Что такое адъювантная химиотерапия? Адъювантная химиотерапия – дополнительный метод борьбы с раком Для чего проводится химиотерапия.

(Москва, 2003) А. М. ГАРИН

I. НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (НМРЛ)

Адъювантная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого в I и II стадиях носит исследовательский характер. Стандарты применения химиотерапии после радикальных операций не разработаны. (1)

Теоретические надежды на успех при использовании химиотерапии после радикальных операций опирались на следующие факты:
а) возможность достижения противоопухолевого эффекта почти у половины больных с диссеминированным НМРЛ, в том числе и полных ремиссий (у 10%);
б) общая масса микрометастазов небольшая;
в) резистентных клонов не много.

Известно, например, что комбинации на основе цисплатина эффективны при IV стадии НМРЛ в 25-40%, а при меньшей распространенности, в III стадии в 50-60%. (2)

Итоги отдельных исследований противоречивы, в некоторых из них достигаются обнадеживающие результаты, в других неудовлетворительные, иногда даже хуже контроля; при мета-анализе ответ однозначный, успех если и регистрируется, то он скромный и не повышает существенно медиану выживаемости. (3)

Приведем, тем не менее, материалы применения различных схем послеоперационной химиотерапии вместе или без лучевой терапии.

6 циклов адъювантной терапии по схеме CAP у оперированных больных с I ст. НМРЛ в исследовании Lung Cancer Study Group не улучшили выживаемость по сравнению с контрольной группой, хотя время до прогрессирования было более продолжительным в химиотерапевтической группе. (4, 5)

Послеоперационное облучение + 6 циклов CAP, проведенные на больных II и III стадиях НМРЛ, слегка улучшили медиану выживаемости, но не 5-летнюю выживаемость по сравнению с чисто хирургической группой. (6, 7)

Не закончены большие международные и межгрупповые исследования: операция при I и II ст. ± этопозид + цисплатин или операция ± цисретиноевая кислота. (8)

По японским данным тегафур, примененный длительно после хирургического лечения НМРЛ I и II ст, приводит к уменьшению частоты рецидивов и небольшому увеличению медианы выживаемости. (9)

Метаанализу были подвергнуты 14 исследований по адъювантной химиотерапии у 4357 больных, оперированных в связи с ранним НМРЛ (I и II ст). В 5 исследованиях, где применялись только алкилирующие агенты (хлорэтиламины или тиотэф), риск смерти увеличивался по сравнению с контролем на 15%. В 8 исследованиях адъювантно назначались комбинации на основе цисплатина - отдаленные результаты в контрольной и химиотерапевтической группах были одинаковыми. В 7 исследованиях адъювантно использовалась комбинированная химиотерапия на основе цисплатина и послеоперационное облучение, разница в выживаемости оказалась также не достоверной. (1)

Более обнадеживающими представляются результаты неоадъювантной химиотерапии, применяемой при III ст НМРЛ.

Теоретически предоперационная химиотерапия должна уменьшать число пораженных лимфоузлов и первичную опухоль, что должно облегчить выполнение радикальной операции и отразиться на выживаемости. В то же время, у части больных, резистентных к химиотерапии, может повыситься риск диссеминации из-за отсрочки хирургического вмешательства.

Известны результаты применения неоадъювантной терапии в разных странах.

Roth et. al. в рандомизированном исследовании на 58 больных с IIIА ст. сравнили результативность предоперационной химиотерапии по схеме СЕР (3 курса циклофосфамид + этопозид + цисплатин), а затем операция с чисто хирургическим лечением. 3 года прожили в группе с предварительной химиотерапией 56%, а среди только оперированных 15%. Медиана выживаемости составила 64 меси 11 месяцев соответственно. (10)

Rosell et. al. на 60 больных с III А ст. осуществили рандомизированное исследование. В 1- й группе больные до операции получали 2 цикла химиотерапии по схеме MIC (митомицин + ифосфамид + цисплатин), затем им выполнялась радикальная операция и в послеоперационном периоде больные подвергались лучевой терапии (50 Gy). Bo 2-ой группе пациенты радикально оперировались и в послеоперационном периоде они облучались (50 Gy). Медиана выживаемости составила соответственно 26 месяцев и 8 месяцев. 2 года в 1 группе выжили 25% больных, во 2- й группе - никто. (11)

