ТЕМА: Повреждение клетки

ПРИЧИНЫ И ВИДЫ ПовреждениЯ клетки

Повреждение клетки – типовой патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и её функциональных способностей.

Повреждение клетки – этотакие изменения её структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функции, которые ведут к нарушению жизнедеятельности клетки.

Причины повреждения клетки.

По природе повреждающего фактора: физические, химические, биологические (рис. 1).

По происхождению повреждающие факторы подразделяются на экзогенные и эндогенные .

Экзогенные факторы (действуют на клетку извне):

физические воздействия (механические, термические, лучевые и др.),

химические агенты (кислоты, щёлочи, этанол и др.),

инфекционные факторы (вирусы, риккетсии, бактерии, гельминты и др.).

Эндогенные факторы (образуются и действуют внутри клетки):

физической природы (например, избыток свободных радикалов, колебания осмотического давления),

химические факторы (например, накопление или дефицит ионов Н+, K+, Ca2+ и др., углекислого газа, метаболитов и др.),

биологические агенты (например, лизосомальные ферменты, иммуноглобулины, дефицит или избыток гормонов, ферментов и др.).

Рис. 1. Причины повреждения клеток

Виды повреждения клетки. В зависимости от скорости развития основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим . Острое повреждение развивается быстро, как правило, в результате однократного, но интенсивного повреждающего воздействия, в то время как хроническое повреждение протекает медленно и является следствием многократных, но менее интенсивных патогенных влияний.

Различают непосредственное (первичное) и опосредованное (вторичное) повреждения . Последнее возникает как следствие первичных нарушений постоянства внутренней среды организма (гипоксия, ацидоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия и др.)

В зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза повреждение бывает обратимым и необратимым . Например, обратимым могут быть повреждения кардиомиоцитов при кратковременной (рефлекторной) ишемии миокарда (не более 10-15 мин). Если повреждающие агенты вызывают стойкие изменения внутриклеточного гомеостаза, неустранимые при вовлечении внеклеточных и внутриклеточных защитно-компенсаторных механизмов, развиваются необратимые повреждения клеток, приводящие, как правило, к их гибели или значительному сокращению сроков жизни. В качестве примеров можно привести повреждения миокардиоцитов при длительной ишемии миокарда, клеток кожи при действии больших доз ультрафиолетовых лучей.

В зависимости от периода жизненного цикла, на который приходится действие повреждающего агента, повреждение клетки может быть митотическим и интерфазным.

Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток:

1. Насильственный. Развивается в случае действия на клетку патогенных факторов, интенсивность которых превышает возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.

2. Цитопатический. Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки, возникающего вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, нервно-трофическое, при голодании, гиповитаминозах, недостаточности антиоксидантной системы, генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны функционально активные клетки (нейроны, кардиомиоциты).

Проявления повреждения клеток могут быть как специфическими , т.е. характерными только для какого-то конкретного болезнетворного агента, так и неспецифическими .

Специфические изменения. Примерами специфических проявлений повреждения могут служить иммунный гемолиз эритроцитов при наличии в организме специфических антиэритроцитарных антител, образование радиотоксинов при радиационном повреждении, избирательное торможение отдельных клеточных ферментов при химическом повреждении, например, подавление активности цитохромоксидазы при отравлении цианидами, угнетение холинэстеразы фосфорорганическими соединениями.

Неспецифические изменения. В то же время в поврежденных клетках наблюдаются стереотипные неспецифические изменения их жизнедеятельности, общие для действия разнообразных повреждающих агентов. Примерами неспецифических проявлений повреждения клетки являются угнетенение ферментов мембран, клеточных «насосов», нарушение энергетического обмена, обмена воды, электролитов, развитие ацидоза, изменение структуры и функции внутриклеточных органелл: митохондрий, лизосом, эндоплазматическогго ретикуллума и др.

МЕХАНИЗМЫ повреждения клетки

К наиболее важным механизмам повреждения клетки относятся:

Расстройства энергетического обеспечения клетки;

Повреждение мембран и ферментов;

Дисбаланс ионов и жидкости;

Нарушение в геноме или экспрессии генов;

Нарушение регуляции внутриклеточных процессов.

1. Расстройства энергетического обеспечения клетки . Энергоснабжение клетки может расстраиваться на этапах ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ.

Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, а также повреждения и разрушения митохондрий (в которых осуществляются реакции цикла Кребса и сопряжённый с фосфорилированием АДФ перенос электронов к молекулярному кислороду).

