Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему, являясь одной из ведущих причин снижения качества жизни и работоспособности, инвалидизации и летальности .

В 2011 году комитет GOLD (Global Іnitiative for Obstructive Lung Disease — Глобальная инициатива по обструктивному заболеванию легких) — «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОЗЛ» (Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD) издал новый, существенно переработанный вариант клинических рекомендаций , в которых отражены вопросы классификации, диагностики, клиники, лечения и профилактики ХОЗЛ.

Определение

ХОЗЛ — распространенное, поддающееся профилактике и лечению заболевание, которое характеризуется персистирующим ограничением проходимости дыхательных путей (обычно прогрессирующим) и ассоциируется с повышенным хроническим воспалительным ответом в дыхательных путях и легких на действие вредных частичек или газов. Наличие частых обострений и сопутствующих заболеваний оказывает существенное влияние на тяжесть заболевания и прогноз .

Распространенность

ХОЗЛ характеризуется широкой распространенностью. По данным масштабного метаанализа, его распространенность в мире составляет в среднем 7,6 %, в Европе — 7,4 % . Заболевание наблюдается значительно чаще у курильщиков и бывших курильщиков, чем у некурящих; у лиц старше 40 лет по сравнению с более молодыми; чаще у мужчин, чем у женщин; среди городских жителей почти вдвое чаще, чем у жителей сельской местности. Однозначно отмечается низкий уровень диагностики ХОЗЛ. Так, по данным популяционных скрининговых исследований, среди лиц с выявленным впервые ХОЗЛ только у 20 % был поставлен этот диагноз ранее .

Морбидность и летальность

При оценке морбидности традиционно учитываются качество жизни, количество обращений к врачу и госпитализаций по поводу обострений заболевания, а также изменения лечебного режима. В большинстве стран число обращений к врачу по поводу ХОЗЛ намного превосходит таковое по поводу бронхиальной астмы, пневмонии, рака легких и туберкулеза . На показатели морбидности при ХОЗЛ могут влиять сопутствующие хронические заболевания (например, сердечно-сосудистые заболевания, болезни опорно-двигательного аппарата, сахарный диабет, тревожно-депрессивные расстройства).

ХОЗЛ ассоциируется с высоким риском смертности. На протяжении последних 30 лет отмечен неуклонный рост летальных исходов, обусловленных ХОЗЛ. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году ХОЗЛ будет занимать 4-е место среди других причин летальности.

Социально-экономическое значение

ХОЗЛ обусловливает высокие финансовые затраты — как прямые (бюджетные ресурсы системы здравоохранения для обеспечения диагностики и лечения), так и непрямые (экономические потери вследствие инвалидизации, больничных листов, преждевременной смертности, дополнительные затраты семей, ухаживающих за больным). В Европейском союзе общие прямые затраты на болезни органов дыхания составляют примерно 6 % всего бюджета здравоохранения, среди которых на ХОЗЛ приходится 56 % .

Этиология, патоморфология, патофизиология

К факторам риска развития ХОЗЛ относят:

— активное и пассивное курение (главный фактор!) ;

— длительное воздействие профессиональных (производственная пыль) или бытовых (загрязнение атмосферного воздуха, продукты сгорания топлива) пол-лютантов на дыхательные пути;

— возраст более 40 лет (в связи с длительной экспозицией агрессивных факторов — курение и профессиональные вредности);

— частые респираторные инфекции;

— нарушение развития легких в детстве;

— наследственная предрасположенность (в т.ч. генетически детерминированный дефицит a1-антитрипсина).

Эпидемиологические исследования подтверждают, что активное курение табака является важнейшим фактором риска развития ХОЗЛ. Если пациент курит или курил ранее, необходимо оценить интенсивность курения (стаж курения, количество сигарет в день) и рассчитать индекс курения (ИК):

ИК (пачко-лет) = [количество сигарет в день ´ стаж курения (годы)]/20.

Так, при курении 1 пачки (20 сигарет) в день в течение 10 лет или 0,5 пачки (10 сигарет) в течение 20 лет ИК составляет 10 пачко-лет. ИК более 10 пачко-лет является наиболее важным фактором риска ХОЗЛ.

Примерно в 25 % случаев развитие ХОЗЛ обусловлено другими ингаляционными агрессивными факторами (профессиональными, экологическими, бытовыми и др.). Риск развития ХОЗЛ повышается у лиц старше 40 лет. При комбинации интенсивного курения с возрастом старше 40-50 лет риск развития ХОЗЛ достигает 85 % .

Вдыхаемые сигаретный дым или другие ингаляционные агрессивные факто-ры вызывают воспаление в легких, характеризуя нормальный защитный ответ организма. В то же время этот ответ приобретает патологический характер при развитии ХОЗЛ. Механизмы такого воспалительного ответа остаются малоизученными, но могут быть генетически детерминированы. В качестве основных механизмов развития ХОЗЛ рассматриваются оксидативный стресс и избыток протеиназ в легких. Оксиданты, генерируемые сигаретным дымом или другими выдыхаемыми вредными частицами, высвобождаются из активированных воспалительных клеток — макрофагов и нейтрофилов. Биомаркеры оксидативного стресса выявляются в конденсатах выдыхаемого воздуха, мокроте и в системной циркуляции у больных ХОЗЛ. Оксидативный стресс отчетливо нарастает при обострении ХОЗЛ.

Получены убедительные доказательства о нарушении в легких больных ХОЗЛ баланса между протеазами, которые разрушают компоненты соединительной ткани, и протеиназами, противодействующими этому. Протеиназа-обусловленная деструкция эластина — главного компонента соединительной ткани легких — является ведущей причиной развития эмфиземы.

ХОЗЛ присущ специфический характер воспаления, включающий наряду с присутствием нейтрофилов и макрофагов увеличение числа СD8 (цитотоксических) Тс1-лимфоцитов, представленных только у курящих. Эти клетки совместно с нейтрофилами и макрофагами высвобождают воспалительные медиаторы и энзимы, взаимодействуя со структурными клетками воздухоносных путей, легочной паренхимы и легочных сосудов .

Множество воспалительных медиаторов, наблюдаемых у больных ХОЗЛ, привлекают воспалительные клетки из циркуляции (хемотаксические эффекты), усиливают воспалительный процесс (провоспалительные цитокины) и индуцируют структурные изменения (факторы роста) .

Хотя ХОЗЛ и бронхиальная астма (БА) ассоциируются с хроническим воспалением респираторного тракта, имеются различия в составе воспалительных клеток и медиаторах при этих заболеваниях, что объясняет различия в клинических симптомах и ответе на терапию. У части больных с ХОЗЛ наблюдаются клинические проявления, присущие БА, и подобные БА воспалительные реакции с повышением уровней эозинофилов .

Характерными для ХОЗЛ патофизио-логическими изменениями являются гипер-секреция слизи, ограничение скорости воздушного потока и «воздушные ловушки», приводящие к гиперинфляции легких .

