Какие противоэпилептические препараты лучше принимать девушкам. Противосудорожные препараты: список лучших при эпилепсии и судорожных припадках

Противосудорожные препараты являются лекарственными средствами борьбы с судорогами, как с основным проявлением эпилепсии. Более правильным считается термин «противоэпилептические» препараты, поскольку они используются для борьбы с эпилептическими приступами, которые далеко не всегда сопровождаются развитием судорог.

Противосудорожные препараты, на сегодняшний день, представлены довольно большой группой средств, однако продолжаются поиски и разработка новых лекарственных препаратов. Это связано с многообразием клинических проявлений . Ведь существует много разновидностей припадков с различными механизмами развития. Поиск инновационных средств обуславливается также резистентностью (устойчивостью) эпилептических припадков к некоторым уже существующим препаратам, наличием у них побочных эффектов, которые осложняют жизнь пациенту и некоторыми другими аспектами. Из этой статьи Вы почерпнете для себя сведения об основных противоэпилептических средствах и особенностях их применения.

Некоторые основы фармакотерапии эпилепсии

Особенностью применения препаратов является их хорошая переносимость. Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются:

головокружение и сонливость;
сухость во рту, нарушение аппетита и стула;
нечеткость зрения;
эректильная дисфункция.

Габапентин не используют у детей до 12 лет, Прегабалин запрещен до 17 лет. Не рекомендованы препараты и беременным женщинам.

Фенитоин и Фенобарбитал

Это «ветераны» среди лечебных препаратов при эпилепсии. На сегодняшний день, они не являются препаратами первой линии, к ним прибегают только в случае резистентности к лечению другими лекарственными средствами.

Фенитоин (Дифенин, Дигидан) может применяться при всех типах припадков, за исключением абсансов. Достоинством препарата является его низкая цена. Эффективная доза – 5 мг/кг/сутки. Препарат нельзя применять при проблемах с печенью и почками, нарушениях сердечного ритма в виде различных блокад, порфирии, сердечной недостаточности. При использовании Фенитоина могут наблюдаться побочные эффекты в виде головокружения, повышения температуры тела, возбуждения, тошноты и рвоты, дрожания, избыточного роста волос, увеличения лимфатических узлов, повышения содержания глюкозы в крови, затруднения дыхания, аллергических сыпей.

Фенобарбитал (Люминал) используется в качестве противосудорожного препарата с 1911 г. Применяется при тех же разновидностях припадков, что и Фенитоин, в дозе 0,2-0,6 г/сутки. Препарат «отошел» на второй план в связи с большим количеством побочных эффектов. Среди них наиболее часто встречающимися являются: развитие бессонницы, появление непроизвольных движений, ухудшение когнитивных функций, сыпи, снижение артериального давления, импотенция, токсическое действие на печень, агрессивность и депрессия. Препарат запрещен при , алкоголизме, наркотической зависимости, тяжелых заболеваниях печени и почек, сахарном диабете, выраженной анемии, обструктивных заболеваниях бронхов, при беременности.

Леветирацетам

Один из новых препаратов для лечения эпилепсии. Оригинальный препарат носит название Кеппра, дженерики – Леветинол, Комвирон, Леветирацетам, Эпитерра. Используется для лечения как парциальных, так и генерализованных припадков. Суточная доза составляет, в среднем, 1000 мг.

Основные побочные эффекты:

сонливость;
астения;
головокружение;
боли в животе, нарушение аппетита и стула;
сыпи;
двоение в глазах;
усиление кашля (если есть проблемы со стороны дыхательной системы).

Противопоказаний всего два: индивидуальная непереносимость, период беременности и лактации (потому что влияние препарата не изучалось при таких состояниях).

Список существующих препаратов от эпилепсии можно продолжить и далее, поскольку идеального лекарства пока не существует (уж слишком много нюансов в лечении эпилептических припадков). Попытки создания «золотого стандарта» для лечения этого заболевания продолжаются.

Подводя итог выше сказанному, хотелось бы уточнить, что любой препарат из противосудорожных средств не является безвредным. Нужно помнить, что лечение должно проводиться только врачом, ни о каком самостоятельном выборе или смене препарата не может быть и речи!

При патологических состояниях противоэпилептические препараты позволяют избежать летального исхода, предотвратить повторные припадки. Для лечения заболевания подбираются противосудорожные лекарства, транквилизаторы. Назначение медикаментозной терапии зависит от тяжести течения патологии, наличия сопутствующих недугов и клинической картины.

Комплексная терапия эпилепсии, прежде всего, направлена на снижение ее симптоматики и количества припадков, их продолжительности. Лечение патологии преследует следующие цели:

Обезболить необходимо в том случае, если припадки сопровождаются болевым синдромом. В этих целях систематически принимаются обезболивающие и противосудорожные лекарства. Для облегчения симптоматики, сопровождающей приступы, пациенту рекомендуется питаться продуктами, насыщенными кальцием.
Предупредить новые повторные припадки при помощи соответствующих таблеток.
Если предотвратить последующие приступы не получается, тогда основанная цель терапии – уменьшить их количество. Медикаменты принимаются на протяжении всей жизни больного.
Снизить интенсивность припадков при наличии тяжелой симптоматики с нарушением дыхания (его отсутствие от 1-ой минуты).
Достичь положительного результата с последующей отменой медикаментозной терапии без рецидивов.
Снизить побочное действие, риски от применения лекарственных средств от приступов эпилепсии.
Защитить окружающих людей от человека, который во время припадков представляет настоящую угрозу. В данном случае применяют медикаментозное лечение и наблюдение в условиях стационара.

Методика комплексной терапии подбирается после полноценного обследования пациента, определения типа эпилептических приступов, периодичности их повторения и тяжести.