Во Французском исследовании, опубликованном в 1999 г. (373 б-х из 38 Центров), также получены интересные, хотя и скромные, результаты. Использовался режим MIP (митомицин 6 мг/м 2 д. 1, ифосфамид 1,5 г/м 2 1-3 дни, циспластин 30 мг/м 2 1-3 дни, каждые 3 недели). В контрольной группе больные сразу подвергались операции. Послеоперационная лучевая терапия проводилась в обеих группах. Медиана выживаемости составила 26 месяцев в контроле и 36 месяцев в группе с неоадъювантной химиотерапией. 1, 2 и 3 года выжили в контроле 73, 52 и 41%, в химиотерапевтической группе - 77, 59 и 49%. Непосредственный полный гистологически доказанный эффект химиотерапии составил 11%, частичный эффект - 53%. (12)

Интересные результаты зарегистрированы в Мемориал Слоан Кеттеринг Онкологическом Центре в Нью-Йорке. После 2-3 циклов неоадъювантной химиотерапии по схеме цисплатин + винбластин или виндезин и операции при НМРЛ выживаемость 3 года для всей группы составила 34% и 54% для больных, ответивших на неоадъювантную химиотерапию полным эффектом. (13)

В нерандомизированных исследованиях предоперационной химиотерапии при III стадии НМРЛ с вовлечением медиастинальных лимфоузлов по схеме митомицин + винкаалколоиды + цисплатин две группы авторов получили близкие результаты. Gralla et. al. добились непосредственного эффекта у 77% из 73 пациентов (в 10% полный эффект), радикальная операция выполнена 60% (у 12% в гистологическом препарате - полный эффект), медиана выживаемости составила 19 месяцев для всех больных и 27 месяцев для пациентов с полным эффектом. 3 года выжили 44% больных. Из исторического опыта в этой клинике только 8% пациентов с N2 стадией переживали этот срок. (14, 15)

Burkes et. al. (цитировано по Gralla) из 39 больных НМРЛ непосредственный эффект от этой же комбинации получили у 69%, радикальную операцию удалось выполнить у 49%, медиана выживаемости составила 19 месяцев. (16)

У аналогичных больных комбинация цисплатина и фторурацила с предоперационным облучением и затем операцией дала следующие результаты:
а) Taylor et. al. у 64 больных добились объективного эффекта в 56% случаев, 60% удалось радикально прооперировать, медиана выживаемости составила 15 месяцев. (17)
б) Weiden et. al. из 85 больных зарегистрировали объективное улучшение у 56%, медиана выживаемости в их серии была 13 месяцев. (18)

Необычно высокие результаты получили от предоперационной химиотерапии (цисплатин + циклофосфамид) и лучевой терапии Skarin et. al. Хотя непосредственный эффект комбинации был 43%, медиана выживаемости составила в этом исследовании 30 месяцев. (19)

Известны результаты крупного кооперированного исследования роли неоадъювантной химиотерапии перед облучением неоперабельного НМРЛ III ст. Использовалась комбинация цисплатина и циклофосфамида, 2 цикла; суммарная доза лучевой терапией 60 Gy. В контроле больные только облучались (те же 60 Gy). Медиана выживаемости составила в 1-ой группе 14 месяцев, в контроле - 10 месяцев, 5 лет выжили 17% и 7% соответственно. В исследование было включено 8433 пациента. (20)

В проверочном исследовании к указанным выше 2 группам была добавлена группа больных, получавших гиперфракционированную лучевую терапию. Медиана выживаемости в стандартном лучевом контроле составила 11 месяцев, в группе с гиперфракционированием дозы - 12 месяцев, в группе с неоадъювантной химиотерапией - 14 месяцев. (21)

Активные при диссеминированном НМРЛ новые препараты паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, топотекан, иринотекан, оксалиплатин, гемцитабин в режимах адъювантной терапии еще не изучены. Ниже следует сводка по материалам ASCO 2000 и 2001 о применении некоторых из этих препаратов в неоадъювантных схемах: Machtay et. al. (Филадельфия) использовали у 17 больных НМРЛ IIIA (N2) стадии дооперационно паклитаксел 250 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 2 цикла. У других 17 больных паклитаксел предоперационно назначался в дозе 135 мг/м 2 1 раз в 3 недели вместе с карбоплатином (Auc 5) - 2 курса. Одновременно больные этой группы подвергались облучению (45-54 Gy). Полный эффект после паклитаксела (в режиме монотерапии) достигнут у 35% пациентов, после паклитаксела, карбоплатина и облучения у 70%. 2- летний полный контроль опухолевого роста зарегистрирован в 54% при назначении только паклитаксела и в 85% при комбинации 2-х препаратов и облучения. (22)