Гиперсекреция мокроты (стимулируется рядом медиаторов и протеаз), приводящая к хроническому продуктивному кашлю, является признаком хронического бронхита и не всегда ассоциируется с бронхиальной обструкцией (т.е. ХОЗЛ). Вместе с тем не у всех больных с ХОЗЛ наблюдаются симптомы, связанные с гиперсекрецией мокроты .

Морфологически на начальных этапах ХОЗЛ имеет место негнойное воспаление и гиперсекреция слизи в бронхах диаметром более 2 мм, менее выраженное продуктивное воспаление — в бронхиолах меньшего диаметра при отсутствии изменений в зоне ацинусов (дистальный респираторный отдел легких). Характерными особенностями воспаления при ХОЗЛ являются: увеличение количества нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов CD8+ (этот тип воспаления отличается от воспаления при бронхиальной астме, при которой преобладает эозинофильный компонент) .

Персистенция ХОЗЛ и особенно развитие обострений заболевания сопровождается прогрессированием структурных изменений в бронхах. Так, продуктивное воспаление в бронхиолах диаметром менее 2 мм сопровождается утолщением стенок бронхиол, формированием бронхиолоэктазов и полипозного бронхиолита с формированием вентиляционных нарушений обструктивного характера. Выраженность воспаления, экссудации и фиброза в дистальных воздушных путях коррелирует прежде всего со снижением объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ 1) и отношения ОФВ 1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Периферическая обструкция ведет к ограничению скорости воздушного потока и прогрессивному увеличению «воздушных ловушек» во время выдоха, результируясь в повышенную воздушность легких — гиперинфляцию (hyperinflation). Гиперинфляция развивается на ранних стадиях ХОЗЛ и является ведущим механизмом в развитии экспираторной одышки. Динамическая (при физических нагрузках) гиперинфляция приводит к усилению одышки и снижению толерантности к физической нагрузке (ТФН) .

С развитием центрилобулярной (преимущественно в верхних сегментах легких) эмфиземы начинается опустошение капиллярного русла, утолщение стенок артериол за счет пролиферации интимы, а в зонах эмфиземы — и мышечной оболочки их стенок. В последующем эмфизема распространяется на значительный объем легких (носит двусторонний панлобулярный или иррегулярный характер) .

Постепенная деструкция легочной паренхимы, обусловленная эмфиземой, способствует увеличению «воздушных ловушек» на выдохе. Бронходилататоры, уменьшающие «воздушные ловушки», улучшают клиническую картину и ТФН при ХОЗЛ .

Деструкция паренхимы, обусловленная эмфиземой, способствует как ограничению воздушного потока, так и нарушениям газового обмена. Нарушения альвеолярной вентиляции и уменьшение легочного васкулярного объема ведут к прогрессируюшему ухудшению показателя Va/Q и задержке СО 2 (т.е. гипоксемии и гиперкапнии) . Все эти факторы способствуют нарушению контрактильных свойств дыхательной мускулатуры .

На поздних стадиях течения ХОЗЛ может развиваться легочная гипертензия, которая обусловлена главным образом гипоксической вазоконстрикцией малых легочных артерий. При этом развиваются структурные изменения артериальных сосудов малого круга в виде гиперплазии интимы, медии и гладкой мускулатуры. Наряду с этим развивается дисфункция эндотелия сосудов .

Уменьшение количества легочных капилляров, обусловленное эмфиземой, также способствует повышению давления в легочной циркуляции, появлению мозаичной гипертрофии кардиомиоцитов правого желудочка (ПЖ) с гипертрофией сосочковых и трабекулярных мышц, а затем и фиброза ПЖ. При этом повышается жесткость его миокарда, снижается коронарная перфузия, что в конечном итоге приводит к правожелудочковой сердечной недостаточности. Развивающаяся вследствие дилатации ПЖ трикуспидальная недостаточность еще более увеличивает перегрузку ПЖ объемом, снижает объем крови, изгоняемый в легочную циркуляцию, и снижает давление наполнения левого желудочка. Постепенно повышается давление в правом предсердии, в случае открытого овального окна может развиваться значимый сброс крови справа налево (дополнительный фактор снижения оксигенации артериальной крови) .

Обострения — эпизоды с нарастанием респираторных симптомов — часто наблюдаются у больных с ХОЗЛ и обусловлены обычно инфекционными факторами (бактериями и вирусами, а также их ассоциациями). При обострениях ХОЗЛ наблюдается увеличение гиперинфляции и «воздушных ловушек» со снижением экспираторной проходимости воздушных путей, что ведет к усилению одышки, ухудшению отношения Va/Q и гипоксемии. Гиперкапния и ацидоз существенно снижают сократимость миокарда, что является важным механизмом декомпенсации хронического легочного сердца (ХЛС) при обострениях ХОЗЛ. Другие заболевания и патологические состояния (пневмония, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, декомпенсация левожелудочковой недостаточности) могут напоминать обострения ХОЗЛ или даже принимать участие в их формировании .

Таким образом, основными патофизио- логическими этапами ХОЗЛ являются:

• гиперсекреция слизи и негнойное продуктивное воспаление, которые создают условия для нарушения мукоцилиарного клиренса (мукостаз) и развития инфекционного процесса;
• структурные изменения стенок дистальных бронхиол с формированием персистирующих вентиляционных нарушений обструктивного характера и «воздушных ловушек» — гиперинфляции легких;
• эмфизематозная трансформация паренхимы легких (склероз межальвеолярных перегородок) с постепенным нарушением перфузионной функции легких (процессов газообмена);
• прогрессирующая легочная гипер-тензия и формирование хронического легочного сердца с недостаточностью кровообращения.

Клиническая характеристика

Жалобы

Больные ХОЗЛ на ранних этапах заболевания часто не предъявляют каких-либо определенных жалоб. Развернутая клиническая картина ХОЗЛ наблюдается через 10-20 и более лет после начала регулярного курения или экспозиции вредных веществ окружающей среды.

Характерные клинические проявления ХОЗЛ включают хроническую и прогрессирующую одышку, кашель и выделение мокроты.

Одышка — кардинальный симптом ХОЗЛ, являющийся ведущей причиной снижения качества жизни, толерантности к физической нагрузке и трудоспособности. В типичных случаях больные ХОЗЛ описывают одышку как ощущение затрудненности дыхания, тяжести в грудной клетке, нехватки воздуха и/или удушье (gasping).

Хронический кашель и продукция мокроты могут наблюдаться задолго до развития ограничения проходимости дыхательных путей, и, напротив, существенное нарушение проходимости дыхательных путей может развиваться у лиц без предшествующего кашля и/или выделения мокроты. Сочетание одышки, кашля и выделения мокроты позволяет предположить наличие ХОЗЛ с высокой вероятностью.

Хронический кашель часто является первым симптомом развивающегося ХОЗЛ и может существенно уменьшаться или даже исчезать после прекращения курения или воздействий вредных частичек окружающей среды. На начальных этапах заболевания кашель нередко носит интермиттирующий характер, но на далеко зашедших стадиях заболевания наблюдается ежедневно (нередко на протяжении всего дня). Хронический кашель при ХОЗЛ может быть непродуктивным. В ряде случаев ХОЗЛ может развиваться без кашля.

