Пролонгированные нитраты препараты. Нитраты: классификация лекарственных препаратов

Нитраты: побочное действие, его профилактика и коррекция

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Органические нитраты были введены в клиническую практику в XIX веке. В 1879 г. в журнале Lancet была опубликована статья д-ра Мюррела, предложившего применять нитроглицерин для купирования приступов стенокардии. В связи со значительной распространенностью ишемической болезни сердца велика актуальность рассматриваемых лекарственных средств. До настоящего времени нитроглицерин и созданные на его основе препараты, а также близкие к ним препараты изосорбида моно- и динитрата являются наиболее эффективными антиангинальными средствами, одновременно и увеличивающими доставку кислорода к миокарду, и уменьшающими потребность в нем.

Несмотря на более чем вековой опыт применения, механизм сосудорасширяющего и антиангинального действия нитратов был выяснен сравнительно недавно. Он складывается из миотропного и нейротропного компонентов. В организме от молекулы нитратов отщепляется группа NO, которая аналогична эндотелиальному релаксирующему фактору. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что ведет к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Накопление цГМФ способствует дефосфорилированию миозина и уменьшению поступления ионов кальция в клетку, а в результате расслаблению гладких мышц сосудов (такой же эффект наблюдается и в дыхательных, мочевыводящих путях, желудочно-кишечном тракте). Действуя на головной мозг, нитраты блокируют центральные звенья коронаросуживающих рефлексов, ослабляют симпатический контроль сердечно-сосудистой системы. Для антиангинального эффекта имеет значение не столько непостоянное и кратковременное расширение коронарных сосудов и увеличение кровотока по ним, сколько гемодинамическая разгрузка миокарда, приводящая к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. Вследствие преимущественного расширения вен ограничивается венозный возврат крови к сердцу (уменьшение преднагрузки, внутрижелудочкового давления, напряжения стенок желудочка), а расширение артериальных сосудов снижает сопротивление сердечному выбросу (уменьшение постнагрузки, сопротивления сердечному выбросу, расхода энергии и потребления кислорода миокардом). К тому же нитраты, благоприятно влияют на трофику сердечной мышцы, активность дыхательных ферментов, электролитный обмен, повышают электрическую стабильность миокарда, предупреждая аритмии. Большое значение имеет способность нитратов снижать давление в малом круге кровообращения, благодаря чему они применяются при левожелудочковой недостаточности. Близкие к ним препараты (нитриты, натрия нитропруссид, молсидомин) также имеют нитроксидергический механизм действия.

Классификация и номенклатура рассматриваемых лекарственных средств приведена в таблице. Они имеют общеизвестные различия в фармакокинетических параметрах и показаниях к применению (нитроглицерин используется главным образом для купирования приступов стенокардии, другие препараты для их предупреждения). Побочные эффекты отдельных препаратов в основном обусловлены общим для всей группы механизмом действия и потому довольно однотипны. Их анализу и посвящена настоящая статья.

Классификация и основные представители нитратов и нитратоподобных средств

Группа		Препараты
Препараты нитроглицерина	Короткого действия	Нитроглицерин
Препараты нитроглицерина	Длительного действия	Сустак, сустонит, тринитронг, нитронг, нитродерм
Препараты изосорбида динитрата	Короткого действия	Нитросорбид, изо мак, изодинит
Препараты изосорбида динитрата	Длительного действия	Кардикет, кардикс, изо мак ретард
Препараты изосорбида мононитрата	Короткого действия	Моно мак, моночинкве
	Длительного действия	Моно мак депо, моночинкве ретард
	Нитратоподобные препараты	Молсидомин, натрия нитропруссид, амилнитрит

Артериальная гипотензия. Существенное клиническое значение имеет снижение АД более чем на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня. Гипотензия объясняется выраженными вазодилатирующими свойствами нитратов. При значительном снижении АД возможно ухудшение кровоснабжения внутренних органов, включая сердце. Для предупреждения значительной гипотензии рекомендуется принимать нитроглицерин в положении лежа или сидя с приподнятыми ногами. Прием нитроглицерина в положении стоя может не только способствовать обморочному состоянию, но и ослаблению антиангинального действия, так как резкое уменьшение притока крови к сердцу приводит к ухудшению коронарного кровотока. В подобных случаях возможно развитие синдрома «обкрадывания» усиление ишемии миокарда, особенно у больных с распространенным стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов.

Особенно резкое снижение АД способен вызывать нитропруссид натрия, который применяется внутривенно капельно при гипертонических кризах, отеке легких, расслаивающей аневризме аорты, преэклампсии и эклампсии, а также для управляемой гипотензии во время хирургических операций.