В этих целях доктор осуществляет полную диагностику и устанавливает приоритетные направления лечения:

исключение «провокаторов», вызывающих припадок;
нейтрализация причин эпилепсии, которые блокируются только посредством оперативного вмешательства (гематомы, новообразования);
установление вида и формы заболевания, используя всемирный список классификации патологических состояний;
назначение медикаментов против определенных эпилептических приступов (предпочтительна монотерапия, в отсутствии эффективности назначаются средства другого ряда).

Правильно назначенные лекарства от эпилепсии помогают если не устранить патологическое состояние, то контролировать течение припадков, их количество и интенсивность.

Медикаментозная терапия: принципы

Эффективность лечения зависит не только от правильности назначения определенного лекарственного средства, но и от того, как будет вести себя сам пациент и выполнять рекомендации доктора. Первостепенная задача терапии – выбрать препарат, который сможет устранить припадки (или сократить их количество), не вызвав побочного действия. При появлении реакции, врач должен своевременно скорректировать лечение.

Дозировка увеличивается только в крайних случаях, так как это может негативно сказаться на повседневном образе жизни пациента. Терапия должна быть построена на следующих принципах:

Сначала назначается только один медикамент из первой группы.
Соблюдается дозировка, контролируется терапевтический, а также токсический эффект на организм больного.
Лекарство, его тип подбирается с учетом формы эпилепсии (припадки подразделяются на 40 видов).
В отсутствии ожидаемого результата от монотерапии, врач может назначить политерапию, то есть препараты из второй группы.
Резко отказываться от приема лекарств нельзя, предварительно не посоветовавшись с доктором.
При назначении медикамента учитываются материальные возможности человека, эффективность средства.

Соблюдение всех принципов медикаментозного лечения предоставляет реальную возможность получить от терапии необходимый эффект и снизить симптоматику эпилептических припадков, их количество.

Механизм действия противосудорожных лекарств

Судороги во время припадков – результат патологического электрического функционирования участков коры мозгового центра. Уменьшение возбудимости нейронов, стабилизация их состояния приводит к снижению количества внезапных разрядов, тем самым уменьшая периодичность приступов.

При эпилепсии противосудорожные лекарства действуют по следующему механизму:

«раздражение» ГАМК-рецепторов. Гамма-аминомасляная кислота оказывает затормаживающее действие на ЦНС. Стимуляция рецепторов ГАМК снижает активность нервных клеток при их генерации;
блокада ионных каналов. Электрический разряд меняет потенциал мембраны нейронов, который появляется при определенном соотношении кальция, ионов натрия, калия по краям мембраны. Изменение количества ионов снижает эпиактивность;
уменьшение содержания глутамата или полной блокады его рецепторов на участке перераспределения электрического разряда от одного нейрона к другому. Нейтрализация эффектов нейромедиаторов дает возможность локализовать эпилептический очаг, не давая ему перейти на весь мозг.

Каждый противоэпилептический медикамент может иметь несколько и один механизм лечебно-профилактического действия. Побочные проявления от использования подобных препаратов напрямую связаны с их назначением, так как они работают не избирательно, а на всех участках нервной системе в целом.

Почему лечение иногда не эффективно

Большинство людей, страдающих эпилептическими припадками должны принимать медикаменты, снижающие их симптоматику всю жизнь. Подобный подход в терапии результативен в 70% случаев, что является достаточно высоким показателем. У 20% пациентов проблема остается навсегда.

Если медикаментозная терапия не эффективна, доктора решают вопрос об оперативном лечении. В некоторых ситуациях проводится стимуляцию вагусного нервного окончания или назначается диета.

Результативность комплексной терапии зависит от таких факторов, как:

Врачебной квалификации.
Своевременности, правильности диагностики.
Качества жизни больного.
Соблюдение всех советов доктора.
Целесообразность использования назначенных лекарств.

Некоторые больные отказываются от медикаментозной терапии из-за боязни побочных эффектов, ухудшения общего состояния. Исключить подобное никто не может, но доктор никогда не порекомендует лекарства, прежде чем не установит, какие именно из них могут принести больший вред, чем пользу.

Группы медикаментозных препаратов

Залог успешного лечения – индивидуальный подход к назначению лекарственного средства, его дозировки и продолжительности курса приема. В зависимости от характера патологического состояния, его формы могут использоваться медикаменты следующих групп:

противосудорожные препараты при эпилепсии. Они способствуют расслаблению мышечных тканей, поэтому их принимают при фокальной, височной, криптогенной, идеопатической патологии. Лекарства данной группы нейтрализуют первичные и вторичные генерализованные приступы;
противоконвульсивные препараты могут использоваться и в лечении детей, при наличии миоклонических или тонико-клонических припадков;
транквилизаторы. Подавляют чрезмерную возбудимость. Чаще всего используются при легких приступах у малышей. Препараты данной группы на протяжении первых недель их применения могут усугубить течение эпилепсии;
седативные. Не все приступы у людей проходят без последствий, очень часто после и перед ними пациент становится назойливым, раздражительным, подавленным. В этой ситуации ему назначают успокоительное лекарство и консультации психолога;
инъекции. Применяются при аффективных искажениях и сумеречных состояниях.

Все современные лекарственные средства против эпилептических припадков подразделяются на первый и второй ряд, то есть базисную группу и препараты нового поколения.

Противосудорожные лекарства при припадках

Некоторые препараты можно приобрести в аптеке без рецепта доктора, другие только при его наличии. Любые медикаменты нужно принимать только по назначению врача, чтобы не вызвать развитие осложнений и побочного действия.

Перечень популярных противоэпилептических средств:

Все медикаментозные препараты для лечения патологического синдрома можно принимать только по назначению доктора, после полноценного обследования. В некоторых ситуациях лекарственные средства вообще не используются. Здесь речь идет о кратковременных и однократных приступах. Но большинство форм заболевания требуют медикаментозной терапии.

При выборе лекарства следует обратиться к врачу

Лекарства новейшего поколения

При назначении препарата доктор должен учитывать этиологию заболевания. Использование новейших лекарственных средств направлено на устранение множества различных причин, спровоцировавших развитие патологического синдрома при минимальном риске побочного действия.

