттенок.

  Существует такое понятие, как ложная желтуха, которую следует отличать от истинной, имеющей патологическое происхождение. Первая чаще возникает в том случае, когда человек употребляет большое количество каротинсодержащих продуктов и соков (морковь, апельсин и т. д.). В отличие от истинной, при ней слизистые оболочки не окрашиваются.

  Помимо желтухи, при нарушении обмена билирубина и повышении его концентрации в крови могут отмечаться такие симптомы:

  • Ахоличный кал. Цвет испражнений из-за недостатка поступления в них стеркобилина теряет свою характерную темно-коричневую окраску и становится белым.
  • Изменение окраса мочи. В урине отмечается накопление прямого билирубина, из-за чего она становится темной, напоминая пиво.

  Эти признаки наиболее характерны для подпеченочной группы причин.

  Поскольку гипербилирубинемия возникает при различных патологиях, а не является отдельным заболеванием, то симптомы, которые с ней связаны, чаще всего протекают на фоне других признаков основного недуга:

  • Боли в животе, правом подреберье.
  • Зуд кожи.
  • Тошнота, рвота, снижение аппетита.
  • Головокружения и обмороки.
  • Слабость, быстрая утомляемость.
  • Бледность кожи, покраснение ладоней, кровоизлияния.

  Если на основании симптомов можно предположить о наличии гипербилирубинемии у пациента, то установить ее причину, полагаясь только на клиническую картину, сложно. Для этого доктор назначает ряд обследований:

  • УЗИ органов брюшной полости.
  • КТ и МРТ.
  • Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография.
  • Биохимический и клинический анализ крови.
  • Серологические реакции для определения вирусов гепатита и антител к ним.
  • Исследования на яйца гельминтов.

  Доброкачественная гипербилирубинемия

  Существует ряд болезней, при которых отмечается стойкая или переменная желтуха, но при этом отсутствуют признаки поражения печени, задержки желчевыделения и разрушения эритроцитов. Они получили название доброкачественных гипербилирубинемий. К таким патологиям относятся:

  • Синдром Жильбера. Это наследственный дефект фермента глюкоронилтрансферазы, который осуществляет превращение непрямого билирубина в конъюгированный, из-за чего происходит повышение уровня первого в крови.
  • Синдром Дабина-Джонсона . Отмечается нарушение выделения прямого билирубина с желчью, из-за чего конъюгированная фракция преобладает над непрямой.
  • Синдром Криглера-Наджара . Обусловлен абсолютной неспособностью печени превращать неконъюгированный пигмент в связанный.
  • Синдром Ротора. Происходит снижение захвата клетками печени непрямого билирубина и связывания его глюкуроновой кислотой.

  Все эти синдромы имеют ряд основных признаков:

  • Обусловлены наследственностью.
  • Пожелтение склер отмечается редко, носит переменный характер.
  • Наблюдается частичная иктеричность ладоней, подошв, паховой области и носогубного треугольника.
  • Присутствуют тошнота, отсутствие аппетита.
  • Наблюдаются быстрая утомляемость, снижение внимания, слабость, склонность к депрессиям.
  • Могут отмечаться боль в правом подреберье и увеличение печени.

  С целью дифференцировать заболевания между собой необходимо провести оценку по ряду критериев:

  Признак	Синдром Жильбера	Синдром Криглера -Наджара	Синдром Дабина-Джонсона	Синдром Ротора
  Начало заболевания		Новорожденные	Подростковый и молодой возраст	Детский возраст
  Гипербилирубинемия	Преобладание непрямого	Только неконъюгированный	Преимущественно прямой
  Билирубин в моче	-		+	-
  Бромсульфалеиновая проба	Нормальный, сниженный или повышенный клиренс	Норма	Позднее повторное увеличение конъюгированного красителя в крови	Увеличивается задержка красителя в крови через 45 минут
  Холецистография	Норма		Желчные пути не заполняются или заполняются недостаточно с опозданием (независимо от способа введения красителя)	Желчные пути не заполняются после внутривенного введения контраста
  Состояние ткани печени	Норма или активация клеток Купфера и наличие пигмента в печеночных клетках	Норма или незначительные проявления жировой дистрофии клеток органа	Большое количество грубозернистого пигмента в гепатоцитах	Норма

  Транзиторная форма

  Данная разновидность гипербилирубинемии характерна для новорожденных. Она развивается на 2–3-й день жизни малыша и самостоятельно исчезает на 7–10-е сутки. Сопровождается это состояние только появлением иктеричности, без сопутствующих нарушения функций внутренних органов.