Кашель может быть представлен также при целом ряде заболеваний и патологических состояний, не имеющих отношения к ХОЗЛ, что требует дифференциальной диагностики. В табл. 1 представлены различные причины, обусловливающие развитие хронического кашля.

Кашель и регулярная продукция мокроты в течение 3 или более месяцев в течение 2 последовательных лет (при отсутствии других причин) — критерии диагностики хронического бронхита без обструкции. Наличие значительного количества мокроты (обычно гнойной) или кровохарканье предполагает наличие бронхоэктазов. Наличие гнойной мокроты отражает увеличение воспалительных маркеров и может свидетельствовать о начале инфекционного обострения. После исключения вышеперечисленных причин констатируют наличие идиопатического кашля.

Свистящее дыхание и ощущение сдавления грудной клетки — неспецифические симптомы ХОЗЛ, которые чаще наблюдаются при развитии обострений заболевания. При этом свистящие хрипы могут выслушиваться над легкими на вдохе и выдохе. Источником свистящего дыхания также может быть уровень гортани (при этом отсутствуют сухие хрипы над легкими при аускультации). Чувство сдавления грудной клетки является следствием активного участия межреберной мускулатуры в акте дыхания.

У многих больных ХОЗЛ имеют место cистемные (внелегочные) проявления, существенно влияющие на качество жизни и выживаемость. Ограничение проходимости дыхательных путей и особенно гиперинфляция легких неблагоприятно влияет на кардиальную функцию. Утомляемость, анорексия и исхудание с потерей мышечной массы — обычные симптомы у больных с тяжелым ХОЗЛ. Персистенция воспалительных медиаторов в циркуляции способствует потере мышечной массы и снижению веса вплоть до развития кахексии, а также ухудшению течения ИБС, сердечной недостаточности, остеопороза, сахарного диабета, депрессии и тревоги, снижению сексуальной активности.

При приступообразном кашле могут развиваться симптомы беттолепси ́и (греч. bēttō — кашлять и lēpsis — приступ) — появление на высоте кашлевого приступа синкопальных состояний, длящихся от нескольких секунд до нескольких минут (иногда в сочетании с судорогами). В основе подобных приступов лежат нарушения кровоснабжения мозга, вызванные повышением внутригрудного давления и гипервентиляцией .

При развитии ХЛС появляются и прогрессируют симптомы недостаточности кровообращения в виде гепатомегалии, периферических отеков, асцита .

Анамнестические данные

В диагностике ХОЗЛ важное место отводится детально проведенному анамнезу, включающему выявлению основных факторов риска заболевания:

— курение и другие вредные факторы окружающей среды;

— указания на наличие астмы, аллергии, синуситов, носовых полипов, частых респираторных инфекций, особенно в детстве;

— наличие заболеваний легких у кровных родственников;

— наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой (ишемическая болезнь сердца, артериальные гипертензии, метаболический синдром), мышечно-скелетной системы (деформации грудной клетки, миопатии).

Физикальное исследование

Данные физикального исследования легких не играют решающей роли в ранней диагностике ХОЗЛ, однако обязательно учитываются при постановке такого диагноза в комплексе с показателями функции внешнего дыхания (ФВД).

Результаты объективного исследования у больных ХОЗЛ зависят от степени бронхиальной обструкции, наличия эмфиземы легких и легочной недостаточности (ЛН), признаков ХЛС и пр.

Так, при осмотре обращают внимание на участие дыхательной мускулатуры в акте дыхания, которое ассоциировано с тяжелой обструкцией (III-IV степени).

У лиц с развитием эмфиземы при осмотре грудная клетка имеет нередко бочкообразную форму, заполненные надключичные промежутки, границы легких смещены книзу, при перкуссии — коробочный перкуторный звук, ослабление везикулярного дыхания.

Цианоз/акроцианоз характеризуется как теплый и является признаком гипоксии/гиперкапнии, наблюдается при тяжелой дыхательной/сердечной недостаточности.

Признаком бронхиальной обструкции является наличие сухих (свистящих и жужжащих) хрипов преимущественно на выдохе, количество которых нередко увеличивается в горизонтальном положении.

Одышка у больных ХОЗЛ носит экспираторный характер и, даже будучи выраженной, не приводит к положению ортопноэ.

Отсутствие какой-либо патологии в физикальных данных не исключает наличия ХОЗЛ.

Исследование функции внешнего дыхания

Исследование функции внешнего дыхания является обязательным этапом диагностики ХОЗЛ. Только спирометрия позволяет установить наличие обструктивных нарушений — ключевого диагностического признака заболевания. Она позволяет оценить ряд объемных и скоростных показателей функции легких, выявить наличие обструктивных или рестриктивных нарушений вентиляции, оценить обратимость изменений под воздействием бронходилататоров.

Главный спирометрический критерий, подтверждающий диагноз ХОЗЛ, — отношение объема форсированного выдоха за первую секунду к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ 1 /ФЖЕЛ) << 0,7 после ингаляции сальбутамола в дозе 400 мкг (т.е. после проведения бронходилатационного теста). Степень тяжести обструкции оценивается по постбронходилатационной величине ОФВ 1 в соответствии с классификацией, представленной в табл. 2.

Следует отметить, что до недавнего времени наличие прироста ОФВ 1 ≥ ≥ 12 % (и/или ≥ 200 мл) при выполнении бронходилатационного теста считалось признаком обратимой бронхиальной обструкции, что, в свою очередь, давало основания для дифференциальной диагностики ХОЗЛ и БА. В последние годы в целом ряде масштабных исследований продемонстрировано, что до 40 % больных ХОЗЛ наблюдается положительный ответ на тест с бронходилататором, т.е. прирост ОФВ 1 на величину более 12 %, причем иногда достигающую 30-40 %! Поэтому обязательным критерием диагностики ХОЗЛ является сохранение после бронходилатации ОФВ 1 */ФЖЕЛ << 0,7, а не отсутствие значительного прироста ОФВ 1 . Таким образом, проведение бронходилатационного теста позволяет диагностировать ХОЗЛ, а также оценить тяжесть обструкции по постбронходилатационным значениям ОФВ 1 (ОФВ 1 *).

Отношение к вопросу о целесообразности проведения скрининговой спирометрии в общей популяции неоднозначно. Эксперты GOLD считают малоприемлемым проведение скрининга для выявления больных ХОЗЛ и рекомендуют изучать спирометрические показатели у лиц с факторами риска, представленными выше.

При постановке диагноза ХОЗЛ после оценки ФВД окончательно исключают наличие состояний, при которых может наблюдаться неполностью обратимая бронхообструкция (БА, облитерирующий бронхиолит, саркоидоз, диффузные интерстициальные процессы), а также возрастное снижение ОФВ 1 .

Таким образом, диагноз ХОЗЛ должен рассматриваться у каждого пациента старше 40 лет с одышкой/хроническим кашлем/мокротой и/или наличием различных факторов риска, которые представлены выше.