Транспорт энергии. АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза (митохондрий) к эффекторным структурам (миофибриллам, ионным насосам и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы и креатинфосфокиназы (КФК). При повреждении этих ферментов нарушается функция эффекторных структур.

Утилизация энергии может бытьнарушена за счёт уменьшения активности АТФаз (АТФаза миозина, Na+,K+-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са2+-АТФаза и др.), КФК, адениннуклеотидтрансферазы.

Таким образом, нарушение жизнедеятельности клеток может развиваться даже в условиях нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.

Рис. 2. Механизмы нарушения энергообеспечения в повреждённой клетке

2. Повреждение клеточных мембран и ферментов . Биологические мембраны выполняют множество функций, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее гибели.

Повреждение клеточных мембранпроисходит за счёт следующих механизмов.

Активация гидролаз . Под влиянием патогенных факторов активность мембраносвязанных, свободных (солюбилизированных) и лизосомальных липаз, фосфолипаз, протеаз может значительно увеличиться (например, при гипоксии и ацидозе). В результате фосфолипиды и белки мембран подвергаются гидролизу. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением активности ферментов.

Расстройства репарации мембран. При воздействии повреждающих факторов репаративный синтез поврежденных или утраченных мембранных макромолекул подавляется, что приводит к недостаточному восстановлению мембран.

Нарушение конформации макромолекул (их пространственной структуры) приводит к изменению физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов, что приводит к потере их функций.

Разрыв мембран. Перерастяжение и разрывы мембран набухших клеток и органоидов в результате их гипергидратации (следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления), что обусловлено избытком в них гидрофильных молекул органических соединений (молочная и пировиноградная кислоты, альбумины, глюкоза и др.), а также ионов, накопившихся в связи с расстройствами клеточного метаболизма.

Свободнорадикальные и перекисные реакции. В норме свободнорадикальные и перекисные реакции являются необходимым звеном транспорта электронов, синтеза простагландинов и лейкотриенов, фагоцитоза, метаболизма катехоламинов и др. В то же время, свободные радикалы – это высокоактивные молекулы, способные разрушать структуры клетки.

Основным источником свободных радикалов в организме является молекулярный кислород. К кислородным радикалам относятся: NO* (монооксид азота), RO* (алкоксильный радикал), RO* 2 (пероксидный радикал), O* 2 - (супероксидный радикал), HO* 2 (гидроперекисный радикал), HO* (гидроксильный радикал).

В нормальных условиях радикалы кислорода не накапливаются в клетках. Состояние клеток, характеризующееся избыточным содержанием в них радикалов кислорода, называется окислительным стрессом. Окислительный стресс развивается тогда, когда окислительно-восстановительный гомеостаз в клетке нарушается. Этот дисбаланс может быть обусловлен гиперпродукцией активных форм кислорода или недостаточностью системы антиоксидантной защиты.

Выделяют несколько основных групп антиоксидантов:

1. ферментативные – супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты глутатионового цикла (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S-трансфераза);

2. неферментативные – витамин Е, коэнзим Q, флавоноиды (кверцетин, рутин, гесперетин и др.), каротиноиды, аскорбиновая кислота, SH-содержащие соединения (глутатион и др.).

Рис. 3. Общие механизмы повреждения мембран клеток

В свободнорадикальные реакции вовлекаются белки, нуклеиновые кислоты и, особенно, липиды (свободнорадикальное перекисное окисление липидов – СПОЛ).

Этапы СПОЛ : образование активных форм кислорода → генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ → продукция перекисей и гидроперекисей липидов. При действии патогенных факторов генерация свободных радикалов и СПОЛ значительно возрастает, что усиливает повреждение клеток.

Детергентные эффекты амфифилов. В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз в клетке накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты и фосфолипиды – амфифилы (вещества, способные фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран). Это ведёт к формированию обширных амфифильных кластеров (простейшие трансмембранные каналы), микроразрывам и разрушению мембран.

3. Дисбаланс ионов и воды. Дисбаланс ионов и воды в клетке развивается одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран и ферментов. В результате существенно изменяется трансмембранный перенос многих ионов. В наибольшей мере это относится к K+, Na+, Ca2+, Mg2+, Cl–, т.е. ионам, которые принимают участие в таких жизненно важных процессах, как возбуждение, проведение потенциалов действия (ПД) и др.

К проявлениям ионного и водного дисбаланса относят: изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле; нарушение трансмембранного соотношения ионов; гипергидратация клеток; гипогидратация клеток; нарушение электрогенеза.