  Транзиторная желтушность формируется из-за того, что у таких детей происходит усиленный распад эритроцитов и образуется большое количество непрямого билирубина, но активность фермента глюкоронилтрансферазы недостаточна, чтобы переработать избыток неконъюгированной разновидности в прямую.

  Неполноценное кормление грудным молоком может вызвать тяжелую форму гипербилирубинемии, а увеличение частоты употребления ребенком этого продукта предотвращает появление транзиторной желтухи.

  Это состояние считается абсолютно физиологичным и не требует оказания помощи.

  Терапия

  Поскольку гипербилирубинемия - это симптом заболевания, то главный принцип терапии заключается в устранении основной причины. Чаще всего используются такие средства:

  • Антибиотики разных групп. Назначаются, если имеется бактериальная причина.
  • Противовирусные препараты (Альфа-интерфероны, Пегасис). Применяются преимущественно при вирусных гепатитах.
  • Гепатопротекторы (Гептрал, Карсил и др.). Лекарства защищают печень от токсического воздействия различных веществ.
  • Желчегонные средства (Аллохол, Холензим). Усиливают экскрецию желчи из желчного пузыря, препятствуя ее застою.
  • Холелитики (уродезоксихолиевая кислота). Способствуют растворению камней в желчи, когда они имеют небольшие размеры.
  • Противовоспалительные средства (Диклофенак, Индометацин). Снижают воспалительный процесс в печени и желчном пузыре.
  • Препараты группы барбитуратов (Фенобарбитал). Эти средства помогают лечить доброкачественную форму гипербилирубинемии, поскольку они вызывают снижение концентрации пигмента в крови.
  • Энтеросорбенты (Энтеродез, активированный уголь). Препараты улучшают выведение избытка билирубина из организма.

  Из физиотерапевтических методов лечения часто используется фототерапия. Основной ее принцип действия - разрушение накопившего в тканях билирубина под влиянием света (обычно синих ламп).

Повышенные концентрации билирубина сыворотки крови, связанные с преимущественным или исключительным увеличением содержания неконъюгированного (непрямого, свободного) билирубина, встречаются достаточно часто. Так, мы (И. И. Полякова, А. И. Хазанов - см. гл. 13 , табл. 36), при массовых обследованиях почти у 2% практически здоровых молодых мужчин обнаружили гипербилирубинемию. В других странах неконъюгированная гипербилирубинемия у молодых здоровых мужчин встречается еще чаще. Так, в Англии она наблюдается у 3% и даже у 5% .

Доброкачественные гипербилирубинемии были описаны в 1901 г. A. Gilbert, P. Lerboullet под названием "простая семейная холемия". В 1938 г. Е. Meulengracht установил, что эти желтухи связаны с неконъюгированной гипербилирубинемией. Он отметил частоту подобного заболевания у молодых людей, назвав его ювенильной интермиттирующей желтухой.

В 1955 г. мы описали 78 человек со стойкой многолетней гипербилирубинемией, развившейся преимущественно или исключительно за счет неконъюгированной формы пигмента. У большинства из них (51 человек) гипербилирубинемия развилась после острого вирусного гепатита, у меньшинства (13 человек) наблюдалась эссенциальная форма, напоминающая описания Жильбера и Мейленграхта. Патологический процесс оставался доброкачественным, непрогрессирующим при наблюдении за больными до 5 лет. Заболевание мы назвали хроническим доброкачественным желтушным гепатитом. Одновременно постгепатитные гипербилирубинемии описал Н. Kalk. В последующие годы были уточнены [Блюгер А. Ф., 1980, Подымова С. Д., 1984, и др.] многие детали этого заболевания, получившего название болезни Жильбера.