Ключевые подходы к диагностике ХОЗЛ и наиболее распространенные причины некорректной постановки диагноза проиллюстрированы на рис. 1.

Как показано на рис. 1, ХОЗЛ должно рассматриваться у всех лиц старше 40 лет, подвергавшихся воздействию факторов риска (курение, бытовые и промышленные загрязнения воздуха) и имеющих характерные клинические проявления (одышку/хронический кашель/продукцию мокроты): в таких случаях необходимо выполнение спирометрического исследования. Выявление обструкции, сохраняющейся после приема бронходилататора (необратимой или не полностью обратимой), подтверждает наличие ХОЗЛ.

Наиболее частые причины некорректной диагностики ХОЗЛ:

1. Отсутствие в анамнезе экспозиции ингаляционных факторов риска (преимущественно курения) — сегменты А и В .

2. Молодой возраст — сегмент С: у лиц моложе 40 лет вероятность наличия ХОЗЛ очень низкая (менее 2 %).

3. Отсутствие спирометрического подтверждения — сегменты D и d: без проведения спирометрии достоверный диагноз ХОЗЛ невозможен, так как у 2/3 лиц с клиническими проявлениями и факторами риска ХОЗЛ обструкция может отсутствовать или быть обратимой (d).

Дифференциальная диагностика

ХОЗЛ необходимо дифференцировать с рядом заболеваний, имеющих сходные клинические симптомы. В табл. 3 представлена краткая характеристика ХОЗЛ и заболеваний, с которыми следует проводить дифференциальную диагностику.

Клиническая оценка пациента и классификация ХОЗЛ

В рекомендациях GOLD 2011 года предложена новая классификация ХОЗЛ, базирующаяся на измененном подходе к клинической оценке состояния больного. Так, оценка клинического статуса ХОЗЛ должна основываться: 1) на интенсивности симптомов; 2) прогнозировании риска осложнений; 3) тяжести спирометрических нарушений; 4) выявлении серьезных сопутствующих заболеваний и патологических состояний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, остеопороз, тревожные и депрессивные расстройства, рак легкого, сахарный диабет, почечная недостаточность, хронические инфекции).

Принципиальным нововведением является отказ от концепции стадийности заболевания. Это связано с тем, что не у каждого пациента отмечается клинически значимое прогрессирование заболевания со временем, а также с отсутствием строгой корреляции между возрастом и стадиями заболевания (например, в масштабном исследовании Jones P.W. с соавт. (2011) средний возраст пациентов на всех стадиях ХОЗЛ оказался одинаковым — около 65 лет) . Наряду с этим вместо выделения стадий ХОЗЛ предлагается распределение больных по тяжести бронхиальной обструкции (см. выше табл. 2).

Клиническая характеристика больных ХОЗЛ, соответствующая указанным градациям тяжести обструкции, приведена в табл. 4.

Важным нововведением является подход к комбинированной оценке ХОЗЛ. Цель комбинированной оценки — определение тяжести заболевания и риска будущих осложнений (обострений и госпитализаций) для последующего выбора лечебной тактики. Алгоритм оценки пациента в соответствии с новым подходом состоит из следующих шагов.

1. Оценить интенсивность симптомов. С этой целью рекомендуется использовать модифицированную шкалу одышки Медицинского исследовательского совета (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale — МMRC) (табл. 5) или простой опросник оценки ХОЗЛ — САТ (COPD Assessment Test) (рис. 2). Предпочтение следует отдавать применению опросника САТ, так как он более полно характеризует функциональный статус пациента; использовать оба показателя нецелесообразно.

Подсчет баллов в предложенных опросниках позволяет выделить категории пациентов («малосимптомный» и «значительно симптомный»), которые следует внести в клинический диагноз. Так, «значительно симптомными» считаются больные с уровнем одышки по шкале МMRC ≥ 2 баллов или те, которые по опроснику САТ имеют ≥ 10 баллов.

2. Оценить риск осложнений ХОЗЛ. Определить риск осложнений можно двумя путями. Во-первых, на основании спирометрической тяжести обструкции. Так, при I-II степени тяжести (постбронходилатационный ОФВ 1 * > 50 %) предполагается невысокий риск осложнений, а при III-IV степени (ОФВ 1 * < 50 %) — высокий. Во-вторых, следует оценить количество перенесенных обострений за прошедший год. Наличие в течение 12 месяцев 2 и более обострений ХОЗЛ, потребовавших лечения, является достоверным предиктором частых обострений и госпитализаций в будущем. Таким образом, прогнозирование риска обострений у пациента с ХОЗЛ оценивается в зависимости от спирометрической тяжести или частоты перенесенных ранее обострений. Если эти два подхода у конкретного пациента оценивают риск неоднозначно, необходимо опираться на более высокую (тяжелую) оценку.

3. Определить клиническую группу. На основании оценки выраженности симптомов и риска возможных осложнений следует определить, к какой клинической группе (A, B, C или D) относится пациент с ХОЗЛ. Схематично это представлено на рис. 2. Выделяются группа А — «Низкий риск, незначительные симптомы», группа B — «Низкий риск, значительные симптомы», группа С — «Высокий риск, незначительные симптомы» и группа D — «Высокий риск, значительные симптомы». Подавляющее большинство больных (80-90 %) относятся к группам B и D, около 10 % — к группе А и лишь несколько процентов — к группе С.

Формулирование диагноза

При формулировке диагноза ХОЗЛ должны быть указаны клиническая группа (А-D), тяжесть бронхиальной обструкции (I-IV), обострение или ремиссия заболевания, степень легочной недостаточности и наличие других осложнений заболевания. Указания на наличие хронического бронхита и/или эмфиземы — лишние и избыточные, потому что являются составными компонентами понятия ХОЗЛ.

Отдельного внимания при формулировке диагноза заслуживает характеристика таких проявлений поздних этапов ХОЗЛ, как легочная недостаточность, ХЛС, недостаточность кровообращения. Термин «легочная недостаточность» означает неспособность легких обеспечить нормальный газовый состав артериальной крови в состоянии покоя и/или при умеренных физических нагрузках. Классификация ЛН, используемая в Украине, выделяет 3 степени :

— ЛН 1-й степени — появляется одышка, которой раньше не было, во время привычной физической нагрузки (уровень привычной нагрузки индивидуален для каждого пациента и зависит от физического состояния и режима повсе-дневной физической активности);

— ЛН 2-й степени — одышка появляется при незначительной физической нагрузке (ходьба по ровной местности);

— ЛН 3-й степени — одышка беспокоит в состоянии покоя.