Рассматриваемый побочный эффект обусловливает такие противопоказания к приему нитроглицерина и других нитратов, как артериальная гипотензия при уровне систолического давления менее 90 мм рт. ст., диастолического менее 60 мм рт. ст.; коллапс, шок (в том числе кардиогенный, когда нитроглицерин может применяться лишь в случаях с достаточно высоким левожелудочковым пресистолическим давлением, которое обеспечивается препаратами с положительным инотропным действием или внутриаортальной контрпульсацией).

Способность нитратов снижать АД усиливается в случаях сочетания их с другими сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками, а также со спиртными напитками. Отдельно следует отметить несовместимость нитратов с силденафилом (виагрой). Этот препарат тоже действует через оксид азота, и возможно потенцирование сосудорасширяющего эффекта с развитием глубокой гипотензии и даже смертельного исхода. В США сердечно-сосудистые осложнения с летальным исходом зарегистрированы у 68% пациентов, которые принимали виагру в сочетании с нитратами. Целесообразно предупреждать пациентов о недопустимости употребления спиртных напитков и приема виагры на фоне лечения нитратами.

Ортостатический коллапс. Чаще этот побочный эффект вызывает нитроглицерин. Механизм ортостатического коллапса связан с уменьшением венозного возврата крови к сердцу, что ограничивает кровоснабжение головного мозга при переходе в вертикальное положение. Поэтому, приняв препарат лежа или сидя, пациент не должен быстро вставать.

Тахикардия является типичным побочным эффектом нитратов и имеет барорефлекторный механизм, который заключается в снижении парасимпатического контроля частоты сердечных сокращений в ответ на расслабление сосудистой стенки. Тахикардия бывает особенно выражена при монотерапии нитратами. В случаях их комбинации с препаратами, вызывающими брадикардию: β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов из групп фенилалкиламинов (верапамил) и дигидропиридинов (никардипин, амлодипин и др., но не нифедипин) этот побочный эффект нивелируется. Нифедипин, как и нитраты, нередко вызывает рефлекторную тахикардию.

Решать вопрос об использовании нитратов у больных с исходно повышенной частотой сердечных сокращений нужно с осторожностью.

Брадикардия редкий побочный эффект, иногда возникающий при внутривенном введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД. Ее причина состоит в повышении тонуса блуждающего нерва. Для коррекции может быть использован атропин.

Головная боль часто встречающийся побочный эффект нитратов. Она может длиться от 15-20 минут до нескольких часов, иметь пульсирующий характер, сопровождаться головокружением, особенно у больных с выраженным церебральным атеросклерозом. Головная боль связана с неблагоприятным влиянием нитратов на церебральную гемодинамику шунтированием крови из общей сонной артерии через систему артерио-венозных анастомозов и вены-эмиссарии в вены полости черепа. Результатом этого является снижение мозгового кровотока, гипоксия мозга, повышение внутричерепного давления, растяжение стенок внутричерепных вен, которое является источником болевых ощущений.

Об этом побочном эффекте следует предупреждать пациентов. Головная боль обычно возникает после первых приемов нитратов, особенно препаратов длительного действия. При повторных приемах она выражена слабее или отсутствует. Для ее коррекции можно по предложению Б. Е. Вотчала совместно с нитратами применять препараты, содержащие ментол (удобен, в частности, валидол). Другим подходом является назначение ненаркотических анальгетиков ацетилсалициловой кислоты, парацетамола.

Противопоказания, связанные с рассматриваемым побочным эффектом, острое нарушение мозгового кровообращения и внутричерепная гипертензия.

В связи с более выраженным расширением сосудов бассейна наружной сонной артерии нитраты могут вызывать такой нежелательный эффект, как чувство жара и гиперемия лица.

Повышение внутриглазного давления является непостоянным побочным эффектом нитратов, имеет индивидуальный характер. В связи с этим относительным противопоказанием можно считать глаукому.

Иногда нитраты вызывают изжогу , механизм которой объясняется расслаблением сфинктера пищевода и забросом кислого содержимого желудка в пищевод. В подобных случаях, при плохой переносимости, можно рекомендовать прием антацидных препаратов.

Особого обсуждения заслуживает такой побочный эффект нитратов, как развитие толерантности , которая чаще всего формируется при непрерывном приеме и заключается в снижении антиангинального эффекта. Толерантность возникает тем быстрее, чем выше дозы препаратов. Механизм ее развития может быть связан с истощением фонда SH-групп, участвующих в образовании NO из органических нитратов. Кроме того, нельзя исключить роль повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и увеличения объема циркулирующей крови в ответ на снижение общего периферического сопротивления сосудов и ухудшение почечного кровотока.