Изменение ионного состава (дизиония) обусловлено повреждением мембранных АТФаз и дефектами мембран. Так, вследствие нарушения работы Na+,K+-ATФазы происходит накопление в цитозоле избытка Na+ и потеря клеткой К+. Вследствие нарушения работы Na+-Ca2+-ионообменного механизма (обмен двух ионов Na+, входящих в клетку, на один ион Са2+, выходящий из неё), а также Са2+-АТФаз происходит увеличение содержания Са2+ в цитозоле. Повышение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме вызывает контрактуру фибриллярных структур клетки (миофибрилл), активацию фосфолипазы А2, разобщение окисления и фосфорилирования.

Гипергидратация. Основная причина гипергидратации поврежденных клеток – повышение содержания ионов Na+, а также органических веществ, что сопровождается увеличением в них осмотического давления и набуханием клеток. Это сочетается с растяжением и микроразрывами мембран (например, при осмотическом гемолизе эритроцитов).

Гипогидратация клеток наблюдается, например, при лихорадке, гипертермии, полиурии, инфекции (холере, брюшном тифе, дизентерии). Эти состояния ведут к потере организмом воды, что сопровождается выходом из клеток жидкости, а также органических и неорганических водорастворимых соединений.

Нарушения электрогенеза (изменения характеристик мембранного потенциала – МП и потенциалов действия – ПД) имеют существенное значение, поскольку нередко являются одним из важных признаков повреждения клеток. Примером могут служить изменения ЭКГ при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при патологии нейронов головного мозга, электромиограммы при изменениях в мышечных клетках.

Рис. 5. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке при её повреждении

4. Нарушения в геноме или экспрессии генов. К таким нарушениям относятся:

мутации (например, мутация гена инсулина приводит к развитию сахарного диабета);

дерепрессия патогенного гена (например, дерепрессия онкогена сопровождается трансформацией нормальной клетки в опухолевую);

репрессия жизненно важного гена (например, подавление экспрессии гена фенилаланин-4-монооксигеназы обусловливает гиперфенилаланинемию и развитие умственной отсталости);

трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК). Например, трансфекция ДНК вируса иммунодефицита приводит к возникновению СПИДа;

нарушения митоза (например, деление ядер эритрокариоцитов без деления цитоплазмы наблюдается при мегалобластных анемиях) и мейоза (нарушение расхождения половых хромосом ведет к формированию хромосомных болезней).

5. Нарушение регуляции внутриклеточных процессов. Механизмы нарушения регуляции внутриклеточных процессов при её повреждении включают в себя:

изменение числа рецепторов клетки к биологически активным веществам (БАВ),

изменение чувствительности рецепторов клетки к БАВ.

нарушение функции внутриклеточных посредников («мессенджеров») регуляторных воздействий.

Рецепторы клеток для БАВ (материальные субстраты чувствительности и реактивности клеток) представляют собой генетически детерминированные, лабильные, белковые структуры, осуществляющие распознавание действующего фактора с последующей трансформацией этого сигнала в адекватный ответ клетки.

В патогенезе ряда заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых и онкологических, важное значение имеет нарушение отношений между БАВ, рецепторным аппаратом и реакциями клетки на их взаимодействие. Например, при ишемии миокарда наблюдается снижение активности фофодиэстераз, разрушающих цАМФ (внутриклеточный посредник), что приводит к нарушению формирования потенциала действия в кардиомиоцитах и является одной из возможных причин развития сердечных аритмий.

Виды клеточной гибели. некроз и апоптоз

Клетки погибают как в норме, так и в условиях патологии. Различают два принципиально разных варианта смерти клеток – некроз (гибель клетки вследствие её значительного – летального – повреждения) и апоптоз (гибель клетки в результате включения специальной программы смерти).

Некроз (греч. necros – мёртвый) – патологическая форма гибели клетки вследствие её необратимого повреждения.

Некроз является следствием прямого или опосредованного действия на клетку повреждающих факторов значительной разрушающей силы.

Основные звенья патогенеза некроза те же, что и повреждения клеток, но при развитии некроза они максимально интенсифицированы и развиваются на фоне недостаточности защитно-компенсаторных механизмов. Основным механизмом некроза является невосстанавливаемое повреждение клеточной мембраны, сопровождающееся нарушением её барьерной функции, работы ионных насосов, электролитного баланса, энергетического обмена и функции ядра. Фрагментация цитоплазматической и внутриклеточной мембран, хаотичные разрывы ДНК, высвобождение и активация лизосомальных ферментов приводят к полной дезинтеграции клетки.