Испанские исследователи использовали неоадъювантный режим гемцитабин (1200 мг/м 2 1 и 8 дни) + цисплатин (100 мг/м 2 - 1 день) каждые 3 недели (всего 6 курсов) для лечения 47 больных с нерезектабильным, местнораспространенным НМРЛ. Общий эффект химиотерапии -60%. (в том числе полный в 9%). Радикальные операции выполнены 26% и паллиативные в 34%. Один год прожило 61% (37% без признаков болезни), 2 года - 31% пациентов. (23)

Crino et. al. применяли эту же комбинацию у 59 больных IIIA и 70 IIIB стадиях, среднее число курсов терапии - 4. 62% пациентов ответили выраженным эффектом, 33% - умеренным эффектом и 5% прогрессированием. 29% больных были радикально оперированы. (22 с III А и 18 с III В стадиями). 70 больных, признанных нерезектабильными, были облучены (58 Gy). Через 13 месяцев наблюдения 53% живы. (24)

Martins et. al. для неоадъювантного лечения 70 больных НМРЛ III ст. применили комбинационно винорельбин + цисплатин. 27% было оперировано, у 70% из них был зарегистрирован полный эффект, 22,5% от всей группы прожили 3 года (25).

Iacobelly et. al. для лечения 21 пожилого больного с НМРЛ III А ст. применили до операции по 3 цикла комбинации PEV (цисплатин + эпирубицин + винорельбин). В 55% зарегистрирован общий эффект. 66% были оперированы. (26)

II. МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (МРЛ)

В момент диагностики МРЛ лишь у 10% больных отмечено поражение только паренхимы легкого. Считается, что все больные после операции, которая только при таких условиях является радикальной, должны получать адъювантную химиотерапию. Схемы ее не отличаются от применяемых для лечения диссеминированных форм. (27)

По сводным данным семидесятых годов 2-летняя выживаемость после операции составляла 8%, после операции и адъювантной химиотерапии алкилирующими агентами - 26%. (28)

В эти годы лечение МРЛ был признан нехирургическим.

Лучшие результаты достигнуты в 90-х годах. 4 года прожили после операции с последующей химиотерапией (доксорубицин и цисплатин) 60% больных с NO, 36% с N1 и 33% с N2. (29).

Неоадъювантная химиотерапия, примененная до операции у больных с ограниченным МРЛ, повышает выживаемость.

Baker et. al. применяли неоадъювантную химиотерапию у 37 пациентов с ограниченным МРЛ. 20 из них удалось радикально прооперировать. (54%). Медиана выживаемости составила среди оперированных 26 месяцев, 65% прожили 2-3 года, среди неоперированных медиана выживаемости была равна 12 месяцам. (30).

Williams et. al. у 38 больных с ограниченным МРЛ использовали неоадъювантно химиотерапию. 84% ответили эффектом, 55% было радикально прооперировано. Медиана выживаемости для оперированных больных составила 33 месяца, для неоперированных - 10 месяцев. (31)

Lad et. al. добились большей резектабильности после неоадъювантной химиотерапии 70 больных МРЛ. Удалось радикально прооперировать 83% пациентов. Однако, медиана выживаемости составила у них 12 месяцев (у оперированных и не оперированных). Лишь 20% прожили 2 года. (32)

Поразительных результатов добились японские авторы, правда на небольшом числе больных (n=22). Им удалось получить эффект от химиотерапии в 96% случаев (цисплатин + этопозид), в таком же проценте была выполнена радикальная операция. Медиана выживаемости составила 62 месяца, 73% прожили 3 года с I и II ст. и 43% прожили этот срок с III ст. (33)

ВЫВОДЫ

Стандартов адъювантной химиотерапии НМРЛ не разработано и нет доказательств ее эффективности.

Неоадъювантная химиотерапия НМРЛ интенсивно развивается и существуют доказательства ее полезности (в частности для больных с III ст. заболевания).