Для преодоления толерантности можно рекомендовать такой режим применения нитратов, при котором в течение суток имеются промежутки, свободные от их действия («прерывистые» схемы назначения). Например, с учетом хронофармакологических особенностей нитросорбид целесообразно принимать 2 раза в день в определенное время (в 8 и в 13 часов), чтобы за ночь чувствительность к препарату восстанавливалась. Кроме того, при значительном снижении эффективности нитратов их можно отменить на срок до 1 месяца, переведя пациента на β-адреноблокаторы или на блокаторы кальциевых каналов (кроме нифедипина). Имеются рекомендации для восстановления запаса сульфгидрильных групп назначать содержащие их вещества унитиол, ацетилцистеин, метионин.

Повышенную активность РААС можно нормализовать применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, для уменьшения объема циркулирующей крови показаны мочегонные средства. Однако здесь есть риск усиления гипотензивного действия нитратов, поэтому использовать такие сочетания нужно с осторожностью, под контролем АД. Они обычно имеют смысл при сочетании ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией.

Если у пациента, принимающего нитроглицерин под язык, ангинозный приступ купируется еще до полного рассасывания таблетки, но возникает значительное снижение АД, сильная головная боль, головокружение или другие проявления побочного действия, можно рекомендовать после прекращения загрудинных болей проглотить оставшуюся часть таблетки. Всосавшись в кишечнике и поступив оттуда в печень, нитроглицерин быстро разрушится, что уменьшит нежелательные эффекты препарата. Эта простая мера позволяет также замедлить развитие толерантности к нитратам.

Имеются данные о том, что к буккальным формам нитроглицерина толерантность формируется редко.

От толерантности необходимо отличать те случаи, когда эффект нитратов отсутствует из-за неправильного хранения или применения препаратов. Особенно это относится к нитроглицерину, который быстро разрушается на свету, окисляется на воздухе. Поэтому таблетки нитроглицерина нужно хранить обязательно в темном месте и герметично закрытыми. Лучше защищены от разрушения препараты нитроглицерина, выпускаемые в аэрозолях. А при использовании капсул с нитроглицерином их необходимо раздавливать зубами, о чем нужно предупреждать пациентов, впервые принимающих данную лекарственную форму.

Развитие зависимости коронарных сосудов от действия нитратов (феномен «рикошета» или «отмены») является еще одним важным побочным эффектом. Он проявляется обострением течения ишемической болезни сердца после прекращения приема препарата (например, при лечении сустаком уже через 6-7 часов). Поэтому при отмене нитратов дозу следует снижать постепенно. По неясной причине рассматриваемый феномен не развивается только в случае использования изосорбида мононитрата с замедленным высвобождением.

К числу довольно нечастых видов побочного действия нитратов относятся диспептические явления (тошнота, диарея).

Аллергические реакции на нитраты встречаются сравнительно редко, проявляются преимущественно в виде кожной сыпи. Для их профилактики необходимо учитывать аллергологический анамнез. От аллергических реакций необходимо отличать раздражение кожи, которое иногда возможно при использовании нитроглицерина в форме мази.

Кроме того, нитраты способны вызывать метгемоглобинемию , однако этот эффект наблюдается в основном при использовании высоких доз. У пациентов со стенокардией в сочетании с анемией снижение кислородной емкости крови может провоцировать усугубление ишемии миокарда. Более характерна метгемоглобинемия для действия нитритов, в частности амилнитрита , который не имеет значения как антиангинальное средство и в основном применяется при отравлении цианидами. Амилнитрит вызывает и более выраженную гипотензию.

Нитропруссид натрия , кроме уже рассмотренной выраженной способности вызывать резкое снижение АД и тахикардию, может вызывать боли за грудиной, тошноту, рвоту, беспокойство, а также накопление цианидов, нарушающих тканевое дыхание и вызывающих смертельно опасную гипоксию. В последнем случае требуется применять метгемоглобинобразователи метиленовый синий, хромосмон, уже упомянутый амилнитрит (что менее желательно ввиду усиления гипотензивного действия). Метгемоглобин связывает цианиды. Вместе с метгемоглобинобразующими препаратами необходимо вводить тиосульфат натрия, который переводит цианиды в менее токсичные тиоцианаты. Однако накопление в организме значительных количеств тиоцианатов, возможное при использовании нитропруссида натрия, тоже опасно в связи с развитием метаболического ацидоза, слабости, дизартрии, спазмов мышц и судорог, психотической симптоматики, а также гипотиреоза (тиоцианаты нарушают поглощение йода щитовидной железой).

Что касается нежелательных эффектов молсидомина , то они близки к таковым органических нитратов, но встречаются реже и представлены в основном головными болями, ортостатической гипотензией, покраснением лица, иногда диспептическими явлениями. Следует учитывать противопоказания к назначению молсидомина: кардиогенный шок, артериальная гипотензия, глаукома, кормление грудью.

По вопросу о возможности применения рассматриваемых препаратов при беременности необходимо отметить, что оно допустимо лишь при наличии строгих показаний и под наблюдением врача. Нитропруссид натрия, как свидетельствуют результаты экспериментов на овцах, способен вызывать внутриутробную гибель плода, поэтому не должен назначаться беременным. С учетом способности нитратов проникать в молоко и вызывать у ребенка нарушения гемодинамики и метгемоглобинемию, грудное вскармливание на период лечения нитратами следует прекратить.