Содержимое клетки попадает в окружающее тканевое пространство и подвергается фагоцитозу. Некроз распространяется на множество клеток, что ведёт к образованию некротической зоны и развитию воспалительной реакции.

Некрозу могут предшествовать периоды паранекроза и некробиоза.

Паранекроз – обратимое повреждение клетки (в клетке: помутнение цитоплазмы, вакуолизация, появление грубодисперсных осадков, увеличение проникновения в клетку различных красителей).

Некробиоз (от necros - мертвый и bios - живой) –состояние «между жизнью и смертью»; изменения в клетке, предшествующие ее смерти. При некробиозе в отличие от некроза возможно возвращение клетки в исходное состояние после устранения причины, вызвавшей некробиоз.

Апоптоз (греч. apo – отделениеи ptosis – падение, «опадание листьев») – это генетически контролируемая физиологическая форма гибели клетки. Апоптоз – это программируемая гибель клетки.

В этом принципиальное отличие апоптоза от некроза. Апоптоз является компонентом многих физиологических процессов. Биологическая роль апоптоза заключается в поддержании равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток (т.е. поддержание внутреннего гомеостаза организма на клеточном, тканевом и системном уровнях). Апоптоз – энергозависимый процесс. Нарушение или блокада апоптоза может стать причиной патологии (опухоли, иммунодефициты, реакции иммунной аутоагрессии и др.).

Апоптоз является активным процессом саморазрушения клетки, по морфологическим и другим признакам он существенно отличается от некроза (см. табл.).

Механизм апоптоза. В ходе апоптоза выделяют четыре стадии: инициация, программирование, реализация программы, удаление погибшей клетки.

1. Стадия инициации. На этой стадии информационные сигналы воспринимаются клеточными рецепторами и передаются сигналы внутрь клетки.

Пусковыми факторами апоптозамогут быть как внешние (внеклеточные) факторы, так и внутриклеточные сигналы. Сигнал воспринимается клеткой, далее последовательно передается молекулам-посредникам (мессенджерам) различного порядка и достигает ядра, где происходит включение программы клеточного «самоубийства».

Индукторами экзогенного апоптоза являются стероидные гормоны (половые, тиреоидные, минералокортикоиды и др.), антигены, антитела, цитокины. Их действие осуществляется через ядерные рецепторы, специализированные мембранные «рецепторы смерти» (Fas, TNF-RI, TNF-RII, DR-3 и др.) и рецепторы, выполняющие иные функции, например функцию активации клетки (T-клеточный рецептор (TCR), цитокиновые рецепторы), что сопровождается развитием активационного апоптоза.

Эндогенный запуск программы апоптоза клетки возможен при лишении её ростовых факторов (IL-2, IL-3, IL-4, INF-α, колониестимулирующих факторов – гранулоцитарно-макрофагального (ГМ-КСФ), гранулоцитарного (Г-КСФ), эритропоэтина и др.), нарушении контактов с внеклеточным матриксом и другими клетками, накоплении нерепарируемых разрывов ДНК (например, при повреждении клетки вирусами, ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым излучением и др.).

Таблица. Дифференциальные признаки некроза и апоптоза

Признаки	Некроз	Апоптоз
Пусковой фактор	Разрушение мембраны под действием патологических факторов	Деградация ДНК под действием физиологических и патологических стимулов
Распространенность	Группа клеток	Одиночная клетка
Биохимические изменения в клетке	Активация лизосомальных ферментов	Активация эндонуклеаз, фрагментирующих ДНК
Энергозависимость	Нет	Есть
Целостность цитоплазматической и внутриклеточных мембран	Нарушена	Сохранена
Морфологические изменения клетки	Увеличение размеров клетки, разрыхление мембраны, набухание цитоплазмы, митохондрий, лизис ядра и гранул	Уменьшение размеров клетки, уплотнение и вздутие мембраны, кариопикноз, кариорексис, маргинация хроматина, конденсация и уплотнение гранул
Воспалительный ответ	Есть	Нет
Элиминация гибнущей клетки	Лизис клетки, фагоцитоз	Фрагментация клетки, поглощение фрагментов клетки (апоптотических телец) соседними клетками и фагоцитами

2. Стадия программирования .В результате запуска апоптогенным сигналом программы активации генов-индукторов апоптоза (Р53, BAX, PIG, FAS/APO-1, IGF-BP3 и др.) и/или угнетения апоптозингибирующих генов (генов семейства BCL-2) в клетке синтезируются и активируются ферменты , способные разрушать клеточные белки (протеазы – каспазы, катепсины, кальпаины, гранзимы) и нуклеиновые кислоты (нуклеазы – Са 2+ /Мg 2+ -зависимая эндонуклеаза и др.). Основным проявлением деструктивных изменений клетки при апоптозе является деградация хроматина, основой которого служит расщепление ДНК.