Современные препараты для лечения эпилепсии:

Лекарственные средства первой группы нужно принимать 2 раза/день, через каждые 12 часов. При однократном потреблении, таблетки лучше пить перед сном. При 3-х кратном использовании препаратов, также рекомендуется соблюдать определенный интервал между употреблением «пилюль».

При появлении побочных реакций, необходимо обратиться к доктору, отказывать от медикаментов нельзя, как и игнорировать различные недомогания.

Возможное действие противосудорожных лекарств

Большинство медикаментозных препаратов можно приобрести только при наличии рецепта, так как они имеют множество побочных эффектов и при их передозировке могут представлять угрозу для жизни пациента. Назначать лекарства разрешено только специалисту, после полноценного обследования, анализов.

Неправильное использование таблеток может спровоцировать развитие следующих состояний:

Пошатывание во время движения.
Головокружение, сонливость.
Рвота, чувство тошноты.
Раздвоение перед глазами.
Аллергию (высыпания, печеночную недостаточность).
Нарушение дыхания.

С возрастом пациенты становятся намного чувствительнее к используемым медикаментам. Поэтому им необходимо время от времени сдавать анализы на содержание действующих компонентов в плазме крови и при необходимости откорректировать дозировку вместе с лечащим доктором. Иначе возрастает вероятность возникновения побочных проявлений.

Некоторые продукты способствуют распаду лекарств, в результате чего они постепенно накапливаются в организме, провоцируя развитие дополнительных заболеваний, что значительно ухудшает состояние пациента.

Основное условие медикаментозной терапии – все противосудорожные средства должны использоваться в соответствии с рекомендациями и назначаться с учетом общего состояния больного.

Современный арсенал лекарственных средств достаточно большой, но недостаточный для лечения всех форм эпилепсии. Бромиды (калия бромид) были первыми противосудорожными препаратами, введенными в фармакотерапии эпилепсии еще в 1857 году Чарльзом Лококом. В 1938 г.. Был синтезирован структурно близок к барбитуратов фенитоин (дифенин), производная гидантоина. В дальнейшем были получены многочисленные противоэпилептические средства, но фенитоин остается средством выбора при эпилепсии с большими судорожными припадками. История возникновения вальпроатов как противосудорожных берет свое начало в 1962 году., Когда в этих соединений Р. Eymard случайно обнаружил противосудорожные свойства. Вместе с тем как химическое соединение вальпроевая кислота была синтезирована на 80 лет раньше - в 1882 вытопит. Это соединение на протяжении многих лет использовали в лабораторной биохимической и фармакологической исследовательской работе как липофильный агент для растворения водонерастворимых соединений. К удивлению исследователей, противосудорожные свойства имела и сама вальпроевая кислота (W. Gosher). В настоящее время вальпроаты остаются одной из групп противосудорожных препаратов, пользующихся большим спросом (мишенью для вальпроатов является первично-генерализованные припадки - судорожные абсансы и идиопатическая форма эпилепсии) и используются как базовые препараты для монотерапии у больных эпилепсией. В последние годы получены и нашли свое применение новые, достаточно безопасные препараты, такие как ламотриджин, топирамат, которые використовуются рядом с препаратами, синтезированными ранее, очень часто как средства комбинированной терапии.

Противоэпилептические средства - это лекарственные препараты различного происхождения, используемые для предотвращения или уменьшения (по интенсивности и частоте) судом, соответствующих им эквивалентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные нарушения и др.), Которые наблюдаются при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.

Эпилепсия является следствием возникновения в коре большого мозга или подкорковых мозговых центрах (черное вещество, миндалины и др.) Очаги возбуждения, которое передается на нервные и мышечные системы, что приводит к развитию эпилептических судорожных припадков или эпилептического состояния. Причину эпилепсии не ясно, поэтому основные лекарственные средства направлены на устранение судорожного припадка или его профилактику.

Главной клиническим признаком эпилепсии является внезапное нападение клонических или тетанических судом с потерей сознания. Клоническим судороги свойственно периодическое сокращение и расслабление мышц, а тоническим или тетанических - одновременное сокращение мышц-сгибателей и разгибателей, что сопровождается напряженной позой с запрокинутой головой, выделением кровянистой слюны вследствие прикусывания языка Такие судороги классифицируют как крупные нападения (grand mal). Во время малых припадков (petit mal) сознание теряется на очень короткое время, иногда этого не успевает заметить даже сама больной человек. Очень частые приступы иногда переходят в эпилептический состояние. Как правило, эта патология подтверждается характерными эпилептическими волнами-пиками (разрядами) на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), что позволяет точно определить локализацию очага возбуждения. Во время судорожного припадка лекарственных средств больному вводят, а после его окончания подбирают индивидуальную противорецидивную фармакотерапии.

Классификация противоэпилептических средств

По химической структуре:

I. барбитураты и их производные: фенобарбитал (бафетал) бензобарбитал (бензонал).

II. Производные гидантоина фенитоин (дифенин).

III. Производные карбоксамида: карбамазепин (тегретол, финлепсин).

IV. Производные бензодиазепина: феназепам; клоназепам; диазепам (сибазон, релиум) нитразепам (радедорм) мидазолам (фульсед).

V. Производные жирных кислот:

5.1) кислоты вальпроевой (Энкорат, Энкорат-хроно, конвулекс)

5.2) натрия вальпроата (депакин, депакин-Энтерик)

5.3) комбинированные (кислоты вальпроевой и натрия вальпроат) депакин-хроно.

VI. Различные противосудорожные и антиспастические препараты: ламотриджин (ламиктал) топирамат (топамакс) габапептин (Нейралгин).

По механизму действия

1. Средства, подавляющие натриевые каналы: фенитоин; карбамазепин; кислота вальпроевая; натрия вальпроат; топирамат; ламотриджин.