По нашим данным, у 80% лиц со случайно обнаруженной неконъюгированной гипербилирубинемией повышение пигмента не отличается стойкостью. В происхождении кратковременных, транзиторных гипербилирубинемий важную роль играли интоксикации алкоголем и лекарствами (сульфаниламидные препараты, левомицетин, индоцид, экстракт мужского папоротника и др.). Другой причиной транзиторных гипербилирубинемий у практически здоровых людей являются различные интеркуррентные инфекции (пародонтальные гранулемы, хронический тонзиллит и др.). Несколько реже среди причин оказываются преходящие нарушения кровообращения после физических перегрузок, или травм. Наконец, иногда гипербилирубинемия появляется после тяжелого переутомления, а также голодания, проводимого с лечебной целью.

В 20% случаев обнаруженные неконъюгированные гипербилирубинемии отличаются стойкостью. Стабильные гипербилирубинемии мы изучали совместно с А. С. Ивлевым на примере 112 практически здоровых лиц, у которых при ежегодной диспансеризации, а также в момент контрольных обследований на протяжении 3 лет и более определялось стойкое повышение общего билирубина сыворотки крови за счет неконъюгированной формы пигмента. У 31 из них (28%) отмечалось также повышение активности аминотрансфераз. У части из этих больных была повышена активность щелочной фосфатазы, изменена тимоловая проба, повышен γ-глобулин сыворотки крови. У 14 отмечено присутствие в сыворотке крови HBsAg. Указанный 31 человек с разнообразными нарушениями функциональных проб печени расценен как больной хроническим гепатитом. Среди оставшихся больных (81) с "изолированной" гипербилирубинемией у 54 произведена биопсия печени. Результаты комплексного стационарного обследования этих 54 больных: болезнь Жильбера - 34 человека (63%), в это число входит и так называемая постгепатитная гипербилирубинемия (23 человека). У остальных 20 человек обнаружены гипербилирубинемическая форма персистирующего гепатита (возможно, сочетание персистирующего гепатита с болезнью Жильбера) у 11 человек (20,4%), алкогольные гепатопатии у 5 (9,2%), реактивный гепатит (возможно, реактивный гепатит в сочетании с болезнью Жильбера) у 3 человек (5,6%) и хронический активный гепатит у 1 человека (1,8%).

Остановимся на алкогольных гепатопатиях с неконъю-гированной гипербилирубинемией. Замечено, что у части больных с хронической неконъюгированной гипербилирубинемией небольшие количества алкоголя могут снизить уровень билирубина сыворотки крови. Однако мы многократно наблюдали и обратную реакцию: большие количества алкоголя влекли за собой неконъюгированную гипербилирубинемию. Абстиненция приводила к снижению билирубина сыворотки крови. В 3 случаях неконъюгированная гипербилирубинемия сочеталась с гиперлипидемией, но отсутствовал повышенный гемолиз. В этом отличие описанной нами картины от синдрома Циве, при котором на фоне тяжелой интоксикации алкоголем развиваются гипербилирубинемия (у части больных преимущественно неконъюгированная), гиперлипидемия и повышенный гемолиз. Среди различных причин стойкой неконъюгированной гипербилирубинемии алкогольные гепатопатии занимают небольшое место.

Среди стабильных неконъюгированных гипербилирубинемий основную массу составляет болезнь Жильбера. Патогенез ферментопатических гипербилирубинемий представлен на рис. 7.

БОЛЕЗНЬ ЖИЛЬБЕРА

Синонимы: ферментопатическая гипербилирубинемия, доброкачественная семейная негемолитическая гипербилирубинемия, легкая негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия, наследственный пигментный гепатоз.

Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. Мужчины болеют в 2-4 раза чаще, чем женщины. В патогенезе заболевания играют роль, во-первых, нарушения транспортной функции белков, доставляющих неконъюгированный билирубин к микросомам (гладкой эндоплазматической сети) гепатоцита (к этим белкам относится глютатионтрансфераза и протеины X и Y), во-вторых, снижение функции билирубин-гликозилтрансферазы (UDP-глюкуронилтрансферазы) - фермента эндоплазматической сети (микросом) гепатоцита, осуществляющего конъюгацию билирубина (см. гл. 2). В связи с этим болезнь Жильбера относят к микросомальным желтухам.

Как правило, первые проявления болезни приходятся на подростковый или молодой возраст. Нередко болезнь впервые дает о себе знать во время интеркуррентных заболеваний, когда гипербилирубинемии может возрастать в 1,5-3 раза по сравнению с обычным для данного больного уровнем. Если это впервые произошло на фоне интеркуррентного заболевания, нередко возникают серьезные диагностические трудности, поскольку повреждение печени основным агентом, вызвавшим интеркуррентное заболевание, редко ограничивается микросомальным аппаратом. Приблизительно у 1/3 больных жалобы отсутствуют, а у 2/3 отмечаются астенические явления и боль в верхней половине живота. Часто беспокоит постоянная тупая боль в правом подреберье, либо "голодная" боль в эпигастрии. По нашему мнению, эти жалобы отражают главным образом нередкие спутники ферментопатической гипербилирубинемии - дискинезию желчных путей и гастродуоденит. Печеночные знаки, как правило, отсутствуют. Печень нормальной консистенции, гладкая, безболезненная, у 1/4 больных постоянно, но незначительно увеличена - край на 1-3 см выступает из-под реберной дуги. В периоды обострений такое же увеличение отмечается чаще, у 4/5 больных.

Селезенка у большинства больных нормальных размеров. Лишь у каждого 10-го больного она незначительно увеличена, что определяется обычно лишь перкуссией.

Наиболее часто колебания уровня общего билирубина наблюдаются в пределах 1,5-3,5 мг% (25,6-59,8 мкмоль/л). Существенно реже встречаются кратковременные повышения уровня билирубина до 7-8 мг%, т. е. до 119,7-136,8 мкмоль/л. Обычно такие подъемы наблюдаются во время интеркуррентных инфекций, после операций, травм, употребления больших количеств алкоголя. Гипербилирубинемия выше 8 мг% (136,8 мкмоль/л) наблюдается как исключение. В подобных случаях можно предположить гибербилирубинемию II типа Криглера - Найяра.

Приблизительно у 1/4 больных непостоянно, в отдельных исследованиях определяется также небольшое (0,5-0,6 мг%, или 8,55-10,2 мкмоль/л) количество конъюгированного (прямого) билирубина. Эти случаи относят к альтернирующей форме болезни Жильбера (А. Ф. Блюгер и др.). Приведенные ниже данные A. Sieg и соавт. (1986) дают основание сомневаться в существовании альтернирующей формы болезни Жильбера. Показатели, считавшиеся характерными для этой формы, по-видимому, относятся к так называемой гипербилирубинемической форме хронического персистирующего гепатита.

Новые существенные данные получены при исследовании билирубина методом тонкослойной хроматографии. A. Sieg, A. Stiel, R. Raedsch и соавт. (1986), исследователи из ФРГ, установили, что доля неконъюгированного билирубина в общем билирубине сыворотки крови у здоровых равна 84 ± 5%, при хроническом персистирую-щем гепатите - 75 ± 6%, при хроническом гемолизе - 85 ± 3% и, наконец, при болезни Жильбера - 95 ± 2%. Ни у одного из 28 больных болезнью Жильбера доля неконъюгированного билирубина не снижалась менее 90%. Метод тонкослойной хроматографии билирубина, по мнению A. Sieg и сотр., столь диагностически эффективен, что, по-видимому, может вытеснить провокационные тесты.