В качестве иллюстрации можно привести клиническую оценку пациента 57 лет, обратившегося за помощью в связи с усилением кашля и выделением мокроты, а также одышкой 3-й степени, у которого диагностирован ХОЗЛ (ОФВ 1 /ФЖЕЛ << 0,7, постбронходилатационное значение ОФВ 1 * — 57 %, 17 баллов по шкале САТ и за последние 12 месяцев он перенес 2 обострения, потребовавших госпитализации). Оценка симптомов по САТ относит его к «значительно симптомным» пациентам (группа В или D). Из-за высокой частоты обострений в течение года пациент относится к группе более высокого риска — группе D. Таким образом, клинический диагноз у больного выглядит следующим образом: ХОЗЛ, бронхиальная обструкция 2-й степени, клиническая группа D, обострение, ЛН 2-й степени.

Описанный выше комбинированный подход к оценке больного ХОЗЛ лучше отражает многофакторность заболевания и позволяет индивидуализировать лечение в большей мере, чем использовавшаяся ранее однонаправленная оценка пациента преимущественно по степени спирометрических нарушений.

Литература

1. Vestbo J., Hurd S.S., Agusti A.G. et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD Executive Summary // American journal of respiratory and critical care medicine. — 2012. doi: 10.1164/rccm.201204-0596PP.

2. Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A., Badamgarav E., Buist A.S., Mannino D.M. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis // The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology. — 2006. — 28(3). — 523-32. doi: 10.1183/09031936.06.00124605.

3. Bednarek M., Maciejewski J., Wozniak M., Kuca P., Zielinski J. Prevalence, severity and underdiagnosis of COPD in the primary care setting // Thorax. — 2008. — 63(5). — 402-7. doi: 10.1136/thx.2007.085456.

4. Lindberg A., Jonsson A.C., Ronmark E., Lundgren R., Larsson L.G., Lundback B. Ten-year cumulative incidence of COPD and risk factors for incident disease in a symptomatic cohort // Chest. — 2005. — 127(5). — 1544-52 doi: 10.1378/chest.127.5.1544.

5. Jones P.W., Brusselle G., Dal Negro R.W. et al. Health-related quality of life in patients by COPD severity within primary care in Europe // Respiratory medicine. — 2011. — 105(1). — 57-66. doi: 10.1016/j.rmed.2010.09.004.

6. Гаврисюк В.К. Легочная недостаточность: механизмы развития и способы оценки // Украинский пульмоно-логический журнал. — 2006. — № 3. — С. 40-42.

Быстро устраняет симптомы острого респираторного воспаления, предупреждает развитие осложнений

Подробнее о препарате Флуимуцил

Заболевания легких и гиперсекреция слизи

• Многие бронхо-легочные заболевания сопровождаются гиперсекрецией слизи, которая приводит к образованию «слизистых пробок», вызывающих или усиливающих бронхиальную обструкцию
• Гиперсекрецию усиливают ирританты: поллютанты внешней среды и табачный дым
• Значительно снижается дыхательная функция у детей

Факторы, раздражающие слизистую оболочку дыхательных путей

Ирританты и инфекционные агенты повышают секрецию слизи бокаловидными клетками и вызывают гипертрофию слизистых желез в дыхательных путях
Механизмы действия Флуимуцила

Благодаря прямому механизму действия Флуимуцил воздействует на любой вид секрета: слизистый, слизисто-гнойный, гнойный 1

• Свободное отхождение мокроты

Курение повышает продукцию оксидантов, которые повреждают клетки респираторного эпителия

Флуимуцил нейтрализует свободные радикалы, восстанавливает систему глютатиона 2

• Защита слизистых дыхательных путей

Избыточная продукция слизи снижает двигательную активность ресничек, что в свою очередь способствует адгезии и размножению бактерий в дыхательных путях

Флуимуцил уменьшает количество колоний на слизистых, препятствует их фиксации в носоглотке 3

• Устойчивость к инфекции

Ирританты могут вызвать воспаление в бронхах, гиперплазию бронхиальных мышц и сужение просвета бронхов

Флуимуцил улучшает клеточный состав бронхиального секрета, фагоцитарную активность макрофагов, уменьшает продукцию маркеров воспаления 4

• Уменьшение воспаления

Библиография : 1. Sheffner AL. The reduction in vitro in viscosity of mucoprotein solutions by a new mucolytic agent, N-acetyl-L-cysteine. Ann NY Acad. Sci. 1963; 106: microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for N-acetylcysteine therapy. Eur. Respir. J. 1994; 7:94-101.4. Dekhuijzen P.N.R// Eur.Respir. J.2004.V.23.№4.P.629.

1 Белоусов Ю. Б. «Клиническая фармакология антибактериальных препаратов», 1988 г.

Терапевтический выбор

Флуимуцил® в ампулах
N-ацетилцистеин
в ингаляциях по 1/2 ампулы (150 мг)
2 раза в день
в течение 7-10 дней

• Обеспечивает быстрое стихание симптомов острого респираторного воспаления(4)
• Уменьшает потребность в использовании противовоспалительных препаратов(5)

Библиография : 1. Todisko Т. et al. Eur. J. Ftespir.Dis. Suppl. 139. 136-141, 2. Multicenter Group Eur J Respir. Dis 61, Suppl.111, 1980. 3. G.Rizzato: Antibiotics for aerosol intake in respiratory infections: pole position for thiamphenicol. L"INTERNISTA J. 3. Vol. 9. N 1, 2001. 4. De Flora et at: Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment: Eur Respir J, 10:1535-1541: 1997. 5. S. Oddera etal.: N-acetylcysteine enhances in vitro the intracellular killing of Staphylococcus aureus by human alveolar macrophages and blood polymorphonuclear leukocytes and partially protects phagocytes from self-killing: J. Lab. Clin. Med. 1994; 124; 293-301 6. G.C.Riise et al.: The intra-bronchial microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for N-acetylcycteine therapy; Eur RespJ. 1994; 7; 94-101. 7. Pool Ph. J and Black P.N.: Oral mucolytic drugs for exacerbations of COPD: systematic revive; BMJ 322: 1271 -1 276, 2001. 7. B.C. Козлов с соавт. «Лечение острых и рецидивирующих экссудативных синуситов после неэффективно системной антибиотикотерапии». Рос. Ринология, 4/ 2005.

Спектр возможностей применения Флуимуцила®
Доза и способ введения (подтверждено клиническими исследованиями)

Флуимуцил® - муколитик и антиоксидант

Заболевания	Суточная доза, способ введения
Острые респираторные вирусные инфекции (1)	600 мг/сут., перорально
Хронические бронхиты (2)	600 мг/сут., перорально
ХОБЛ, стабильное течение (3)	600 мг/сут., перорально, ежедневно, длительно
ХОБЛ, обострение (4)	1200 мг/сут., перорально
Фиброзирующие альвеолиты (5)	1800 мг/сут., перорально. ежедневно, длительно, до 1 года 2400 мг/сут., ингаляционно
Острый респираторный дистресс-синдром (6)	60-70 мг/кг сут., в/в.
Муковисцидоз (7)	1800 мг/сут, перорально или ингаляционно
Радионуклидная пневмопатия (8)	600-1200 мг/сут., перорально, длительно, не менее 1 года