2. Средства, подавляющие кальциевые каналы (Т и L типа): триметин; натрия вальпроат; габапентин.

3. Средства, активирующие ГАМК-эргическую систему:

3.1) постсинаптической действия бензодиазепины; барбитураты; габапентин;

3.2) пресинаптической действия натрия вальпроат; тиагабин;

4. Средства, подавляющие глутаматергической систему.

4.1) постсинаптической действия барбитураты; топирамат;

4.2) пресинаптической действия ламотриджин.

По клиническим показаниям противоэпилептические средства можно разделить на следующие группы:

1. Средства, используемые при парциальных судорог (психомоторные припадки): карбамазепин; натрия вальпроат; ламотриджин; габапентин; фенобарбитал; клоназепам; дифенин.

2. Средства, используемые при генерализованных судорог:

2.1) большие судорожные припадки (grand mat): натрия вальпроат; карбамазепин; фенобарбитал; дифенин; ламотриджин;

2.2) малые приступы эпилепсии - абсансной (petit mat): натрия вальпроат; ламотриджин; клоназепам.

3. Средства, используемые при эпилептического статуса: диазепам; лоразепам; клоназепам; средства для наркоза (натрия оксибутират, тиопентал натрия).

Виды действия противоэпилептических средств на организм (фармакологические эффекты):

Противосудорожное;

Седативный (фенобарбитал, магния сульфат)

Снотворное (фенобарбитал, бензобарбитал, диазепам) (рис. 3.12);

Транквилизирующий (производные вальпроевой кислоты, диазепам) (рис. 3.13);

Миорелаксирующий (фенитоин, клоназепам, диазепам) (рис. 3.14);

Церебропротективний;

Анальгетический (рис. 3.15).

Алгоритм механизма действия противоэпилептических средств может быть сведен к двум основным моментам:

1) угнетение патологической гиперактивности нервных клеток в эпилептогенному костре;

2) торможение распространения гиперактивности с эпилептогенного очага на другие нейроны, предотвращает генерализации возбуждения и возникновению приступов.

В обобщенной форме принято выделять 3 основные механизмы противоэпилептической действия препаратов, в частности:

1) облегчение ГАМК и глицинзалежнои (ингибирующей) передачи;

2) подавление возбуждающей (глутамат- и аспартатергичнои) передачи;

3) изменение ионных токов (прежде всего блокада натриевых каналов).

Показания: эпилепсия: большие, фокальные, смешанные (включающие большие и фокальные) эпилептические припадки. Кроме того, болевой синдром преимущественно нейрогенного генеза, в т.ч. эссенциальная невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе, эссенциальная глоссофарингеальная невралгия. Диабетическая невропатия с болевым синдромом. Профилактика приступов при синдроме алкогольной абстиненции. Аффективные и шизоаффективными психозы (как средство профилактики). Несахарный диабет центрального генеза, полиурия и полидипсия нейрогормональной природы.

Эпилептический статус, сомнамбулизм, различные формы мышечного гипертонуса, нарушения сна, психомоторное возбуждение. Судорожный синдром при правке, эклампсии, отравлении судорожными ядами.

Рис. 3.12. Механизм снотворного действия

Рис 3.13. Механизм транквилизирующие действия

Рис. 3.14. Механизм миорелаксирующий действия

Рис. 3.15. Механизм обезболивающего действия

Для неотложной терапии острых приступов судорог; при правке. Как седативное средство для уменьшения волнения, напряжения, страха. Гипербилирубинемия. Расстройства поведения, связанные с эпилепсией. Фебрильные судороги у детей, детский тик. Синдром Веста.

Побочные эффекты противоэпилептических средств определяются их групповой принадлежности по механизму действия. Так, препараты, увеличивающие ГАМК-эргическую торможения чаще других вызывают у больных нарушения поведенческих реакций. Кожные реакции в виде сыпи характерны в большей степени для препаратов, влияющих на натриевые каналы мембран клеток. Кроме того, побочные реакции могут определяться фармакологической изменчивостью организма - идиосинкразией. К идиосинкратический побочных эффектов относят печеночную недостаточность, которая может развиться при использовании фенитоина, карбамазепина, солей вальпроевой кислоты панкреатит может возникнуть при приеме вальпроата; агранулоцитоз - в результате лечения фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, вальпроатом; апластическая анемия иногда затрудняет лечение фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином; синдром Стивенса - Джонсона может возникнуть при лечении фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, ламотриджином; аллергический дерматит и сывороточная болезнь встречаются при использовании любого из противоэпилептических препаратов; волчаночноподобный синдром чаще встречается при использовании фенитоина, карбамазепина. Эти реакции не зависят от дозы и могут возникать на любом этапе терапии.

Дозозависимы побочные эффекты противосудорожных можно разделить на 3 большие группы:

1) со стороны центральной нервной системы (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, бензодиазепины, топирамат)

2) гематологические (вальпроаты, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал)

3) ведущих к нарушению репродуктивного здоровья (вальпроаты).

Дозозависимы побочные эффекты со стороны центральной нервной системы имеют важное клиническое значение. Фенитоин и карбамазепин могут вызвать нарушение функции ствола и мозжечка, с атаксией, дизартрией, нистагмом, иногда диплопией. Тремор может быть дозозависимым стигматизирующего следствием использования вальпроатов. Парадоксальное психомоторное возбуждение возможно у детей, принимающих бензодиазепины и барбитураты. Концентрация бензодиазепина в сыворотке, превышающей 20 мкг / мл, может привести к выраженной дисфункции ствола мозга и ступора. Уже после начала выхода больного из ступора возможна вторая волна этого осложнения, обусловлена образованием большого количества токсичных 10,11-эпоксидных метаболитов. Когнитивные побочные эффекты могут наблюдаться при терапии топираматом, главным образом в период титрования, при быстром повышении дозы препарата.