При болезни Жильбера отчетливые признаки повышенного гемолиза отсутствуют, но при специальных исследованиях установлено незначительное укорочение периода полувыведения 51 Сr (норма 21-22 дня), который при болезни Жильбера равен в среднем 18,2 дня, тогда как при гемолитической анемии даже в период ремиссии этот показатель равен 15-12 дням. Активность цитолитических ферментов сыворотки крови в период ремиссии держится на нормальных цифрах. В период обострения заболевания приблизительно у 1/4 больных отмечается небольшое (на 25-75%) повышение активности ферментов. До сих пор не вполне ясно, связана ли эта гиперферментемия непосредственно с болезнью Жильбера или причина, вызвавшая обострение болезни Жильбера, стала также причиной цитолиза.

Бромсульфалеиновую пробу мы провели у 22 больных. У всех она не превышала 6%, т. е. была практически нормальной. С. Д. Подымова при проведении бромсульфалеиновой пробы у 8 из 38 больных наблюдала патологические сдвиги. В качестве функциональных проб, закономерно улавливающих нарушения деятельности печени при этом заболевании, выделяют клиренс меченного 14 С билирубина, который оказывается нарушенным у 90-94% обследованных, а также так называемые провокационные пробы - пробу с никотиновой кислотой, которая оказывается положительной у 80-85% больных, и пробу с ограничением энергетической ценности пищи, которая оказывается положительной у 90% больных.

Для уточнения диагноза необходима биопсия печени, которая выявляет нормальное строение печеночных балок; определяется небольшое количество бурого пигмента (липофусцин) и жира в гепатоцитах, а также признаки активизации звездчатых (купферовских) клеток. При электронной микроскопии [Подымова С. Д., 1984; Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н., 1984, и др.] определяется разряжение цитоплазмы. Различные изменения обнаружены в гладкой эндоплазматической сети и митохондриях. Увеличено число лизосом.

При дифференциальной диагностике надо исходить из того, что болезнь Жильбера относится к наиболее легким хроническим заболеваниям печени. Ставить такой диагноз можно лишь исключив все остальные, более тяжелые заболевания. Неконъюгированные гипербилирубинемии, сопровождаемые значительным увеличением и уплотнением печени и селезенки, сразу исключают болезнь Жильбера как основное страдание. То же касается случаев со значительными и стойкими гипертрансаминаземиями и гипергаммаглобулинемией.

В перечисленных ситуациях даже результаты однократной биопсии печени, не противоречащие диагнозу болезни Жильбера, не могут удовлетворить врача. Необходима повторная биопсия и наблюдение за больным в течение 6 мес, что нередко приносит решающую диагностическую информацию.

Таблица 41. Дифференциально-диагностические признаки болезни Жильбера и гемолитической анемии
Тест или признак	Болезнь Жильбера	Гемолитическая анемия
Анемия	Отсутствует	В период значительной гипербилирубинемии чаще есть
Период полувыведения (норма 21-22 дня)	51 Сr 18,2 дня	15-12 дней
Спленомегалия	Небольшая, всего у 6-10%	Часто значительная, У 90%
Ретикулоцитоз	0,8-1,5%	6-10%
Повышение плазменного гемоглобина	Не наблюдается	Наблюдается
Доля неконъюгированного билирубина сыворотки крови по данным тонкослойной хроматографии	95 ± 2%	85 ± 3%
Провокационные тесты:
проба с нагрузкой никотиновой кислотой	Положительная	Отрицательная
проба с голоданием	Положительная	Отрицательная
Эритробластоз костного мозга	Норма	В период легкого обострения 40-80%
Тест Кумбса	Отрицательный	Бывает положительным
Сывороточное железо	Менее 150 мкг %	Более 150 мкг %
Уробилиновые тела в моче	Норма	Повышены
Стеркобилин в кале	Норма	Повышен

Наиболее сложно дифференцировать болезнь Жильбера, стертые формы гемолитических анемий и хронический персистирующий гепатит. Несмотря на наличие достаточно надежных дифференциально-диагностических признаков, в отдельных,случаях, особенно при невозможности полного обследования, больного приходится наблюдать и повторно обследовать в течение многих недель, прежде чем удается достоверно диагностировать заболевание.