Таким образом, в связи с высокой актуальностью нитратов широко применяемой группы антиангинальных средств знание их побочных эффектов, тщательный учет противопоказаний и опасных лекарственных взаимодействий необходимо как врачам, так и фармацевтическим работникам.

Литература

Виагра: высокая смертность и серьезные сердечно-сосудистые явления // Безопасность лекарств. Экспресс-информация.- 2000.- № 2.- С. 16.
Вотчал Б. Е. Очерки клинической фармакологии.- М.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963.- 414 с.
Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод.- М.: Медицина, 1990.- 272 с.
Компендиум 2001/2002 лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.- К.: Морион, 2001.- 1536 с.
Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. Т.2: Пер. с англ.- М.: Медицина, 1993.- 672 с.
Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.- С.-Пб.: Фолиант, 1998.- 496 с.
Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.- М., 2002.- 1520 с.
Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России.- М.: АстраФармСервис, 2002.- 1488 с.
Фармакологія: Підручник / І. С. Чекман, Н. О. Горчакова, В. А. Туманов та ін.- К.: Вища школа, 2001.- 598 с.

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД , измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ , а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8-12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Препараты

Препаратов - 1103 ; Торговых названий - 82 ; Действующих веществ - 6

Действующее вещество	Торговые названия

Несмотря на большой опыт применения нитратов в клинической практике, назначение этих средств до сих пор целесообразно при сердечной патологии. Современные национальные рекомендации отражают важность использования и его аналогов при стенокардии и других формах ишемической болезни сердца. Существует большое разнообразие средств в пределах описываемой группы медикаментов.

Нитроглицерин является самым распространенным лекарственным препаратом, применяемым для купирования сердечного приступа

Речь идет не о химических добавках в пищевые продукты. Нитратами среди медиков называют лекарственные препараты, которые используются для лечения различных форм .

С течением времени они утратили свои позиции в плане высокого прогностического значения. Но до сих пор едва ли получится найти альтернативу Нитроглицерину или его аналогам для купирования приступа на догоспитальном этапе или при лечении постоянно повторяющихся болевых эпизодов.

По классификации описываемая группа препаратов отнесена к антиангинальным. Этот термин означает, что лекарственные препараты (нитраты) направлены на то, чтобы купировать стенокардические боли (грудную жабу).

На сегодня существует множество форм, не только в виде таблеток, но и в форме спрея, пластинок.

Классификация нитратов

Со временем Нитроглицерин перестал быть единственным представителем в представленной группе антиангинальных лекарственных средств. Появилось множество аналогов, а также медикаментов со сходной структурой, но в более удобной форме. Все это вызвало необходимость создания классификации нитратов.

Выделяют несколько подгрупп. Классификационным критерием считается основное действующее вещество. В лечении ишемической болезни сердца, а в частности , используют 4 из 5 подгрупп.

Препараты на основе Нитроглицерина

К лекарственным средствам из группы на основе нитроглицерина относят:

собственно таблетированный Нитроглицерин, выпускаемый в стеклянных флакончиках
спрей Нитролингвал для сублингвального применения

Это короткодействующие нитраты.

Для лечения проявлений ишемии применяют внутривенные аналоги Нитроглицерина. К ним относят Нитропол. Выпускаются также флаконы с Нитростатом и Перлинганитом.

Особым спросом пользуются пролонгированные представители данной подгруппы. Популярны такие средства, как Нитро в форме мазей, Нитронг, Тринитролонг, а также Сустак.

Средства с изосорбида моно- и динитратом

Помимо препаратов на основе Нитроглицерина существуют средства с мононитратом изосорбида, например, Эфокс

Неплохой альтернативой нитроглицерину и его аналогам считают моно- и динитрат изосорбида. Среди препаратов на основе этих действующих веществ также выпускаются короткодействующие и средства для длительного применения.

Выгодное преимущество — меньшее количество побочных эффектов и отсутствие необходимости асимметричного назначения, соблюдения так называемого «безнитратного» промежутка.

Короткодействующие средства этих подгрупп — выгодная альтернатива нитратам первой подгруппы. Они в меньшей мере становятся причиной головной боли и . Широко используются:

Оликард
Изодинит
Эфокс

Для указанных средств существуют аналоги с увеличенным периодом действия.

В условиях профильных кардиологических отделений популярностью пользуется инъекционная форма динитрата изосорбида. Но его использование также требует мониторинга гемодинамических параметров.

Механизм действия

При использовании нитратов облегчается работа сердца за счет снижения притока крови

Исходя из названия понятно, что в основе описываемых препаратов лежит действие нитрогруппы — NO 3 . В условиях кровотока она превращается в оксид азота — вещество, являющееся мощным вазодилататором.