Осложнения со стороны органов кроветворения при использовании противосудорожных средств клинически могут проявляться лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, а также сложными - апластическая анемия, агранулоцитоз и мегалобластной анемией. Может наблюдаться мегалобластная анемия при длительном использовании фенитоина. Лечение фенитоином, карбамазепином может осложняться агранулоцитозом. Тромбоцитопения характерна для фенитоина, карбамазепина и особенно вальпроевой кислоты, которая имеет угнетающее действие на агрегацию тромбоцитов и истощает запасы фибриногена, что может приводить к повышению кровоточивости. Вальпроаты вызывают гиперандрогенизма у девушек, опасно во время полового созревания.

Некоторые побочные реакции на противосудорожные зисобы связанные с их индуктирующим влиянием на ферменты печени. Этот эффект наиболее выражен в фенобарбитала, карбамазепина и фенитоина. Индукторы ферментов могут усиливать выведение препаратов, которые назначают одновременно с ними, особенно противосудорожных средств (таких как ламотриджин), кортикостероидов, антикоагулянтов и некоторых антибиотиков. Серьезные проблемы могут возникнуть в случае усиления метаболизма эндогенных веществ, например, колекальциферола (витамин D3), что ведет к развитию рахита у детей; нарушения метаболизма стероидных и тиреоидных гормонов; повышение уровня α1-кислотного гликопротеина, глобулина, связывающего половые гормоны, γ-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы, способности вызвать обострение порфирии.

Противопоказания к назначению противоэпилептических средств: нарушение функции печени и поджелудочной железы, геморрагический диатез, острый и хронический гепатит AV-блокада, миелодепрессия, перемежающаяся порфирия в анамнезе, одновременный прием ингибиторов МАО и препаратов лития; миастения; острые отравления препаратами, которые оказывают угнетающее влияние на ЦНС, и алкоголем; лекарственная зависимость, наркотическая зависимость; хронический алкоголизм; острая легочная недостаточность, угнетение дыхания. Синдром Адамса - Стокса, сердечная недостаточность, кахексия; заболевания системы кроветворения; беременность, лактация.

Натрия вальпроат - натриевая соль вальпроевой (дипропилоцтовои) кислоты.

Фармакокинетика. После приема перед едой быстро и почти полностью (70 100%) абсорбируется в желудке и тонкой кишке. В случае предварительного растворения биодоступность повышается на 10-15%. Но не следует растворять таблетку в минеральной воде, так как может образоваться кислота вальпроевая, и раствор помутнеет, хотя активность его при этом не уменьшается. Через 1-3 ч достигается максимальная концентрация в плазме крови, где натрия вальпроат на 90% связывается с белками, а 10% его находится в ионизированной форме. Накапливается преимущественно в структурах ЦНС, где есть большое количество ГАМК-трансаминазы (мозжечок и др.). К другим жидкостей и тканей организма проникает плохо: в СМЖ - 12%; слюну - 0,4-4,5 %; молоко кормящей - 5-10%.

Основная часть натрия вальпроата метаболизируется в печени до неактивных производных, которые выводятся через почки и кишки. Т1 / 2 около 10 ч. Только около 3% покидает организм в виде кислоты пропионовой, которая может привести к ложноположительные результаты на кетонурии, а также на глюкозу мочи.

Фармакодинамика. Механизм достаточно сложный, до конца не изучен, полностью не объясняет всего многообразия клинических эффектов, так как этот препарат имеет широкий спектр действия и показан практически при всех видах приступов. Основным в механизме действия вальпроатов является способность повышать содержание ГАМК (рис. 3.16) в ЦНС, что обусловлено:

а) тормозным влиянием на распад ГАМК, за счет подавления ГАМК трансаминаз;

б) усиление выделения ГАМК в синаптическую щель;

в) косвенного воздействия на синтез и распад ГАМК.

Гамма-аминомасляная трансаминаз (ГАМК-Т) обеспечивает преобразование ГАМК на янтарный (сукцинатний, янтарный) полуальдегид в цикле ГАМК, тесно связан с циклом Кребса. Вследствие угнетения этого фермента накапливается большое количество тормозного медиатора ГАМК, что приводит к снижению активности чрезмерно возбужденных нервных клеток в эпилептическом очаге. Натрия вальпроат не снижает, а также повышает бдительность человека, в то время как барбитураты ее значительно подавляют. У больных, склонных к депрессивным реакциям, натрия вальпроат повышает настроение, улучшает психическое состояние, уменьшает страхи, не вызывая гипногенных эффекта.

Кроме этого, вальпроат проявляет умеренно выраженную н-холинолитическое действие, о чем свидетельствует предупреждение вальпроатом тонических судорог, вызываемых никотином.

Показания: эпилепсия, особенно у детей.

Рис. 3.16. Нейромедиаторные профили действия натрия вальпроата.

Примечание : «+» - активация; "-" - Ингибирование, Сэр - серотонин, N-xp - н-холинорецептор, ДА - дофамин, НА - норадреншн, ГАМК - γ-шомасляна кислота, ГАМК-Т ГАМК-трансаминщ ПДК - глутаматдекарбоксилазы, БД-участок - бензодиазепинов участок, Глу - глутамат

Противопоказания: беременность, кормление грудью, заболевания печени, поджелудочной железы, геморрагический диатез, повышенная чувствительность к препарату, употребление алкоголя; не следует принимать препарат водителям и другим лицам, работа которых требует повышенного внимания.

Побочное действие: уменьшение аппетита, тошнота, боль в животе, рвота, диарея, иногда нарушение функции печени, поджелудочной железы (чаще через 2-12 недель после начала приема препарата не требует прекращения лечения, но требует внимательного наблюдения за состоянием пациента); выпадение волос (0,5%); увеличение массы тела; острая гепатоенцефалопатия (исключительно дети до 2 лет в условиях политерапии) геморрагически-некротический панкреатит (крайне редко).