Биопсия печени в большинстве случаев помогает дифференцировать болезнь Жильбера и так называемую гипербилирубинемическую форму хронического персистирующего гепатита. В табл. 41 разобрана наиболее сложная дифференциальная диагностика с гемолитическими процессами без выраженной анемии. Исключить болезнь Жильбера помогают отрицательные результаты провокационных тестов (нагрузка никотиновой кислотой и проба с ограничением энергетической ценности пищи), увеличение периода полувыведения 51 С, повышение ретикулоцитоза и активности лактатдегидрогеназы сыворотки (при отрицательных результатах эти два теста нужно повторять не менее 3-4 раз), спленомегалия и анемия в анамнезе.

Ниже приводятся отдельные клинические варианты заболевания.

• Синдром Мейленграхта, или ювенильная перемежающаяся желтуха, - гипербилирубинемия за счет неконъюгированного пигмента в период полового созревания. Других признаков, отличающих таких больных от лиц с болезнью Жильбера, нет.
• Синдром Калька. Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного пигмента впервые выявляется после острого вирусного гепатита. Течение мало отличается от классической болезни Жильбера. В патогенезе несколько большая роль отводится патологии транспортных белков t X Y. Гипербилирубинемия редко превышает 3 мг% (51,3 ммоль/л). У отдельных больных в первые годы развития синдрома наблюдается резко выраженный астенический синдром.

Таким образом, в болезни Жильбера можно выделять формы, где стабильная гепербилирубинемия появилась спонтанно, и формы, где этот дефект выявился после дополнительного повреждения печени.

Заболевание протекает благоприятно. По нашим наблюдениям, после 40-45 лет у многих больных гипербилирубинемия исчезает. Мы не отмечали перехода болезни Жильбера в хронический гепатит.

При длительном наблюдении (за отдельными больными мы наблюдали до 30 лет) отчетливо заметно частое развитие желчнокаменной болезни и дуоденальных язв, но самые тяжелые переживания больным с ферментопатической гипербилирубинемией доставляет мысль о циррозе печени. Десятки раз мы наблюдали больных, которых неосторожное слово врача буквально лишало покоя. Уровень билирубина сыворотки у больных болезнью Жильбера обычно колеблется, иногда в значительных пределах. Определенная часть этих колебаний выглядит спонтанной. Однако эта "пляска билирубина" производит на иных больных впечатление активного, прогрессирующего процесса и приводит к тяжелой депрессии. Сообщая показатели билирубинемии, врач должен быть особенно насторожен в деонтологическом отношении.

РЕДКИЕ ФОРМЫ ФЕРМЕНТОПАТИЧЕСКИХ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ

• Синдром Криглера - Найяра - врожденная негемолитическая неконъюгированная билирубинемия [показать]

  Синдром Криглера - Найяра возникает у лиц с врожденным недостатком билирубин-гликозилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы). Вследствие этого нарушается соединение билирубина с глюкуроновой кислотой и в крови накапливается большое количество неконъюгированного (свободного) билирубина. Дефицит этого фермента приводит к тому, что нарушается преобразование в гепатоците таких субстратов, как салицилаты, кортикостероиды, ментол и др.

  Желтуха развивается у новорожденного рано и, появившись, быстро нарастает. Заметного увеличения печени и селезенки нет. Признаков повышенного гемолиза и анемии не определяется. Остальные функциональные пробы печени не изменены. Желчные пигменты в моче отсутствуют. Количество стеркобилина в кале уменьшено. В настоящее время выделяют два типа заболевания.

  • Тип I. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение (до исчезновения) билирубина в желчи, гипербилирубинемии достигает 20-35 мг% (342-528 мкмоль/л). При тяжелых формах уже в первые 2 нед жизни появляются признаки поражения центральных серых ядер. Энцефалопатия в этих случаях занимает в клинической картине доминирующее положение и приводит к смерти в течение нескольких недель или месяцев. По-видимому, полностью отсутствует процесс глюкуронизации билирубина. Лечение таких больных фенобарбиталом оказывается неэффективным.
  • Тип II. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержание билирубина в желчи, гипербилирубинемии чаще колеблется в пределах 8-22 мг% (136,8-376,2 ммоль/л), поражения ядер чрезвычайно редки. Гепатоциты, по-видимому, неспособны присоединять вторую молекулу глюкуроновой кислоты к моноглюкурониду билирубина. Голодание и интеркуррентные инфекции, как обычно при ферментопатических гипербилирубинемиях, ведут к новому подъему уровня билирубина сыворотки крови. Фенобарбитал обычно эффективен, больные могут жить многие десятилетия.