Адъювантная химиотерапия МРЛ должна обязательно применяться после хирургических вмешательств. Назначаются режимы, обычно используемые для лечения диссеминированных вариантов болезни.

Неоадъювантная химиотерапия МРЛ носит исследовательский характер.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.

Рационализм химиотерапии для адъювантного использования при раке толстой кишки базировался: а) на представлениях о системности болезни (раз есть метастазы в регионарных л/у, существует большая вероятность и микрометастазов в других органах);б) при малой опухолевой массе х/терапия (даже не очень активная) может оказаться полезной; в) на материалах экспериментов, в которых клиническая ситуация моделировалась.

Поскольку главный препарат для лечения диссеминированных больных -фторурацил, он и применялся в больших рандомизированных исследованиях. К сожалению, результаты в отношении улучшения выживаемости были полностью отрицательными, даже когда в исследования включались лишь больные со стадиями Dukes В2 и Dukes С1 и С2. Не удалось изменить выживаемости больных и от комбинации фторурацила и семустина.

Первые благоприятные результаты от адъювантной терапии опубликованы в 1990 году. 1166 больных были рандомизированы на 3 группы (контроль, противотуберкулезная вакцина БЦЖ и химиотерапия по схеме MOF (семустин, винкристин и фторурацил). Оказалось, что безрецидивное течение наблюдалось в группе MOF в 58%, в контроле 51%, а 5-летняя выживаемость была соответственно в 67 и 59%). Эта разница была статистически достоверна. К 7 годам наблюдения сохраняется разница в процентах безрецидивного течения, но сглаживается разница в выживаемости. В группе с применением БЦЖ отчетливых результатов не получено.

Учитывая данные об опасности возникновения у адъювантно леченных больных лейкозов в связи с длительным применением семустина, международный консенсус онкологов не рекомендовал этот режим. По данным Boice и соавторов риск развития лейкозов от применения этого производного нитрозомочевины увеличивается в 12,4 раза.
Интересна эпопея с адъювантным применением левамизола. Этот антигельминтный препарат (декарис), как оказалось, стимулирует и восстанавливает функцию макрофагов и Т-лимфоцитов после иммуносупрессии.
Совершенно не реальные цифры выживаемости были в работе Verhaegen. На 60 больных в нерандомизированном исследовании после 39 месяцев наблюдения оказалось, что выжило 64% больных, получавших левамизол и 26% только оперированных.
Затем последовали проверочные исследования в EORTC и Западной кооперативной группе США. Результаты были абсолютно отрицательными.
Казалось, что интерес к левамизолу упадет. Однако, вновь на относительно небольшом материале — 141 больном В и С колоректального рака проведено рандомизированое исследование, в котором сравнивалась пятилетняя выживаемость в контроле, в группе, где больные получали один фторурацил и в группе, где применялся фторурацил+левамизол. 5 лет прожило в контроле 48% больных, в группе с фторурацилом — 56% и в группе с фторурацилом и левамизолом — 68%.
В исследовании, проведенном на большом материале — 408 больных, было подтверждено, что комбинация левамизола и фторурацила уменьшает частоту рецидивов по сравнению с контролем. Выживаемость достоверно улучшилась лишь при стадии Dukes С.
Окончательное мнение среди онкологов-проктологов и химиотерапевтов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем.

Итак, для адъювантной терапии рака ободочной кишки в стадии С (с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов) следующий режим применения фторурацила и левамизола признается стандартным: левамизол 50 мг х 3 раза в день внутрь, 3 дня, каждые 4 недели; фторурацил 450 мг/м2 внутривенно 5 дней, затем с 28 дня один раз в неделю. Лечение проводится в течение года после операции.
Конкурирует с тандемом фторурацил+левамизол комбинация фторурацил+лейковорин. Подробнее о механизме усиления эффекта фторурацила лейковорином будет сказано ниже. Сейчас лишь остановимся на результатах адъювантного применения этой комбинации.
В 4-х крупных рандомизированных исследованиях в Европе, США и Канаде был доказан выигрыш в выживаемости и безрецидивном течении после применения фторурацила и лейковорина. Разница с контролем по выживаемости составила от 5 до 14%, а по безрецидивному течению от 9 до 15%. Во всех исследованиях эта разница была достоверной.
Следующая комбинация признана стандартной для адъювантной терапии рака ободочной кишки в В и С стадиях:
фторурацил 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни,
лейковорин 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни.
Каждые 28 дней, 6 месяцев после операции.
Известен также режим портального введения митомицина С 10 мг/м2 + фторурацил 500 мг/м2 в сутки в течение 7 дней инфузионно. После 8-летнего наблюдения риск рецидива болезни сокращается на 21%, а риск смерти на 26% по сравнению с чистохирургической группой — исследование осуществлено на 533 больных.