3. Стадия реализации программы (исполнительная, эффекторная) заключается в гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и нуклеаз.

Непосредственными исполнителями «умертвления» клетки являются Са2+,Mg2+ - зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (расщепляют белки). При этом в клетке формируются и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы – апоптозные тельца .

4. Стадия удаления погибшей клетки . На поверхности апоптозных телец имеются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. В результате содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство и при апоптозе отсутствует воспалительная реакция.

При различных патологических процессах в организме могут наблюдаться как ускорение, так и замедление апоптоза.

Заболевания, связанные с угнетением апоптоза : опухолевые заболевания (рак молочной железы, рак предстательной железы и др.), аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), вирусные инфекции (герпес, аденовирусы).

Заболевания, связанные с усилением апоптоза :нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, боковой амиотрофический склероз), токсические заболевания печени, гипо- и апластические анемии.

Повреждение и гибель клеток и тканей: причины, механизмы, виды необратимого повреждения. Некроз. Апоптоз.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.

В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Если неблагоприятный фактор действует постоянно то развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.

Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций.

Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Гипоксия.

Уменьшения кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях (атеросклерозе, тромбозе).

Неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности.

Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии, отравлении СО2.

Физические агенты. Относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию, электрический шок.

Химические агенты и лекарства. Глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Даже следы известных ядов (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.

Разрушительным действием обладают многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды, гербициды; промышленные и природные факторы (уголь, асбест); социальные факторы: алкоголь, курение, наркотики; высокие дозы лекарств.

Иммунные реакции. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.

Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями (отсутствие фермента).

Дисбаланс питания. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Существуют четыре внутриклеточные системы, поддерживающие гомеостаз клетки:

• Поддержание целости клеточных мембран, от которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл;
• Аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);
• Синтез ферментов и структурных белков;
• Сохранение единства генетического аппарата клетки.

Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.

Реакция клеток на повреждение зависит от типа, продолжительности действия, тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки (клеточной смерти).

Механизмы повреждения и смерти клетки

1. Образование свободных радикалов (при недостаточном поступлении кислорода в ткани) возникает свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ).

2. Нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитоплазме клеток содержится в очень низких концентрациях по сравнению с внеклеточным. Это состояние поддерживается Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия, интоксикации вызывают увеличение концентрации кальция в цитоплазме, что ведет к активации ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).

3. Недостаточность АТФ ведет к потере целости плазматической мембраны и следовательно к смерти клетки.

4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости. Она возникает при дефиците АТФ, и при активации фосфолипаз. Плазматическая мембрана может быть повреждена прямым воздействием бактериальных токсинов, вирусных белков, комплементом, физическими, химическими агентами.

ФОРМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают:

• Ишемическое и гипоксическое повреждение;
• Повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород;
• Токсическое повреждение.

Ишемическое и гипоксическое повреждение. Чаще обусловлено окклюзией артерий. Основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.

Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами. Возникает под воздействием химических веществ, радиации, кислорода, старении клеток, разрушении опухолей макрофагами. Свободные радикалы вступает в реакции с неорганическими и органическими соединениями - белками, липидами и углеводами.

Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три реакции, в которые вступают свободные радикалы.

• Свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ) мембран, ведущее к повреждение мембран, органелл и самих клеток.
• Окислительное превращение белков. Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание аминокислот (метионин, гистидин, цистин, лизин). Разрушает ферменты посредством нейтральных протеаз.
• Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реакцию с тимином, входящим в состав ДНК, это ведет к гибели клетки или ее злокачественному превращению.
• Токсическое повреждение. Химические вещества (в виде водорастворимых соединений) могут действовать непосредственно, связываясь с молекулами или органеллами клетки. Например, ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и вызывает повышение проницаемости клеточной мембраны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. При попадании в организм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки желудочно-кишечного тракта, почек. Цианид воздействует на ферменты митохондрий. Противоопухолевые химиотерапевтические препараты (в том числе антибиотики) вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия.