Иными словами, использование нитратов первоначально приводит к расширению просвета сосудов, улучшая кровоток.

Оксид азота связывается с рецепторным аппаратом эндотелиальной выстилки вен и артерий. При этом активируется гуанилатциклаза — специфический внутриклеточный фермент.

Его работа приводит через целый каскад сложных биохимических превращений к уменьшению содержания кальция внутри гладкомышечной клетки. Итог — расслабление мышечного волокна.

В результате уменьшения тонуса вен в них депонируется больше крови, а значит, снижается ее приток к сердцу. Тем самым при назначении нитратов достигается ограничение преднагрузки. В меньшей мере снижается и постнагрузка — ведь расширяются не только венозные стволы, но и артерии с артериолами.

Когда приток крови к камерам сердца становится меньше, работать в таком режиме становится гораздо легче. Потребность в кислороде уменьшается. А это и есть то, чего добиваются при лечении нитратами стенокардии и других ее форм.

Сердечный кровоток также под действием нитратов улучшается. Питание ишемизированных участков миокарда вновь становится близким к полноценному. Увеличивается количество коллатеральных (окольных) путей кровоснабжения, что немаловажно в условиях хронической ишемии.

Особенности применения нитратов с разной длительностью действия

Чтобы избежать боли в сердце при предстоящей нагрузке можно за час принять препарат из группы изосорбидов

Режим дозирования препаратов зависит от того, какая цель преследуется доктором:

Для купирования острой загрудинной боли достаточно принять таблетку нитроглицерина или дозу нитроспрея под язык. При неэффективности с интервалом в пять минут нужно проделать то же самой дважды и вызывать скорую помощь.
Если пациент хочет обезопасить себя от возможных дискомфортных ощущений за грудиной при предстоящей нагрузке или на фоне ожидаемой стрессовой ситуации. Но тогда принимать Нитроглицерин нецелесообразно из-за небольшой продолжительности действия и быстроты наступления эффекта. Лучший выход – за час до предстоящего события принять препарат из группы изосорбидов. Это позволит избежать боли и других неприятных сердечных эквивалентов.

При втором функциональном классе препаратами выбора считаются также пролонгированные препараты – доноры оксида азота.

Достаточно обеспечить действие препарата на 12 часов. Остальное время – безнитратный промежуток, соблюдение которого важно для профилактики привыкания.

Толерантность и синдром отмены

Необходимо соблюдать безнитратный промежуток, чтобы снизить вероятность привыкания к препарату

Как никаким другим средствам нитратам свойственно развитие привыкания. Особенно четко это видно при постоянном назначении препаратов. У одних пациентов толерантность формируется уже на 3 день лечения, а у других на 2 неделе.

Сначала больные отмечают выраженное клиническое улучшение: увеличение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение состояния в целом, подъем настроения, возможность переносить большие, чем привычно, нагрузки и преодолевать большие расстояния.

Но потом пациенту перестает помогать препарат, что становится поводом для самостоятельного прекращения его приема.

В этом случае возникает второй феномен — синдром отмены. Он заключается в резком ухудшении состояния. Пациенты отмечают, что на фоне отмены нитрата состояние становится хуже даже чем то, что было до начала терапии.

Снизить вероятность формирования привыкания к препаратам можно, если соблюдать так называемый безнитратный промежуток.

Речь идет о создании временного интервала, когда действие нитратов будет сведено к минимуму. Соблюсти это правило несложно. Главное, обращать внимание на продолжительность действия препарата. Асимметричность назначения нитратов — залог профилактики развития привыкания.

Еще один возможный способ предотвратить привыкание — назначить препараты, являющиеся донорами сульфгидрильных групп. Это, например, Каптоприл.

Подробнее о применении нитратов смотрите в этом видео:

Место нитратов в лечении ишемической болезни сердца

При выраженной одышке на фоне быстрой ходьбы оправдано применение нитратов

Лечение стенокардии — задача комплексная. Используются два принципа:

Улучшение прогноза заболевания
Улучшение качества жизни

Нитраты применяются для реализации второй цели, так как успешно уменьшают выраженность клинической симптоматики.

Их назначение оправданно при появлении болевого синдрома за грудиной или в случае с эквивалентами этих болей — выраженной на фоне нагрузки или быстрой ходьбы.

Используется индивидуализированный подход к назначению описываемой группы препаратов. Сначала оценивают функциональный класс стенокардии. При 1 и 2 функциональном классе целесообразен ситуационный прием нитратов. Профилактически можно использовать перед высокой нагрузкой.

Когда диагностирован 3 функциональный класс, можно осуществлять асимметричный прием, но при этом важно соблюдать безнитратный промежуток. Лучше, если он будет равен хотя бы 4-6 часам.