Взаимодействие. Натрия вальпроат в сочетании с дифениноми фенобарбиталом вытесняет из связи с белками оба препарата и значительно повышает содержание их свободных фракций в крови. В некоторых случаях препарат на фоне другого противоэпилептического средства может приводить к возбуждению организма.

Дифенин (фенитоин) по химической структуре является производным соединением гидантоина (смесь 5,5-дифенилгидантоина и натрия гидрокарбоната). Основным механизмом действия дифенина является подавление не одного эпилептического очага в коре большого мозга или в подкорковых структурах, а уменьшение иррадиации эпилептических разрядов на другие мозговые центры и через эфферентные нервы - на мышечную систему. Наряду с этим препарат уменьшает возбудимость нервных клеток и повышает порог для вторичных следовых разрядов, которые обусловливают поддержания эпилептической активности в очаге. Вероятно, такой эффект обусловлен угнетением НАДН-дегидрогеназную активности в митохондриях нервных клеток, значительным уменьшением потребления кислорода в них, а следовательно, недостаточным энергетическим обеспечением эпилептических разрядов. Не меньшее значение имеет пониженное проникновение кальция в нервные клетки и ионизация его в клетках, продуцирующих медиаторы и гормоны, способные провоцировать развитие эпилептических разрядов.

Дифенин эффективно подавляет распространение эпилептических импульсов, не изменяя при этом нормальной функции нервных клеток. Препарат значительно ослабляет, а в случае длительного приема может полностью предотвращать развитие крупных приступов судорог у больных с фокальной или очаговой, эпилепсией.

Показания: эпилепсия различных форм (генерализованные тонико-клонические, простые и комплексные парциальные психомоторные припадки); профилактика судом после травм и нейрохирургических операций на мозге.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелые нарушения функции печени, почек, декомпенсация сердечной деятельности, заболевания кроветворной системы.

Побочное действие триада симптомов (нистагм, диплопия, атаксия), гиперплазия десен.

Карбамазепин , в отличие от дифенина, который подавляет распространение эпилептических разрядов в мозгу, действует преимущественно на нервные клетки спинного и продолговатого мозга. Его противосудорожное активность меньше дифенина почти в 3 раза. Карбамазепин нормализует обмен веществ, активизирует холин- и адренергичну медиаторные системы, обладает высокой антидепрессивным действием. Он значительно подавляет активность Na +, К + -АТФазы, снижает повышенный уровень цАМФ, что рассматривается как основной механизм его противоэпилептического эффекта. После его приема у больных возрастает мотивация к лечению, повышается настроение, интерес к окружающему, уменьшается депрессия, страх, ипохондрия.

Показания: все формы эпилепсии, особенно "височная" форма с аурой, миоклонические и тонико-клонические судороги мышц лица.

Противопоказания: беременность, бронхиальная астма, заболевания крови, нарушения функций печени, почек.

Побочное действие. Конечно побочные реакции появляются на первой неделе после начала лечения, чаще у пожилых людей в виде тошноты, анорексии, рвота, головокружение, атаксии, аллергических реакций. Иногда происходит также усиление судорог, особенно у детей. Редко - желтуха, изменения картины крови (тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и т.д.), периферический неврит.

Взаимодействие. При сочетании карбамазепина с дифенином может повышаться уровень последнего в плазме крови вследствие задержки его метаболизма. Дифенин и фенобарбитал снижают уровень карбамазепина в плазме крови за счет ускорения его биотрансформации.

В последнее время появилась группа препаратов нового поколения, в частности, ламотриджин, тиагабин и др. Они имеют разный механизм действия, но конечный эффект заключается в снижении уровня возбуждающих (глутаминовая кислота) или накопления тормозных медиаторов (ГАМК, глицин) в ЦНС. Тиагабин (габитрил) является, в отличие от необратимого блокатора ГАМК, его функциональным блокиратором.

Ламотриджин блокирует длительный высокочастотный разряд нейронов таким же способом, как депакин и карбамазепин. Предполагается, что этот эффект опосредуется подавляющего действием на потенциалзависимые натриевые каналы нейронов и удлинением рефрактерного периода клетки. Ламотриджин ингибирует высвобождение возбуждающей глутаминовой кислоты, указывает на возможный нейропротекторный эффект этого препарата. Ламотриджин хорошо всасывается при приеме внутрь (как при приеме с пищей, так и без нее). Биодоступность близка к 100 %. Концентрация в сыворотке достигается через 2-3 ч после приема препарата. Ламотриджин метаболизуеть- ся в печени, главным образом путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Его основной метаболит - 2-N-конъюгат глюкуроновой кислоты - выводится с мочой.

Показания: резистентные к другим препаратам формы эпилептических припадков, в первую очередь парциальные, первично и вторинногенерализовани, абсансы, атонические, синдром Леннокса - Гасто.

Побочное действие аллергические реакции в виде кожных высыпаний, ангионевротического отека, диплопия, ухудшение зрения, головокружение, сонливость, головная боль, при сочетании с вальпроатами - сквамозный дерматит.

Взаимодействие дифенин, фенобарбитал и карбамазепин снижают концентрацию ламотриджина. Вальпроат увеличивает (до 2 и более раз) концентрацию ламотриджина, учитывая потенцируя эффект взаимодействия ламотриджина и вальпроата, рекомедована д ля предотвращения развития побочных эффектов назначать дозу ламотриджина не выше 250 мг / сут.

Топирамат хорошо всасывается после приема внутрь (как с пищей, так и без нее). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема. Примерно 15% препарата связывается с белками плазмы. Только незначительное количество топирамата метаболизируется в печени, тогда как примерно 80 % препарата выводится в неизменном виде с мочой.

Фармакодинамика Топирамат блокирует зависящие от напряжения натриевые каналы мембраны, потенцирует активность ГАМК в небензодиазепинових местах рецепторов ГАМК. Блокирует соответствующие типы глутаматных рецепторов постсинаптической мембраны.