Известно что рецидивы рака после операций чаще возникают в прямой кишке , нежели в ободочной. Поэтому рутинно и в рандомизированных исследованиях применялось послеоперационное облучение таза. Хотя при этом действительно удавалось снизить частоту местных рецидивов, выживаемость больных была не выше, чем в контрольной группе.
В крупных рандомизированных исследованиях была отработана современная стратегия адъювантного лечения. Гастроинтестинальная исследовательская группа в США осуществила рандомизированное исследование на 277 послеоперационных больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные были разделены на 4 группы: контроль, облучение таза (40 gy), фторурацил+семустин в течение 18 месяцев, облучение+ фторурацил+семустин. После 10 лет наблюдений статистически достоверной оказалась лишь разница в результатах контроля и группы, где комбинировалось облучение и химиотерапия. Безрецидивное течение было соответственно в 45% и 65%, выживаемость 26% и 45%.
В исследованиях северной онкологической группы США (NCCTG) были показаны преимущества комбинации послеоперационного облучения и химиотерапии (фторурацил+семустин) по сравнению с одним облучением (45gy). В исследование включено 240 больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные наблюдались 7 лет. Безрецидивное течение отмечалось в комбинированной группе в 63%, в чисто лучевой — в 42%, 5 лет прожили соответственно 58% и 47%.
Далее было завершено большое кооперированное исследование, в котором сравнивалось комбинированное адъювантное действие семустина, фторурацила и облучения в одной группе и фторурацила и облучения в другой. Четырехлетние результаты без применения семустина оказались достоверно лучше. На 9% выше выживаемость. После этого исследования, с учетом уже упоминаемого лейкомогенного эффекта, семустин был из программ адъювантной терапии колоректального рака исключен.

Методические модификации применения фторурацила были осуществлены в Гастроинтестинальной Исследовательской Группе США. 210 больных ректальным раком В и С стадий были разделены на две группы после радикальной операции:
1) облучение (50gy)+фтopypaцил 500 мг/м2 3 дня во время 1-ой и 5-ой недель облучения; 2) облучение (50 gy)+ фторурацил на протяжении облучения 225 мг/м2 в сутки, инфузионно. После 46 месяцев наблюдения и безрецидивное течение и выживаемость были на 10% выше в группе с продленной инфузией фторурацила, нежели в группе со струйным введением этого препарата (безрецидивное течение 63% и 53%, выживаемость 70% и 60%).
Продленное введение фторурацила вместе с послеоперационным облучением считается лучшим методом адъювантной терапии ректального рака.

— элиминация микрометастазов опухоли, которые могли появиться после или присутствовать до хирургического лечения и не обнаруживаться существующими методами в ходе стадирования заболевания.

В зависимости от стадии и типа опухоли молочной железы использование системной терапии позволяет достичь снижения летальности на 35-72%. Уровень экспрессии рецептора эстрогена (РЭ) и наличие гиперэкспрессии (амплификации) HER2 являются наиболее достоверными предиктивными факторами для выбора адъювантной химиотерапии рака молочной железы. При этом, по данным рекомендаций Европейского общества медицинской онкологии, опухоли с любой определяемой экспрессией РЭ и (или) РП (>1%) можно считать эндокриночувствительными. Среди других характеристик, которые могут помочь предположить отсутствие чувствительности к эндокрино-терапии, выделяют низкий уровень экспрессии стероидных гормонов, в том числе низкий уровень экспрессии РП, низкую дифференцировку опухоли (G3), высокий уровень экспрессии маркеров пролиферации (Ki67), гиперэкспрессию или амплификацию HER2. При отсутствии описанных выше признаков опухоль можно считать высокочувствительной к эндокринотерапии.