Флуимуцил® - органопротектор

Единственный муколитик с доказанными антиоксидантными свойствами

Сравнительная характеристика мукоактивных препаратов

* у дженериков нет данных о тер. эквивалентности

Библиография

1. Sheffer A. L. «The reduction in vitro in viscosity of mucoprotein solutions by a new mycolyticagent, N-acetyl-L-cysteine.» Ann NY Acad Sci 1963; 106: 298-310
2. Stey C. at all. «The effect of oral N-acetylcysteine in chrinic bronchitis. «A double-blind controlled study».Eur J Respir Drs J 2000; 16: 253-262/
3. M. Decramer et all. «Effects of N-acetykysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (BRONCUS)», Lancet, 2005; 365; 1 552-60
4. E. R. Sutherland et all. «N-acetylcysteine and Exacerbations of chronic Obstructive Pulmonary Desease», COPD: Journal of Chronic Pulmonary Disease, 2006
5. M. Demedts et all. «High-Dose Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary fibrosis» N Engl J med 2005; 353: 2229-42
6. GR Bernard at all. «A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS. The Antioxidant in ARDS StudyGroup» CHEST 1997; 112:164-72
7. R. Tirouvanziam et all. «High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis)», PNAS 2006; 103; 4628-4633; originally published on line mar 13, 2006
8. Чикина С.Ю., Ягмуров Б.Х., Копылев И.Д., Соодаева С.К., Чучалин А.П. «N-ацетилцистеин: малые и большие дозы в лечении ХОБЛ у ликвидаторов Чернобыльской аварии». Тер. арх. 2002; 74 (3): 62 - 65.
9. Tepel М., Aspelin R., Lameire N. «Contrast-induced nephropathy: a clinical and evidence based approach». Circulation 2006; 113:1799 - 1806.
10. Boesgaard S., Aldershvile J., Poulsen H.E. Preventive administration of intravenous N-acetylcysteine and development of tolerance to isosorbide dinitrate in patients with angina pectoris. Circulation 1992; 85 (1): 143-149.
    Sochman J., Vrbska J., Musilova B., Pocek M. Infarct size limitation: acute N-acetylcysteine defemse (ISLAND trial): preliminary analysis and report after the first 30 patients. J. Clin. Cardiol. 1996; 19(2): 94-100.
    Arstall M.A., Yang J., Stafford I. et al. N-acetylcysteine in combination with nitroglycerin and streptokinase for the treatment of evoling acute myocardial infarction. Circulation. 1995; 92: 2855-2862.
11. Neri S., lerna D., Antoci S. et al. Association of alpha-interferon and acetylcysteine in patients with chronic С hepatitis. Panminerva Med. 2000;42(3): 187-192.
    Beloqui O., Prieto J., Suarez M. et al. N-acetylcysteine enhances the response to interferon-alpha in chronic hepatitis C: a pilot study. J/ Interferon res. 1993; 13(4): 279-282.
12. De Rosa S.C., Zaretsky M.D., Dubs J.G. et al. N-acetylcysteine replenishesglutatione in HIV infection. Eur. J. Clin. Invest. 2000; 30 (10): 915-929.
    Breitkreutz R., Pittack N., Nebe C.T. et al. Improvement of immune functions in HIV infection by sulfur supplementation: two randomized trials. J. Mol. Med. 2000; 78(1): 55-62.
13. Moklesi В., Leikin J.B., Murray R., Corbridge T.C. Adult toxicology in critical care. Part II: specific poisoning. Chest 2003; 123:897-922.
    Moling O., Cairon E., Rimenti G. et al. Severe hepatotoxity after therapeutic doses of acetaminophen. Clin. Ther. 2006; 28(5): 755-760.

Флуимуцил® 600мг №10

Флуимуцил®600 водорастворимые шипучие таблетки для приготовления раствора для внутреннего применения
Рег.номер: П№012975/01
Клинико-фармакологическая группа: муколитический препарат с аниоксидантными свойствами

Единственный муколитик с доказанными антиоксидантными свойствами

Эффективность в лечении острых респираторных вирусных инфекций (Flora S. Et al.// Eur/Respir.J.1997.V.10.P.1535)

• Быстро устраняет симптомы острого респираторного воспаления, предупреждает развитие осложнений
• Уменьшает тяжесть заболевания, выраженность симптомов интоксикации и продолжительность пребывания на постельном режиме
• На 25% сокращает потребность в антибактериальной терапии
• Повышает противовирусный иммунитет: более чем в 3 раза уменьшает частоту гриппа и гриппоподобных заболеваний

Эффективность в лечении ХОБЛ (LANCET, 2005)

• Флуимуцил®600 уменьшает риск обострений ХОБЛ у пациентов не получающих и ГКС
• Флуимуцил®600 уменьшает легочную гиперинфляцию

Эффективность в лечении идиопатического легочного фиброза (NEJM,2006)

• Флуимуцил®600 препятствует прогрессированию идиопатического легочного фиброза - поддерживает жизненную емкость легких
• Флуимуцил®600 задерживает падение диффузионной способности легких (DLco)
• Антисмокинговые программы (Методические рекомендации №2002/154 МЗ РФ, Ин.Пульмонологии, Москва, 2003г.; К.Ю.Новиков, Г.М.Сахарова, А.Г.Чучалин., НИИ Пульмонологии Минздрава РФ, Москва., «Респираторный статус у больных хроническим бронхитом во время отказа от табакокурения», Пульмонолгия, 4.2002

Показания к применению :

Флуимуцил применяют при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся образованием мокроты повышенной вязкости: острый и хронический бронхит, пневмония, бронхоэктазия, муковисцидоз, бронхиальная астма.

Библиография:

1. С.Ю.Чикина, А.Г.Чучалин, ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава «Флуимуцил и современная клиническая практика», Пульмонология, 4"2005
2. А.И.Синопальников, И.Л.Клячкина «Лечение обострений хронической обструктивной болезни легких», Российские медицинские вести, №2,2003
3. Чучалин А.Г., Соодаева С.К., Авдеев С.Н., ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава «Флуимуцил: механизмы действия и значение в терапии заболеваний органов дыхания», Монография.,2005г.
4. Н.А.Вознесенский по материалам: Lu Q., Bjorkhem I. et al. N-acetylcysteine improves microcirculatory flow during smoking// Clin.Cardiol.2001.V.24.P.511 «Флуимуцил (N-ацетилцистеин) улучшает микроциркуляцию у курящих» Атмосфера. Пульмонология и аллеогология, 1.2004)
5. Н.А.Вознесенский по материалам: De Flora S. Et al.// Eur/Respir.J.1997.V.10.P.1535 Атмосфера. Пульмонология и аллеогология, 1.2005
6. Н.А.Вознесенский по материалам: Dekhuijzen P.N.R.//Eur.Respir.J.2004.V.23.№4ф.P.629 , Атмосфера. Пульмонология и аллеогология, 3.2004
7. С.К.Соодаева, НИИ Пульмонологии МЗ РФ , Атмосфера. Пульмонология и аллеогология, 1.2002
8. Е.Н.Попова, С.Б.Болевич , Атмосфера. Пульмонология и аллеогология, 3.2006

Информация для провизоров и пациентов:

1. «Кашель под контролем», Консилиум Провизорум, 2006
2. «Осень. Кашлябрь», Астма и аллергия, 2005/3
3. «Чем бронхит коварней астмы», Астма и Аллергия, 2006/1
4. «И дым отечества», Астма и аллергия, 2006/1
5. «Не скисать», Астма и аллергия, 2006/4

В норме, поверхность ротоглотки и носоглотки человека выстлана слизистой оболочкой, функцией которой является выработка слизистого секрета. Слизистое содержимое выполняет защитную функцию, и предохраняет стенки носоглотки и ротоглотки от чрезмерного пересыхания и травмирования.