Химические соединения (жирорастворимые) вначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. При этом образуются свободные радикалы.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям.

Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки.

Апоптоз - это генетически запрограммированная смерть клетки.

Апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК.

Основная биологическая роль апоптоза в норме - установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма, в других-рост, в третьих-атрофию тканей и органов.

В норме апоптоз имеет место при:

Эмбриогенезе на стадиях преимплантации, имплантации плодного яйца и органогенеза. Исчезновение клеток путем апоптоза хорошо документировано при инволюции Мюллерова и Вольфова протоков, межпальцевых перепонок, при формировании просветов в полостных органах (в сердце).

Атрофии зрелых тканей под влиянием эндокринных органов при росте и старении организма (возрастная атрофия тимуса, возрастная инволюция эндометрия, предстательной железы, молочных желез после прекращения лактации, апоптоз В - и Т-лимфоцитов после прекращения действия на них стимулирующего действия соответствующих цитокинов при завершении иммунных реакций.

Уничтожаются клетки в пролиферирующих клеточных популяциях (эпителий крипт тонкой кишки).

Значение апоптоза в патологии.

Апоптоз клеток воспалительного инфильтрата наблюдается в очагах иммунного (лимфоциты) и гнойного (полиморфно-ядерные лейкоциты) воспаления.

Он развивается в корковых клетках тимуса при воздействии кортикостероидных гормонов и формировании иммунологической толерантности.

Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся регрессии, так и с активным ростом клеток.

Наступает смерть иммунных клеток (В, Т-лимфоцитов).

Происходит патологическая атрофия гормонозависимых тканей, (атрофия предстательной железы после кастрации).

Развивается патологическая атрофия паренхиматозных органов после перекрытия протока (поджелудочной железы, околоушной слюнной железы, мочеточника).

Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками, например отторжение трансплантата.

Гибель клеток при вирусных заболеваниях (вирусном гепатите тельца Каунсильмена).

Клеточная смерть, вызванная различными воздействиями (радиация, высокие, низкие температуры, цитотоксические противоопухолевые препараты, гипоксия).

Механизмы апоптоза.

1. Конденсация хроматина. Обусловлена расщеплением ядерной ДНК. При этом создается характерная для апоптоза картина ядра. Фрагментация ДНК развивается с участием кальций чувствительной эндонуклеазы.

2. Нарушения объема и формы клеток. Они связаны с активностью трансглютаминазы.

3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и другими клетками. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые связывают и поглощают апоптозные клетки (на макрофаге им является витронектиновый рецептор δ3-интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтрофилов).

4. Зависимость апоптоза от активации гена - это является одной из важных его особенностей. Это обеспечивается за счет протоонкогенов. Выявлены апоптозспецифические гены, которые стимулируют или тормозят смерть клетки.

5. Онкогены и супрессорные гены, играют регуляторную роль в индукции апоптоза (онкоген р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для развития апоптоза после повреждения ДНК радиацией).

НЕКРОЗ

Некроз (от греч. nekros - мертвый) - гибель клеток и тканей в живом организме. Понятие "некроз" является видовым по отношению к более общему понятию "смерть". Напротив, термин "смерть" используется для обозначения прекращения жизнедеятельности всего организма в целом.

Как указывал проф. М.Н. Никифоров (1923), некроз может захватывать отдельные участки тела, целые органы, ткани, группы клеток и клетки. В настоящее время имеется понятие фокального некроза, когда речь идет о гибели части клетки.

В условиях патологии некроз может иметь самостоятельное значение или входить в качестве одного из важнейших элементов практически во все известные патологические процессы или завершать эти процессы (дистрофии, воспаление, расстройства кровообращения, опухолевый рост и др.).

Морфогенез некроза

Морфогенетические стадии:

Паранекроз - подобные некротическим, но обратимые изменения;

Некробиоз - необратимые дистрофические изменения, характеризующиеся преобладанием катаболических реакций над анаболическими;

Смерть клетки, время которой установить трудно;

Аутолиз - разложение мертвого субстрата под действием гидролитических ферментов.

Установление момента смерти клетки имеет важное теоретическое и клиническое значение в случае решения вопроса о жизнеспособности тканей, подлежащих хирургическому удалению, а также в трансплантологии.