Показания: эпилепсия (большие тонико-клонические припадки, астатические (падения) при синдроме Леннокса - Гасто как дополнительный препарат в резистентных к другим препаратам случаях).

Побочное действие атаксия, снижение концентрации, спутанность сознания, головокружение, утомляемость, сонливость, парестезии, нарушения мышления.

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Эпилепсией страдает 0,5-1% взрослого населения и 1-2% детей.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он образован нейронами (достаточно 8-10 клеток) с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейроны способны к спонтанной деполяризации и генерируют гиперсинхронные импульсы, возбужающие здоровые участки мозга. Чаще всего эпилептогенный очаг локализован в структурах с низким порогом возбуждения - коре больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга. Он редко появляется в

Формы эпилепсии		Противоэпи-лептические средства*
Генерализованные припадки
Тонико-клонический	Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная,	Карбамазепин
припадок	психическая в зависимости от локализации эпилептогенного очага),
(большой припадок,	тонические судороги с остановкой дыхания, клонические судороги;	Вальпроаты
grand mal)	продолжительность - 1-2 минуты	Фенобарбитал
		Ламотриджин
		Гексамидин
Эпилептический	Повторяющиеся тонико-клонические припадки, когда больной между.
	приступами судорог не приходит в сознание, нередко заканчивается	Лоразепам
	смертью от паралича дыхательного центра, отека легких,	Клоназепам
	гипертермии. острой сердечной недостаточности	Фенобарбитал-натрий
		Дифенин-натрий
		Средства для наркоза
Абсанс (малый	Внезапная потеря сознания, иногда с кратковременными	Этосуксимид
припадок)	судорогами (кивки, клевки); продолжительность - около 30 секунд	Клоназепам
		Вальпроаты
		Ламотриджин
Миоклонус-	Кратковременные (иногда в течение 1 секунды) внезапные	Вальпроаты
эпилепсия	сокращения мышц одной конечности или генерализованные	Клоназепам
	сокращения мышц без потери сознания

Формы эпилепсии		Противоэпи-лептические средст
Парциальные припадки
Простые припадки	Различные симптомы в зависимости от локализации эпилептогенного	Карбамазепин
	очага, например, при судорожной активности в моторной коре - клони-
	ческие подергивания мышц, при возбуждении соматосенсорной коры	Фенобарбитал
	Парестезия; сознание сохранено; продолжительность - 20-60 секунд	Гексамидин
		Вальпроаты
		Габапентин
		Ламотриджин
Психомоторные	Сумеречное сознание с автоматизмами и неосознанными, немотиви-ъ	Карбамазепин
припадки	рованными поступками, о которых больной не помнит
		Вальпроаты
		Фенобарбитал
		Гексамидин
		Клоназепам
		Габапентин
		Ламотриджин

Примечание: * - средства указаны в порядке уменьшения терапевтической эффективности.

полосатом теле, мозжечке и ретикулярной формации моста, где хорошо функционирует система ГАМК-ергического торможения.

Различают генерализованную и парциальную (фокальную) формы эпилепсии.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия. Во время потенциала покоя натриевые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутриклеточные инактивационные ворота); при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот); в период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные ворота открыты, инактивационные - закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин), пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламу-се. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой 3 за 1 секунду в результате входа ионов кальция по каналам Г-типа (англ. transient - преходящий, кратковременный). Таламические импульсы возбуждают кору больших полушарий. Ионы кальция, оказывая нейротоксическое (эксайтотоксическое) действие, создают опасность прогрессирующего нарушения психики.

Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты), блокируют Т-каналы, подавляют потенциалы действия кальциевого типа в таламусе. устраняют их возбуждающее воздействие на кору. обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты - глутаминовую и аспарагиновую. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20% сопровождается развитием судорожных припадков.

Фенобарбитал, бензонал, гексамидин и клоназепам потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМКд-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.

Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты, - глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК - ГАМК-трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает освобождение ГАМК из пресинаптическихтерминалей. В итоге вальпроаты, вигабатрин и габапентин вызывают значительное накопление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутами-новой и аспарагиновой аминокислот.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой кислоты; ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени.

Таким образом, терапевтическое действие противоэпилептических средств имеет патогенетический характер.

В XIX веке основными средствами терапии эпилепсии были бромиды в больших дозах. В 1912 г. для лечения эпилепсии был применен фенобарбитал. Его снотворное влияние побуждало к поиску средства с избирательным противосудорожным эффектом. Таким препаратом стал дифенин, открытый в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического эпилептического припадка (максимальный электрошок). До 1965 г. в медицинскую практику вошли средства терапии абсансов триметин и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, габапентин.

При эпилепсии страдает психика пациентов (эпилептический характер). Наблюдаются конкретность мышления, психическая вязкость, излишний педантизм, аффективная взрывчатость, обидчивость, мелочность, упрямство, эпилептическое слабоумие. Психические нарушения обусловлены дегенерацией нейронов. имеющих рецепторы для возбуждающих аминокислот. К раннему слабоумию приводят частые абсансы и миоклонус-эпилепсия. Многие противоэпилептические средства улучшают психику больных.

Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся склонностью к образованию патологического очага синхронного разряда нейронов и проявляющееся большими, малыми припадками и эпилептическими эквивалентами.

В лечении эпилепсии используется принцип монотерапии – пожизненный прием одного определенного лекарства. Иногда используется би- и тритерапия, когда больной принимает два и больше лекарства. Политерапия используется в случае, когда монотерапия одним препаратом не приносит эффекта.

Основной подход

Противоэпилептические препараты – это группа средств, которая предупреждает развитие припадков и купирует острый эпилептический приступ.

Впервые в клинической практике использовались бромиды. Несмотря на малую эффективность, они назначались с середины 18 до начала 20 веков. В 1912 году впервые синтезировался препарат фенобарбитал, но средство имело широкий спектр побочных эффектов. Только в середине 20 века исследователи синтезировали фенитоин, триметадион и бензобарбитал, которые обладали меньшим количеством побочных эффектов.