  Способностью к диффузии в мозговую ткань обладают преимущественно фракции неконъюгированного билирубина, не связанные с альбумином. Значение определения неконъюгированного билирубина, не связанного с белком, возрастает, но доступных методов исследования пока нет.

• Синдром Люси - Дрискола (желтуха от материнского молока) [показать]

  У детей, вскармливаемых молоком матери, в отдельных семьях развивается гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина, достигающая максимально 20 мг%, т. е. 342 мкмоль/л. Прекращение вскармливания ведет в течение нескольких дней к исчезновению желтухи. Развитие желтухи связано с присутствием в материнском молоке веществ, подавляющих конъюгацию билирубина, блокирующих УДФ-глюкуронилтрансферазы. К ним относятся 3-α-20-β-прегнандиол. Такую же роль в отдельных случаях отводят ряду свободных жирных кислот .

• Синдром Дубина - Джонсона [показать]

  Синдром Дубина - Джонсона - хроническая семейная конъюгированная гипербилирубинемия, очень редкая форма ферментопатической гипербилирубинемии. Мы наблюдали всего 3 больных с этим синдромом.

  Обычно отмечается отчетливая субиктеричность склер. Печеночные знаки отсутствуют. Печень нормальных размеров и консистенции, иногда незначительно увеличена. Такие же данные приносит исследование селезенки.

  В сыворотке крови наблюдается приблизительно одинаковое повышение как конъюгированного (прямого), так и неконъюгированного (непрямого) билирубина. Концентрация общего билирубина сыворотки крови достигает 4-8 мг% (68,4-136,8 мкмоль/л). В моче преобладает копропорфирин I, тогда как у здоровых - копропорфирин III. Исследование индикаторных, экскреционных и секреционных ферментов, осадочных реакций, γ-глобулина сыворотки крови дает нормальные результаты. У части больных повышена активность щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы. В связи с нарушением желчьсекреционных процессов результаты бромсульфалеиновой пробы оказываются патологическими. Кривые клиренса бромсульфалеина показывают, что подвоз и конъюгация краски в гепатоците заметно не нарушены, но секреция пигмента в желчный капилляр существенно изменена. Нарушение секреции ряда веществ в желчь сказывается и на результатах пероральной холецистографии. Йодсодержащий контраст плохо выделяется гепатоцитом, и желчный пузырь не контрастируется. Прием ряда лекарств (пероральные контрацептивы, гризеофульвин), а также беременность усиливают желтуху. При биопсии печени структура долек сохранена, в гепатоцитах отложение темно-кирпичного пигмента. Диагноз достоверен только при подтверждении данными биопсии печени. Течение заболевания благоприятное. Работоспособность сохраняется.

• Синдром Ротора [показать]

  Синдром Ротора - крайне редкая форма ферментопатической гипербилирубинемии.

  Основные характеристики этого синдрома практически аналогичны таковым при синдроме Дубина - Джонсона. Исключение составляет гистологическая картина печени - в гепатоцитах нет пигмента кирпичного цвета. При оральной холецистографии желчный пузырь нередко контрастируется, т. е. нарушение секреции компонентов желчи при этом синдроме несколько меньше, чем при синдроме Дубина - Джонсона. Наконец, содержание копропорфиринов в моче не увеличено, но копропорфирин I составляет 80% (в норме 25%). Так же как и при синдроме Дубина - Джонсона, течение заболевания благоприятное. Работоспособность сохраняется. Таким образом, непосредственной угрозы два разобранных синдрома не несут, но их косвенная опасность несомненна. Острые заболевания у этих больных отличаются рядом особенностей, и если не знать о ферментопатической гипербилирубинемии, то легко впасть в диагностическую ошибку.