Для определения смерти клетки чаще используют морфологические критерии необратимого повреждения клетки. Наиболее достоверными являются разрушение внутренних мембран и отложения электронно-плотных депозитов, содержащих белки и соли кальция в митохондриях, что обнаруживается при электронной микроскопии. Однако на светооптическом уровне изменения в структуре клетки становятся видимыми лишь на стадии аутолиза. Поэтому, говоря о микроскопических признаках некроза, мы фактически говорим о морфологических изменениях в стадии аутолиза, являющихся результатом действия гидролитических ферментов лизосомального происхождения. В настоящее время установлено, что большинство органелл клетки (ядра, митохондрии, рибосомы) также имеют свои собственные гидролитические ферменты, которые принимают активное участие в процессах аутолиза.

Макроскопические признаки некроза

Общими для всех форм некроза являются изменения цвета, консистенции, в ряде случаев запаха некротических тканей. Некротизированная ткань может иметь плотную и сухую консистенцию, что наблюдается при коагуляционном некрозе. Ткань при этом подвергается мумификации.

В других случаях мертвая ткань дряблая, содержит большое количество жидкости, подвергается миомаляции (от греч. malakia - мягкость). Такой некроз называется колликвационным. Цвет некротических масс зависит от наличия примесей крови и различных пигментов. Мертвая ткань бывает белой или желтоватой, нередко окруженная красно-бурым венчиком. При пропитывании некротических масс кровью они могут приобретать окраску от красной до бурой, желтой и зеленой в зависимости от преобладания в них тех или иных гемоглобиногенных пигментов. При гнилостном расплавлении мертвая ткань издает характерный дурной запах.

Микроскопические признаки некроза

Заключаются в изменениях ядра и цитоплазмы клеток. Ядра последовательно подвергаются сморщиванию (кариопикноз), распаду на глыбки (кариорексис) и лизируются (кариолизис). Изменения ядер связаны с активацией гидролаз - рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз. В цитоплазме происходит денатурация и коагуляция белков, сменяемая колликвацией. Коагуляция цитоплазмы сменяется распадом ее на глыбки (плазморексис) и лизисом органелл (плазмолизис). При фокальных изменениях говорят о фокальном коагуляционном некрозе и фокальном колликвационном некрозе.

Некроз развивается не только в паренхиматозных элементах тканей и органов, но и в их строме. При этом разрушаются как клетки стромы, нервные окончания, компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Расщепление ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон происходит с участием нейтральных протеаз (коллагеназ, эластазы), гликопротеидов - протеаз, липидов - липаз. При микроскопическом исследовании обнаруживаются распад, фрагментация и лизис ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон (эластолизис), в некротизированной ткани нередко откладывается фибрин. Описанные изменения характерны для фибриноидного некроза. В жировой ткани некроз носит свои специфические черты в связи с накоплением в некротических массах жирных кислот и мыл, что ведет к образованию липогранулем.

Ультраструктурные признаки некроза. Отражают изменения органелл клетки:

• В ядре: агрегация хроматина, фрагментация фибрилл, полное разрушение;
• В митохондриях: набухание, уменьшение плотности гранул матрикса, образование в нем агрегатов неправильной формы, отложение солей кальция;
• В цитоплазматической сети: набухание, фрагментация и распад мембранных структур;
• В полисомах и рибосомах: распад полисом, отделение рибосом от поверхности цистерн, уменьшение четкости контуров и размеров, а также количества рибосом;
• В лизосомах: агрегация мелких плотных гранул матрикса и его просветление, разрыв мембран;
• В цитоплазматическом матриксе: исчезновение гранул гликогена, снижение активности ферментов.

Этиология некроза

По этиологическим фактором, выделяют пять видов некроза:

• Травматический,
• Токсический,
• Трофоневротический,
• Аллергический,
• Сосудистый.

Этиологические факторы могут оказывать непосредственное действие на ткань или опосредованное - через сосудистую, нервную, иммунную системы.

По механизму действия этиологического фактора некроз бывает:

• Прямым
• Непрямым.

Прямой некроз может быть травматическим, токсическим. Непрямой некроз - трофоневротическим, аллергическим, сосудистым.

Травматический некроз результат прямого действия на ткань физических (механических, температурных, вибрационных, радиационных и др.), химических (кислот, щелочей) факторов.

Токсический некроз развивается при воздействии на ткани токсичных факторов бактериальной и другой природы.

Трофоневротический некроз обусловлен нарушением циркуляции и иннервации тканей при заболеваниях центральной и периферической нервной системы (например пролежни).