Если под действием ряда неблагоприятных факторов формируется чрезмерная выработка слизи, то это влечёт за собой довольно неприятное состояние, при котором человек может ощущать присутствие комка в горле, который не проглатывается и не отхаркивается, даже приложив усилия. В любом случае чрезмерное скопление слизистого содержимого в ротоглотке является патологическим симптомом, который говорит о наличии того или иного заболевания.

Каковы причины слизи в горле, и как избавиться от них раз и навсегда, будет подробно рассмотрено ниже.

Учитывая то, что выработка слизи является одним из проявлений защитной реакции организма раздражители (травма, инфекционное поражение, воздействие аллергенов), то провоцирующих факторов можно насчитать огромное количество.

К наиболее вероятным причинам чрезмерной выработки слизи в ротоглотке можно отнести:

1. Патологии со стороны пищеварительного тракта. На первом месте стоит гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, при которой наблюдается заброс кислого желудочного содержимого в просвет пищевода, а затем в глотку. Именно раздражающее действие кислотного содержимого обуславливает чрезмерную секрецию слизи;
2. Отклонения со стороны трахеобронхиального дерева как острого, так и хронического течения. В данном случае гиперсекреция слизи происходит в нижних отделах дыхательных путей, с последующим смещение кверху.
3. Заболевания или травматические повреждения носоглотки и ротоглотки. В данном случае гиперсекреция слизистого содержимого может осуществятся непосредственно в глотке либо затекать из полости носа. В данную группу заболеваний входят фарингиты, синуситы, грипп, аденоидиты ОРВИ, а также тонзиллиты различной природы. Травматические повреждения носа, полипы, а также искривление носовой перегородки также могут повлечь за собой состояние гиперсекреции слизистого содержимого.
4. Попадание на поверхность слизистой оболочки специфических аллергенов, которые могут спровоцировать реакцию гиперчувствительности организма;
5. Пагубное воздействие табачного дыма, который содержит в своём составе массу токсических химических соединений, которые оказывают раздражающий эффект на поверхность слизистой оболочки;
6. Чрезмерное употребление алкоголя, газированных напитков, чрезмерно холодной или горячей пищи, злоупотребление острыми блюдами;
7. Гиперсекреция слизи у ребенка в периоде новорожденности может наблюдаться по причины частых срыгиваний, и раздражения слизистой оболочки носоглотки.

Как избавится от назойливого комка в горле?

Выбор метода борьбы с данным состоянием зависит от периодичности его проявления. Если ощущение комка в горле настигло внезапно, и раньше подобных ощущений не наблюдалось, то можно воспользоваться рядом следующих советов:

• Быстрому откашливанию слизистого комка поспособствуют ингаляции с добавлением пищевой соды. Исходить необходимо из расчёта 0,5 чайной ложки соды на 250 мл кипячёной воды;
• Ещё одним эффективным способом применения пищевой соды являются полоскания. Стандартное разведение составляет 1 чайная ложка пищевой соды на 250 мл кипячёной тёплой воды;
• Щелочная минеральная вода по типу Боржоми также может помочь справиться со столь неприятным ощущением в горле.

После удачного откашливания, слизистое содержимое лучше всего сплюнуть в умывальник или бумажную салфетку. Крайне нежелательно проглатывать слизистое отделяемое, ведь оно может вызвать расстройства пищеварения.

Если слизь в горле не проглатывается и имеет гнилостный характер, то подобная симптоматика является наиболее типичной для инфекционного поражения слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки (ОРВИ, синуситы). В данной ситуации не следует полагаться на самолечение. Следует как можно раньше обратиться за медицинской консультацией к ЛОР-врачу.

Если же скопление слизистого содержимого в ротоглотке носит постоянный характер, то скорей всего речь идёт о хронизации патологического процесса, и это является весомым аргументом для обращения за медицинской консультацией.

В случае если чрезмерная выработка слизи была спровоцирована воздействием какого-либо аллергена, то гиперсекреции могут сопутствовать такие симптомы, как повышенная слезоточивость, кожный зуд, а также кожная реакция в виде покраснения.

Если медицинское консультирование и диагностика исключают влияние патогенной микрофлоры, а также наличие воспалительных заболеваний органов дыхания, то следует обратить внимания на следующие обстоятельства:

• характер и состав ежедневного рациона питания;
• наличие вредных привычек, таких, как табакокурение и употребление спиртных напитков;
• влияние неблагоприятных профессиональных факторов.

Лечение

Основные лечебные мероприятия в данном случае направлены на ликвидацию не только субъективных ощущений человека, но и на устранение самой причины данного состояния.

Традиционные средства

Если гиперсекреция слизи вызвана воспалительным процессом на фоне вирусной либо бактериальной инфекции, то лечение должно быть направлено на устранение самого возбудителя данного заболевания. В зависимости от типа возбудителя могут назначаться:

• Антибактериальные препараты.
• Противовирусные препараты.
• Кортикостероидные препараты (в особо редких и тяжёлых случаях).

Каждое заболевание, которое сопровождается гиперсекрецией слизистого содержимого, имеет индивидуальную схему лечения. Назначение и приём вышеперечисленных препаратов осуществляется с особой осторожностью при беременности, а также в период грудного вскармливания.

При подозрении на патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, необходимым является прохождение полного обследования, с последующим лечением и соблюдением соответствующей диеты.

Народные методы

В случае если имеется ряд каких-либо противопоказаний относительно традиционных методов, то лечить народными средствами гиперсекрецию слизи возможно с не меньшим успехом.

Полоскание горла можно осуществлять следующим настоем:

Необходимо смешать в равных частях (по 25 г) траву шалфея, цветки ромашки, и листья эвкалипта. 2 ст.л. полученной смеси следует залить 500 мл кипячёной воды, и выдерживать на слабом огне в течение 20 минут, после чего процедить, и использовать 3 раза в день для полоскания горла.

Ингаляции можно осуществлять с использованием отвара травы чабреца, ромашки, шалфея, а также сосновых почек.

Отличным эффектом обладает следующая смесь, которая подойдёт для лечения детей и беременных женщин:

Необходимо мелко измельчить 2-3 крупных листа алоэ, и смешать с 3 столовыми ложками мёда. Полученную смесь следует употреблять внутрь по 1 ч.л 3 раза в день.