Все опухоли люминальных подтипов в рамках комплексного адъювантного лечения должны получать эндокринотерапию. При этом химиотерапия должна проводиться при люминальном А подтипе только в тех ситуациях, когда ожидаемый риск рецидивирования крайне высок, например при массивном поражении регионарных лимфатических узлов. Отдельно необходимо сказать, что опухоли люминального В подтипа характеризуются разнообразной агрессивностью течения, что определяет крайнюю неточность в определении целесообразности цитостатической терапии в этой группе пациентов. При этом в случае опухоли с экспрессией HER2 люминального В подтипа должна проводиться системная лекарственная терапия с использованием всех известных методов: эндокринотерапии, цитостатической терапии и анти-HER2 терапии.

Больные с признаками эндокриночувствительных опухолей могут получать только эндокринотерапию или комбинацию эндокринотерапии вместе с химиотерапией. При сомнительной чувствительности опухоли к гормональным воздействиям чаще всего предлагается использовать комбинированный подход. Независимо от экспрессии РЭ/ РП в случае наличия гиперэкспрессии/амплификации HER2 больные должны получать таргетную терапию анти-HER2 препаратами. При этом чаще всего схемы с использованием антрациклинов не комбинируются с анти-HER2 препаратами в связи с крайне высоким риском кардиотоксичности.

В каждом случае выбор тактики профилактической лекарственной терапии должен базироваться на потенциальном преимуществе от использования агрессивного лечения, возможных осложнений лечения и предпочтениях больного.

Адъювантная эндокринотерапия рака молочной железы

У больных репродуктивного возраста стандартом адъювантной эндокринотерапии является монотерапия тамоксифеном 20 мг/сут в течение 5-10 лет или его комбинация с подавлением функции яичников. При этом подавление функции яичников может быть достигнуто либо билатеральной овариэктомией, либо при помощи ингибиторов гонадотропин-рилизинг гормонов. При этом последние должны использоваться не менее 2 лет.

В случае постменопаузы стандартный подход включает использование ингибиторов ароматазы (ИА) в течение 5 лет или последовательное использование тамоксифена в течение 3 лет с последующим переходом на ИА.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы рекомендована пациентам с отсутствующей или неопределенной эндокриночувствительностью, а также пациентам с гиперэкспрессией (амплификацией) HER2. При этом наибольшие преимущества от проведения цитостатической адъювантной терапии достигаются именно в группе опухолей без экспрессии РЭ. При этом в группе РЭ+ РМЖ по некоторым данным противоопухолевый эффект химиотерапии отчасти реализуется за счет подавления функции яичников. На настоящий момент в адъювантном режиме при РМЖ изучено и предложено для клинического применения много различных режимов лекарственной терапии. Наиболее часто используемыми препаратами являются антрациклины и таксаны. При этом более интенсивные стандартные режимы несколько превосходят по эффективности менее агрессивные варианты даже у пожилых пациентов. Так, четыре цикла химиотерапии доксорубицин + цикло-фосфан считаются сходными по эффективности с шестью циклами циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил. Использование в адъювантном режиме таксанов улучшает отдаленные результаты независимо от всех прогностически значимых клинических факторов, таких как возраст, поражение лимфоузлов, размеры первичной опухоли, экспрессии стероидных рецепторов. Совместное последовательное использование таксанов и антрациклинов позволяет снизить вероятность рецидива заболевания на одну треть.

Анти-ИБВ2 препараты в адъювантной химиотерапии

Одним из основных прорывов последнего десятилетия в адъювантной химиотерапии рака молочной железы было выявление драматического улучшения результатов лечения одной из самых прогностически неблагоприятных групп опухолей молочной железы — HER2 позитивной. Наиболее изученным и широко используемым среди анти-HER2 препаратов является трастузумаб. Так, применение трастузумаба у больных РМЖ с гиперэкспрессией или амплификацией HER2 позволяет снизить риск рецидива заболевания практически вдвое, что приводит к увеличению 3-летней выживаемости на 3%. В большинстве исследований больные получали лечение трастузумабом в течение 1-го года, продолжение лечения до 2 лет не приводило к дальнейшему улучшению отдаленных результатов.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург А. М. ГАРИН

I. НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (НМРЛ)

Более обнадеживающими представляются результаты неоадъювантной химиотерапии, применяемой при III ст НМРЛ.

Известны результаты применения неоадъювантной терапии в разных странах.

II. МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (МРЛ)

В эти годы лечение МРЛ был признан нехирургическим.

Неоадъювантная химиотерапия, примененная до операции у больных с ограниченным МРЛ, повышает выживаемость.

ВЫВОДЫ

Стандартов адъювантной химиотерапии НМРЛ не разработано и нет доказательств ее эффективности.

Неоадъювантная химиотерапия МРЛ носит исследовательский характер.

Список литературы к данной статье предоставляется по запросу .
Пожалуйста, представьтесь.

Дата документа: 2003

Замедляет или предупреждает рецидив, улучшает выживаемость больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы, а также у части больных без подмышечных метастазов.

Химиотерапия наиболее эффективна у пациенток в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы (наблюдают снижение 5-летней летальности на 30%).

Комбинированная химиотерапия предпочтительней монотерапии, особенно в группе больных с метастатическим раком молочной железы. Прием препаратов шестью курсами в течение шести месяцев - оптимальный по эффективности и по длительности метод лечения.

Схемы введения препаратов.

1. Метотрексат, циклофосфамид, 5-фторурацил.

2. Больные с высоким риском развития рецидива могут получать циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил. Эффект терапии больных с метастатическим раком молочной железы составляет 65-80%.

3. Альтернативные схемы для больных с метастазирующим раком включают доксорубицин, тиоТЭФ и винбластин; высокие дозы циспластина; митомицин; внутривенные инфузии винбластина или 5-ФУ; циклофосфамид, метотрексат и 5 фторурацил; таксол.

Адъювантная гормональная терапия.

1. Подавление функций яичников облучением или овариоэктомией приводит к неоднозначным результатам; в отдельных подгруппах больных отмечают продолжительные периоды улучшения состояния.

2. Гормональное лечение. Позитивный ответ на гормональную терапию вероятен при следующих условиях: длительный период без метастазирования (более 5 лет), пожилой возраст, наличие метастазов в костях, региональные метастазы и минимальные метастазы в легких, гистологические подтвержденная злокачественность 1 и 2 степени, длительная ремиссия в результате предшествующей гормонотерапии.

Антагонист эстрогенов тамоксифен задерживает наступление рецидивов, улучшает выживаемость и предпочтительнее для больных в постменопаузе с Эрц-позитивной опухолью. Эффективность тамоксифена более выражена у больных с Эрц-позитивными опухолями. Препарат неэффективен либо оказывает слабое воздействие на ЭРЦ-негативные опухоли.

Гормональное лечение метастазирующего РМЖ.

1. Гормональное лечение применяют у больных с подкожными метастазами, вовлечением в процесс лимфоузлов, наличием плеврального выпота, метастазами в кости и нелимфогенными легочными метастазами. Больным с метастазами в печень, лимфогенными метастазами в легкие, перикард и другими опасными для жизни метастазами следует проводить химиотерапию.

2. Больные с Эрц-позитивными первичными опухолями положительно реагируют на гормональное лечение по меньшей мере в 30% случаев. Наличие в опухоли одновременно эстрогеновых и прогестероновых рецепторов повышает лечебный эффект до 75%.

3. Больные с неизвестным статусом гормональных рецепторов в опухолях могут реагировать на лечение гормонами при хорошо дифференцированных опухолях или при наличии интервала в 1-2 года между появлением первичной опухоли молочной железы и развитием метастазов.

Прогноз.

1. Гистологический тип опухоли:

Неметастазирующие карциномы неинвазивны и составляют 5% всех карцином. Уровень 5-летней выживаемости - 95%.

Внутрипротоковоая папиллярная карцинома in situ не метастазирует, но может переродиться в дуктальную карциному в 50% случаев в течение 5 лет. Лечение такое же, как при дуктальной карциноме.

Неинвазивная долевая карцинома (карцинома in situ) имеет 15-30% риск развития аденокарциномы в течение 20 лет. В процесс вовлекаются контралатеральная молочная железа. Приемлемое лечение - профилактическая двусторонняя мастэктомия или длительное динамическое наблюдение, так как долевая неоплазия в 50% случаев носит двусторонний характер.

Болезнь Педжета молочной железы - карцинома, поражающая сосок, происходит из подлежащих протоков. Клетки Педжета инфильтрируют эпидермис соска, вызывая экзематозный дерматит. Лечение то же, что и для инвазивной карциномы.