Наконец, появление стенокардических болей в состоянии покоя — повод для назначения на постоянной основе. Уже не обязательно соблюдать безнитратный промежуток. Речь идет о 4 функциональном классе стабильной стенокардии.

Отдельно следует сказать о нестабильных вариантах ишемической болезни сердца. Это прогрессирующая стенокардия и . На догоспитальном этапе нитроглицерин и его аналоги назначаются перорально. При неэффективности переходят на внутривенно-капельное и очень медленное введение.

Побочные эффекты и противопоказания

При применении нитратов сильно распространено такое побочное явление, как головная боль

Основное нежелательное явление, возникающее при назначении Нитроглицерина, Нитросорбида и других представителей этой группы – головная боль. Некоторые пациенты отмечают выраженные неприятные ощущения в затылочной или теменной области.

Основная причина возникающего дискомфорта – снижение тонуса вен, в том числе венул головы и черепа. Депонируется большее, чем обычно, количество крови. Это вызывает так называемый гипертензионный синдром.

Второй механизм развития боли – снижение . Возникает выраженная гипотония, но уже на артериолярном уровне. Предотвратить развитие описываемого нежелательного явления можно только, если назначать нитраты при артериальном давлении выше 120/80 мм.рт.ст.

Бороться с гипотензией следует сначала немедикаментозно. Достаточно порекомендовать пациенту занять горизонтальное положение с поднятыми вверх ногами. При неэффективности предпринятых мер используют инотропные препараты.

Нитраты нельзя использовать при ряде сердечных заболеваний. Так, среди противопоказаний такая патология, как .

Особенно опасно назначение нитратов при наличии обструкции выносящего тракта левого желудочка. Применение Нитроглицерина в этой клинической ситуации чревато усугублением симптоматики, появлением одышки и обморочных состояний.

Пациентам с патологией клапанов описываемые лекарственные средства также не показаны. У больных с аортальным , к примеру, появляются сильные боли в загрудинной области и нарушения ритма. С осторожностью нитраты рекомендуют и при сужении левого атриовентрикулярного отверстия.

Лекарственное взаимодействие с другими препаратами

Совместное применение нитратов и препаратов групп силденафила повышает риск развития шокового состояния

Благоприятным сочетанием является совместное назначение нитратов и или блокаторов медленных каналов кальция. Возникает потенцирование антиангинального эффекта.

Кардиологи по всему миру считают это рациональной комбинацией. Главное, чтобы совместно не назначались адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Из нерациональных комбинаций считается одновременное назначение с препаратами группы силденафила. Эти средства используются при лечении легочной гипертензии и эректильной дисфункции (импотенции).

Совместное применение повышает риски развития шокового состояния и усугублению ишемии, возникающей как парадоксальная реакция.

Следует мониторировать показатели гемодинамики при совместном лечении антиаритмическими препаратами и средствами, являющимися донорами оксида азота. Большое внимание необходимо уделить совместному назначению Хинидина или Новокаинамида с нитратами.

При лечении нитратами очень важно консультироваться с доктором. Самостоятельный прием возможен только после его рекомендаций. Ведь существуют опасные побочные эффекты, а также противопоказания. Применение лекарств в этих случаях только усугубит состояние.

Обзор посвящен проблеме терапии антиангинальными препаратами, а именно нитратами, больных с хронически протекающей ишемической болезнью сердца. В обзоре представлены классификация нитратов по продолжительности действия, показания к назначению, способы оценки эффективности нитратов. Также анализируются возможные побочные эффекты нитратов, проблема толерантности к этим препаратам, синдром отмены, пути его преодоления. Освещены основные принципы дифференцированного подхода к терапии нитратами больных стенокардией.

Нитраты - одна из самых старых групп препаратов, использующихся в кардиологии. Нитроглицерин для купирования приступов стенокардии стали применять с 1879 г. . Много позже, с 50-х годов XX века нитраты стали использовать для профилактики приступов стенокардии. Это стало возможным после внедрения в клинику нитратов пролонгированного действия.

Классификация нитратов
С фармакологической точки зрения нитраты правильнее называть нитровазодилататорами. В результате сложных химических превращений все нитровазодилататоры превращаются в окись азота (NO) - вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов . К нитровазодилататорам относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три препарата - тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат, являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин.

Для практического врача удобна классификация нитратов по продолжительности действия (табл. 1), в соответствии с которой выделяют препараты короткой продолжительности действия (продолжительность эффекта до 1 ч), препараты умеренно пролонгированного действия (продолжительность эффекта от 1 до 6 ч) и препараты значительно пролонгированного действия (продолжительность эффекта более 6 ч).

Таблица 1.Классификация нитратов по продолжительности действия

НГ-нитроглицерин; ИД-изосорбида динитрат, ИМН-изосорбида-5-мононитрат

Показания к назначению
Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т. е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому нитраты назначают в первую очередь больным ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающим стабильной стенокардией напряжения. Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической стенокардии и при нестабильной стенокардии.

Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) и больных, недавно перенесших ИМ, продемонстрировать не удалось. В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell"Infarto Miocardico) не было выявлено достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого ИМ. В связи с этим в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов нитроглицерин для внутривенного применения не рекомендуется для рутинного использования у всех больных острым ИМ. Вместе с тем в этих же рекомендациях отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии .

Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитратов бесполезным, так как не доказано, что нитраты способны влиять на течение ИБС как таковой. По этой же причине бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, увы, иногда встречается в практической деятельности).

Место нитратов в терапии хронически протекающей ишемической болезни сердца
За последние два десятилетия, к сожалению, не появилось никаких принципиально новых антиангинальных препаратов. Нитраты, как и двадцать лет назад, наряду с радре-ноблокаторами и антагонистами кальция составляют три основные группы антиангинальных средств . Роль так неназываемых "прочих" препаратов (к которым, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, относят ряд препаратов и в том числе препараты метаболического действия) чисто вспомогательная, так как они добавляются к основным антиангинальным препаратам для повышения их эффективности и улучшения переносимости.

По выраженности антиангинального эффекта нитраты, по крайней мере, не уступают |3-адреноблокаторам и антагонистам кальция. Так, в исследовании КИАП (Кооперативная программа по изучению антиангинальных препаратов) было продемонстрировано, что нитраты по частоте эффективности у больных стабильной стенокардией I и II функционального класса (ФК) превосходят . Частный вид синдрома отмены -феномен "рикошета", возникающий при резком падении концентрации нитрата в крови (такое может наблюдаться при резком прекращении внутривенного введения препарата, снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы нитрата, после окончания действия лекарственной формы, при применении которой концентрация препарата в крови быстро снижается). Описан синдром рикошета на фоне применения (точнее, сразу после окончания их действия) лекарственных форм умеренного пролонгированного действия, например, препарата сустак .

Лекарственные формы нитратов значительного пролонгированного действия, предназначенные для приема внутрь, не дают резкого снижения концентрации нитрата в крови и соответственно не вызывают появления синдрома рикошета. Так, например, после однократного применения препарата изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия (оликарда) синдрома рикошета не наблюдалось. Оликард выпускается в виде капсул, содержащих микросферы с полупроницаемой мембраной, благодаря чему концентрация изо-сорбид-5-мононитрата в плазме крови снижается постепенно в течение 18-19 часов .

Основные принципы терапии
Главный принцип терапии нитратами - обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам - явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам - их прерывистое применение. Показано, что если на протяжении суток в крови в течение 6-8 ч нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительной концентрации (этот период получил название "периода, свободного от действия нитрата"), то риск развития привыкания относительно невелик . Поэтому основной принцип терапии нитратами - назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время .

Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом - дифференцированным их назначением в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии, как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее ФК.

При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.

При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день - утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться у больных нестабильной стенокардией. Постоянный способ назначения нитратов, как отмечалось выше, сопряжен с высоким риском развития привыкания. Задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.

Заключение
Терапия антиангинальными препаратами продолжает оставаться важнейшей частью лечения больных с хронически протекающей ИБС, поскольку позволяет существенно повысить качество жизни больных. Нитраты, назначенные грамотно, с учетом особенностей течения ИБС у каждого конкретного больного, играют в этой терапии очень важную роль.

Механизм действия нитратов

Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) - мощного эндотелиального релаксирующего фактора. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.

Нитратоподобные средства - молсидимин (корватон, сиднофарм) - относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO. Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается. Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.

Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:

Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.

Препарат, способ применения	Разовая доза, мг	Начало действия, мин	Время действия эффекта

Таблетки под язык
Аэрозоль в ротовую полость
Депо-таблетка внутрь
2% мазь (крем) накожно
Пластырь (диск) накожно
Изосорбит-динитрат
Таблетки под язык
Аэрозоль в ротовую полость
Депо-таблетка внутрь
Ретард-таблетки (капсулы)
10% мазь на кожу
Аэрозоль на кожу
Изосорбид-5-мононитрат
Обычная таблетка
Ретард-таблетки (капсулы)
Молсидомин

Фармакокинетика нитратов

Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.

Экскреция метаболитов нитроглицерина происходит, в основном, почками. Часть метаболитов экскретируется легкими с выдыхаемым. У больных анемией и с выраженной гипоксией возможно замедление метаболизма нитроглицерина из-за взаимодействия с восстановленным гемоглобином.