В зависимости от причины развития данного состояния (слизи в горле, которая не проглатывается), потребуется не только подробная консультация нескольких медицинских специалистов, но и коррекция образа жизни.

В 1963 году Laurell и Eriksson привели наблюдение, что лица с дефицитом α1-антитрипсина, ингибирущим ряд сывороточных протеиназ, таких как нейтрофильная эластаза, имеют повышенный риск развития эмфиземы, так как нейтрофильная эластаза разрушает эластин, который является основным компонентом стенки альвеол. Помимо этого, фрагменты эластина, воздействуя на макрофаги и нейтрофилы, поддерживают воспаление. Хотя на сегодня дефицит α1-антитрипсина разграничен с понятием ХОБЛ, дисбаланс ферментной системы имеет место при ХОБЛ в настоящем понимании этого термина. Известно, что макрофаги, нейтрофилы и эпителиоциты выделяют комбинацию протеаз. Активность антипротеазной системы снижается из-за окислительного стресса, воздействия табачного дыма и других факторов. Вероятно нейтрофильная эластаза не имеет значения при ХОБЛ, в патогенезе которой из протеаз играют роль нейтрофильный катепсин G, нейтрофильная протеиназа-3, катепсины макрофагов (особенно катепсины B, L и S), и различные матриксные металлопротеиназы.

Окислительный стресс

О роли окислительного стресса свидетельствуют маркеры, обнаруживаемые в жидкости на поверхности эпителия, выдыхаемом воздухе и моче курильщиков и больных ХОБЛ -пероксид водорода (Н 2 О 2) и оксид азота (NO), образующиеся при курении или высвобождаемые из лейкоцитов и эпителиоцитов при воспалении. Н 2 О 2 появляется в повышенном количестве в выдыхаемом воздухе у больных как в ремиссии, так и при обострении, а содержание NO повышается в выдыхаемом воздухе при обострении. Концентрация изомерапростагландина изопростана F2α-III - биомаркера окислительного стресса в легких in vivo, образующегося при свободнорадикальном окислении арахидоновой кислоты, повышается в конденсате выдыхаемого воздуха и моче у больных ХОБЛ в сравнении со здоровыми людьми и повышается ещё больше при обострении.

Оксиданты разрушают биологические молекулы: белки, жиры, нуклеиновые кислоты, что приводит к дисфункции и смерти клеток, разрушению внеклеточного матрикса. Также благодаря окислительному стресссу усугубляется дисбаланс протеиназы-антипротеиназы за счет инактивации антипротеиназ и путем активации протеиназ, таких как металлопротеиназы. Оксиданты усиливают воспаление благодаря активации фактора NF-кВ, который способствует экспрессии воспалительных генов, таких как ИЛ-8 и ФНО-α. Наконец оксидативный стресс может вызывать обратимую обструкцию бронхов: Н 2 О 2 приводит к сокращению гладкомышечных клеток in vitro, а изопростан F2α-III у человека является агентом, вызывающим выраженную бронхиальную обструкцию.

Течение патологического процесса

Патофизиологические изменения при ХОБЛ включают следующие патологические изменения:

гиперсекреция слизи,

дисфункция ресничек,

бронхиальная обструкция,

деструкция паренхимы и эмфизема легких,

расстройства газообмена,

легочная гипертензия,

легочное сердце,

системные проявления.

Гиперсекреция слизи

Гиперсекреция слизи вызвана стимуляцией секретирующих желез и бокаловидных клеток лейкотриенами, протеиназами и нейропептидами.

Дисфункция ресничек

Реснитчатый эпителий подвергается плоскоклеточной метаплазии, что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса (нарушению эвакуации мокроты из легких). Эти начальные проявления ХОБЛ могут сохраняться в течение многих лет, не прогрессируя.

Группа специалистов из Школы медицины при Вашингтонском университете (Сент-Луис, штата Миссури) впервые описала молекулярный механизм гиперсекреции трахеобронхиальной слизи при таких тяжелых респираторных заболеваниях, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма или кистозный фиброз. На основе полученных результатов авторы работы разработали серию лекарственных препаратов, блокирующих этот процесс. Работа опубликована 26 ноября в журнале Journal of Clinical Investigation.

Как было установлено ранее, в начале сигнальной цепочки, приводящей к гиперэкспрессии гена MUC5AC, отвечающего за секрецию слизи эпителиальными клетками дыхательных путей, стоит перепроизводство иммунными клетками, в ответ на попадание в дыхательные пути аллергена или вируса, белка интерлейкин 13 (IL-13). Однако до сих пор не было понятно, каким именно образом IL-13 индуцирует гиперэкспрессию MUC5AC.

Команда под руководством профессора Майкла Хольцмана (Michael J. Holtzman) установила, что ключевую роль в этом механизме играет ген CLCA1, который активируется IL-13. Этот ген отвечает за выработку одноименной сигнальной молекулы, которая, в свою очередь, проникает через клеточные мембраны и активирует ген MAPK13. Происходит выделение одноименного фермента, непосредственно стимулирующего экспрессию MUC5AC.

Вся работа по установлению звеньев цепи была проведена на изолированных человеческих эпителиальных клетках, так как у обычно используемых лабораторных животных механизм выработки трахеобронхиальной слизи оказался иным, чем у человека. Подтверждением полученных результатов стало изучение образцов легочной ткани пациентов с тяжелой формой ХОБЛ. В них, помимо переизбытка слизи, был обнаружен повышенный уровень содержания молекул CLCA1 и фермента MAPK13.

Авторы пришли к выводу, что основной мишенью потенциального лекарственного препарата, призванного прекратить гиперсекрецию мокроты, должен стать ген MAPK13, продукт экспрессии которого регулирует ее выделение. Ингибиторы MAPK13 были разработаны авторами работы на основе BIRB-796 - уже известного блокатора гена MAPK14, которому MAPK13 на 60 процентов гомологичен. Для повышения эффективности этого вещества в отношении MAPK13 была проведена соответствующая корректировка на молекулярном уровне.

Тестирование серии новых препаратов-ингибиторов MAPK13 in vitro показало, что они почти в сто раз снижают выработку слизи клетками эпителия. Как отмечают авторы, столь высокая эффективность этих веществ также косвенно доказывает правильность определения лежащего в основе процесса секреции механизма.

Помимо ХОБЛ, астмы и кистозного фиброза - заболеваний, при которых гиперсекреция слизи, блокирующей дыхательные пути, является главным фактором риска, разработанные препараты также могут применяться и при вирусных респираторных инфекциях и аллергиях, полагает Хольцман. "Наши исследования показывают, что в этих случаях действует аналогичный механизм. Поскольку ингибиторы MAPK13 активны и в верхних, и в нижних дыхательных путях, они подходят для терапии широкого спектра респираторных заболеваний", - отметил он.

Хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся обильной мокротой, в особенности ХОБЛ, стоят на третьем месте среди причин преждевременной смерти в США и других странах мира. В настоящее время эффективных лекарственных средств, направленных на снижение секреции трахеобронхиальной слизи, в медицинской практике не существует.