Метастазирующие карциномы:

Слабометастазирующие карциномы составляют 15% всех случаев. Уровень 5-летней выживаемости - 80%. Виды:

Коллоидная карцинома с преобладанием продуцирующих муцин клеток.

Медуллярная карцинома представлена лимфоцитарной инфильтрацией с четкими краями, скудной фиброзной стромой;

Хорошо дифференцированная аденокарцинома (1 степень).

Тубулярная карцинома с редким метастазированием в лимфатические узлы

Комедокарцинома.

Умереннометастазирующие карциномы высоко инвазивны, рано метастазируют в региональные лимфоузлы, составляют 65% всех карцином. Уровень 5-летней выживаемости - 60%. Виды:

Инфильтративная аденокарцинома дуктального происхождения, наиболее часто встречающаяся среди всех карцином;

Внутрипротоковая карцинома с прорастанием в строму;

Инфильтративная долевая карцинома, характеризующаяся мелкоклеточной инфильтрацией долек.

Быстрометастазирующие карциномы составляют около 15% всех карцином. Характеризуются прорастанием в сосуды, быстрым недифференцированным клеточным ростом в межпротоковое пространство. Уровень 5-летней выживаемости - 55% (3 степень или анеуплоидные опухоли).

2. Размер первичной опухоли, как и размеры, количество и локализация пораженных лимфоузлов влияют на прогноз:

При опухоли менее 1 см уровень 10-летней выживаемости - 80%.

При опухоли размером 3-4 см в диаметре уровень 10 летней выживаемости - 55%.

При опухоли 5-7.5 см уровень 10-летней выживаемости - 45%.

Размеры и структура лимфатических узлов, пораженных метастазами:

При отсутствии пальпируемых лимфоузлов уровень 10-летней выживаемости - 60%.

При наличии пальпируемых подвижных лимфоузлов - 50%.

При спаянных лимфоузлах - 20%.

Количество лимфоузлов, пораженных метастазами, при клиническом обследовании может быть определено ошибочно. В 25% случаев не пальпируемых лимфоузлов микроскопически обнаруживают опухолевые клетки. У 25% больных с пальпируемыми лимфатическими узлами при патологоанатомическом исследовании содержимого аксилярной области не обнаруживают опухолевых клеток.

У больных с непораженными лимфоузлами 10-летняя выживаемость 65%.

При 1-3 пораженных лимфоузлах - 38%.

При более 4 пораженных узлах - до 13%.

Локализация метастатически пораженных лимфатических узлов.

Подмышечные лимфоузлы первого уровня находятся межу малой грудной мышцей и широчайшей мышцы спины. 5-летняя выживаемость - 65%.

Подмышечные лимфоузлы 2-го уровня располагаются кзади от места прикрепления малой грудной мышцы. 5-летняя выживаемость - 45%.

Подмышечные лимфоузлы 3-го уровня располагаются медиально к верхнему краю малой грудной мышцы. 5-летняя выживаемость при поражении - 28%.

Состояния, которые приводят к снижению выживаемости:

Местные рецидивы возникают в области первичной опухоли у 15% больных после радикальной мастэктомии и у более 50% при метастазах в подмышечные лимфатические узлы. Рецидивы возникают в течение 2 лет. Лечение - иссечение, облучение или их комбинации.

Вторичная карцинома молочной железы - лечение такое же, что и первичного рака. Критерии дифференцировки вторичной карциномы и метастатического поражения железы:

Гистологическое несоответствие говорит в пользу вторичной опухоли,

Вторичная карцинома возникает по истечении 5 лет после лечения первичной опухоли; развитие метастазов происходит в течение первых 5 лет;

Отдаленные метастазы развиваются обычно в костях, печени, легких, реже - в ЦНС и надпочечниках.

Лечение: подтвержденные гистологически рецидивы лечат химио- и гормональными препаратами.

Гормональная терапия основана на составе гормональных рецепторов в опухоли. Химиотерапия применяется у больных с Эрц-негативными опухолями и при неэффективности гормональной терапии. В таких случаях используют комбинацию циклофосфамида, метотрексата, 5-ФУ и доксорубицина.

Список использованной литературы:

1. Интернет

3. Основы клинической хирургии А.З. Гусейнов, П.Г. Бронштейн