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров:

	Биодоступность, %	Эффект первого прохождения	Связь с белками, %		Способы введения	Метаболзим
Нитроглицерин сублингвально, внутрь, мазь трансдермальн	100 10 20 25-30					Печень, стенка кишечника
Изосорбида динитрат сублингвально, внутрь				60 хв 4 хв
Изосорбида динитрат
Молсидомин

Показания и дозировка нитратов

С целью снятия приступа стенокардии используют сублингвальные формы нитратов. Сублингвально нитроглицерин (0,5 мг) применяют от 1 до 3 таблеток под язык в течение 15 мин. В виде 1% спиртового раствора (4 капли на сахар) под язык, капель Вотчала с ментолом, этилморфина, в форме аэрозоля - нитроминт (0,2 мг нитроглицерина на один вдох). Максимальная доза - до 20-25 таблеток в сутки. Если последовательный прием 3 табл нитроглицерина (или 3 дозы аэрозоля изосорбида-динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин не снял приступ, необходимо немедленно обратиться к врачу , чтобы исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха более 24-26 оС, все фармакологические эффекты усиливаются. Нитроглицерин используют внутривенно при остром коронарном синдроме капельно в виде 1% раствора (2 мл), розводених в 200 мл изотонического раствора NaCl.

Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин принимают за 5-10 мин до физической нагрузки. Трансбукально (приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания) применяют пластинки нитролонга (1, 2 и 4 мг нитроглицерина). Трансдермальные (накожные) формы нитроглицерина существуют в виде 2% раствора нитроглицериновый мази и пластырей (нитродерм, нитро-диск, трансдерм-нитро и т.д.). Пролонгированные формы нитроглицерина (таблетки-депо - сустак-форте, нитронг-форте).

Формы изосорбида динитрата:

таблетки внутрь по 10, 20 и 40 мг (изокет, кардикет, изосорбид, нитросорбид);
таблетки пролонгированного действия изокет-ретард (40-60 мг), кардикет-ретард (20, 40, 60 мг), которые принимают 1-2 раза в сутки;
буккальная форма (таблетки, применяемые в полости рта - за щеку) - динитросорбилонг (40 мг нитроглицерина);
аэрозоль сублингвально (фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком) - изокет спрей, изомак спрей; внутривенно (капельно) - изокет по 10 мл (10 мг в ампуле).

Формы выпуска изосорбида мононитрата:

таблетки - мономак, монозид, изомонат (20-40 мг);
капсулы ретард - оликард-ретард (40, 50, 60 мг), эфокс (60 мг).

Нитраты можно принимать при сердечной недостаточности, гипертензии в малом круге кровообращения, печеночной и почечной коликах.

Побочное действие нитратов

Нитраты имеют много побочных эффектов. Преимущественно они объясняются повышением венозного кровенаполнения головного мозга и его кавернозных синусов - головная боль, шум в ушах, тошнота, рвота, гипотония; универсальная вазодилатация - ортостатический коллапс, рефлекторная тахикардия (повышение ЧСС более, чем на 10-15 уд / мин от исходной), что возникает из-за активации симпатического отдела нервной системы и может увеличить потребность миокарда в кислороде; метглобинемия как следствие преобразований оксида азота и связи с гемоглобином; обострения глаукомы, контактный дерматит, синдром отмены.

Головная боль (нитратная) возникает в начале лечения, обусловлена расширением сосудов головного мозга. При возникновении резкой боли головы, тошноты, рвоты, головокружения следует предусмотреть индивидуальную непереносимость нитратов. При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидимин.

Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно пластырей, может развиться обратная перекрестная толерантность, связанная с истощением сульфгидрильных групп гладких мышц кровеносных сосудов. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо отменить нитраты на 3-10 дней. Существует несколько способов профилактики развития толерантности к нитратам: обеспечение перерыва в их приеме на 8-12 ч, чередование приема в течение суток нитратов и других антиангинальных посредников, применение так называемых корректоров в сочетании с нитратами (донаторов SН-групп - ацетилцистеина, каптоприла).

Противопоказания для использования нитратов

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт ст., Диастолическое АД <60 мм рт ст), выраженная анемия, повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная форма глаукомы, мозговой инсульт (даже анамнестический).

Взаимодействие лекарств

Атропин, фенобарбитал, питуитрин, муколитики существенно снижают эффект нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, хинидин, новокаинамид, антигипертензивные средства усиливают гипотензивное действие нитратов.

Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.

При ишемической болезни сердца нитраты и молсидомин используют в комплексной терапии с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, так как при этом достигается устранение и уменьшение рефлекторной тахикардии, потенцирование антиангинального эффекта.

Нецелесообразно сочетать препараты нифедипина короткого действия с нитратами в связи с высокой вероятностью чрезмерного снижения артериального давления и провокации рефлекторной тахикардии. Ацетилсалициловая кислота ведет к повышению уровня нитроглицерина в крови и усиление его действия. Нитроглицерин может ослаблять действие гепарина, который вводится внутривенно, что требует коррекции дозы.