В ходе разработки врачи и исследователи составили принципы, которым должны соответствовать современные препараты для лечения эпилепсии:

высокая активность;
продолжительность действия;
хорошее всасывание в органах пищеварения;
малая токсичность;
влияние на большинство патологических механизмов эпилепсии;
отсутствие зависимости;
отсутствие побочных эффектов в перспективе долгосрочного применения.

Цель любой фармакологической терапии – полностью устранить припадки. Но это достигается только у 60% пациентов. Остальная часть больных приобретает непереносимость к препаратам или устойчивую резистентность к медикаментозным противоэпилептическим средствам.

В основе заболевания лежит патологический процесс, при котором в головном мозгу синхронно возбуждается большая группа нейронов, из-за чего мозг выдает телу неконтролируемые и неадекватные команды. Клиническая картина симптомов зависит от локализации патологического очага. Задача препаратов для лечения эпилепсии – стабилизация мембранного потенциала нервной клетки и снижение их возбудимости.

Противосудорожные препараты при эпилепсии изучены недостаточно. Однако известно их фундаментальный принципиальный механизм воздействия – торможение возбуждения нейронов головного мозга.

В основе возбуждения лежит действие глутаминовой кислоты – главного возбуждающего нейромедиатора нервной системы. Препараты, например, фенобарбитал, блокируют рецепцию глутамата в клетке, из-за чего электролиты Na и Ca не входят в мембрану и потенциал действия нейрона не изменяется.

Другие средства, например, вальпроевая кислота, являются антагонистами к глутаминовым рецепторам. Они не дают взаимодействовать глутамату с клеткой головного мозга.

В нервной системе, кроме возбуждающих клетку нейромедиаторов, есть тормозные нейротрансмитеры. Они напрямую подавляют возбуждение клетки. Типовой представитель тормозных нейромедиаторов – гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Препараты группы бензодиазепинов связываются с рецепторами ГАМКа и воздействуют на них, вызывая торможение в центральной нервной системе.

В синаптических щелях – в месте, где контактируют два нейрона – есть ферменты, которые утилизируют те или иные нейромедиаторы. Например, после процессов торможения в синаптической щели остались небольшие остатки гамма-аминомасляной кислоты. В норме эти остатки утилизируются ферментами и в дальнейшем разрушаются. Так, например, препарат Тиагабин препятствует утилизации оставшейся гамма-аминомасляной кислоте. Это значит, что концентрация тормозного нейромедиатора не уменьшается после его воздействия, и он дальше тормозит возбуждение в постсинаптической мембране соседнего нейрона.

Тормозной медиатор гамма-аминомасляная кислота получается путем расщепления возбуждающего медиатора глутамата при помощи фермента глутаматдекарбоксилазы. Например, препарат Гебапантин ускоряет утилизацию глутамата, чтобы получилось больше гамма-аминомасляной кислоты.

Все вышеназванные препараты влияют опосредованно. Однако есть средства (Карбамазепин, фенитоин или вальпроаты), которые влияют непосредственно на физиологию клетки. У мембраны нейрона есть каналы, через которые заходят и выходят позитивно и негативно заряженные ионы. Их соотношение в клетке и вокруг нее определяет ее, клетки, мембранный потенциал и возможность последующего торможения или возбуждения. Карбамазепин блокирует потенциалзависимые каналы и делает так, чтобы они не открывались, в результате чего ионы не заходят внутрь клетки и нейрон не возбуждается.

Из перечня препаратов видно, что врач обладает современным арсеналом противоэпилептических препаратов разных групп, которые влияют на множество механизмов возбуждения и торможения клетки.

Классификация

Противоэпилептические препараты классифицируются по принципу воздействия на медиаторные и ионные системы:

Препараты, усиливающие активность тормозных нейронов путем стимуляции и увеличения количества в синаптической щели гамма-аминомасляной кислоты.
Препараты, тормозящие возбуждение нейронов, ингибируя рецепторы глутаминовой кислоты.
Препараты, непосредственно влияющие на мембранный потенциал, воздействуя на потенциалзависимые ионные каналы нервных клеток.

Препараты нового поколения

Существует три поколения противоэпилептических препаратов. Третье поколение – это наиболее современные и изученные средства в лечении заболевания.

Противоэпилептические препараты нового поколения:

Бриварацетам.
Валроцемид.
Ганаксолон.
Караберсет.
Карисбамат.
Лакосамид.
Лозигамон.
Прегабалин.
Ретигабалин.
Руфинамид.
Сафинамид.
Селетрацетам.
Серотолид.
Стирипентол.
Талампанел.
Флуорофелбамат.
Фосфенитион.
DP-вальпроевая кислота.
Эсликарбамазепин.

13 из этих препаратов уже тестируются в лабораториях и клинических опытах. Кроме того, эти препараты изучаются не только как эффективное лечение эпилепсии, но и других психических расстройств. Наиболее изучаемый и уже изученный препарат – Прегабалин и Лакосамид.

Возможные побочные эффекты

Большинство противоэпилептических препаратов подавляют активность нейронов, вызывая в них торможение. Это значит, что наиболее распространенный эффект – седация центральной нервной системы и расслабление. Средства снижают концентрацию внимания и скорость психофизиологических процессов. Это неспецифические побочные реакции, характерные для всех антиэпилептических препаратов.

Некоторые из средств имеют специфические побочные эффекты. Например, Фенитоин и Фенобарбитал в некоторых случаях провоцируют раковые заболевания крови и размягчение костной ткани. Препараты на основе вальпроевой кислоты вызывают дрожание конечностей и диспепсические явления. При приеме Карбамазепина снижается острота зрения, появляется двоение перед глазами и отеки лица.

Многие препараты, в частности препараты на основе вальпроевой кислоты, повышают риск дефектного развития плода, поэтому беременным эти препараты принимать не рекомендуется.