Аллергический некроз является результатом иммунного цитолиза тканей в ходе реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. Классическим примером может служить фибриноидный некроз при феномене Артюса.

Сосудистый некроз связан с абсолютной или относительной недостаточностью циркуляции в артериях, венах и лимфатических сосудах. Наиболее частая форма сосудистого некроза обусловлена нарушением кровообращения в артериях при тромбозе, эмболии, длительным спазме.

Патогенез некроза

Из всего многообразия патогенетических путей некроза можно выделить пять наиболее значимых:

• Связывание клеточных белков с убихиноном;
• Дефицит АТФ;
• Генерация активных форм кислорода (АФК);
• Нарушение кальциевого гомеостаза;
• Потеря селективной проницаемости клеточными мембранами.

Убихинон состоит из 76 аминокислотных оснований, широко распространен во всех клетках эукариотов. Синтез убихинона, инициируется различными видами повреждений. Связываясь с белками, убихинон уменьшает длительность их жизни, путем их частичной денатурации. При некрозе клеток центральной нервной системы (болезнь Альцгеймера, Паркинсона), в гепатоцитах при алкогольном поражении печени (тельца Маллори) обнаруживаются цитоплазматические тельца, построенные из комплекса белков с убихиноном.

Дефицит АТФ постоянно обнаруживается в гибнущих клетках. Однако для развития некроза одного дефицита АТФ недостаточно.

Генерация активных форм кислорода (АФК) происходит постоянно в живых клетках в процессе гликолиза. При этом образуются различные АФК - синглетный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пероксид водорода и др. АФК повышают проницаемость мембран, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани.

Нарушения кальциевого гомеостаза характеризуются накоплением внутриклеточного кальция в гибнущих клетках. В живых клетках концентрация кальция внутри клеток в тысячу раз меньше, чем вне клеток. При этом кальций накапливается прежде всего в митохондриях. Происходит активация Са2+-зависимых протеаз, фосфолипаз, что приводит к необратимым повреждениям мембран, еще большим нарушениям их проницаемости и смерти клеток.

Потеря селективной проницаемости цитоплазматических мембран является одним из характерных признаков некроза при воздействии комплемента, вирусных инфекциях, гипоксических повреждениях. Происходит повреждение трансмембранных протеинов, рецепторов, ферментных систем, регулирующих прохождение в клетку определенных веществ.

Реакция на некроз

Может быть местной и системной.

Развитие некроза, как правило, сопровождается возникновением местной реакции - демаркационного острого воспаления. Воспалительная реакция на некроз может вызвать дополнительные повреждения сохраненных клеток и тканей в зоне демаркационного воспаления. Это особенно важно помнить в случаях инфаркта миокарда, когда некроз кардиомиоцитов обнаруживается не только в зоне ишемии, но и в зоне перифокального воспаления, что значительно увеличивает площадь поражения.

Системная реакция на некроз связана с синтезом клетками печени двух белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРВ) и плазменного амилоидассоциированного белка (ААР).

Клинико-морфологические формы некроза. Эти формы выделяют в зависимости от особенностей морфологических и клинических проявлений некроза, учитывая этиологию, патогенез и структурно-функциональные особенности органа, в котором некроз развивается.

Различают следующие формы некроза:

Коагуляционный;

• Колликвационный;
• Гангрена;
• Секвестр;
• Инфаркт.

Колликвационный некроз развивается в тканях, богатых жидкостью с высокой активностью гидролитических ферментов. Классический пример - очаг серого размягчения головного мозга.

Гангрена (от греч. gangrania - пожар) - некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой. Ткани имеют черную окраску в результате образования сульфида железа из железа гемоглобина и сероводорода воздуха. Гангрена может развиваться в различных частях тела, легких, кишечнике, матке.

Разновидности гангрены:

• Сухая,
• Влажная
• Пролежень

При сухой гангрене ткани мумифицируются, на границе с сохранной живой тканью четко определяется зона демаркационного воспаления. Встречается в конечностях и на теле при атеросклерозе, отморожениях, ожогах, болезни Рейно и вибрационной болезни.

Влажная гангрена возникает в тканях при действии гнилостных микроорганизмов. Ткань набухает, становится отечной, издает зловонный запах, демаркационная зона не определяется. Влажная гангрена встречается в легких, кишечнике и матке. У ослабленных корью детей влажная гангрена может развиться на коже щек, промежности и называется номой (греч. nоmе - водяной рак).

Пролежень является разновидностью гангрены трофоневро-тического генеза. Возникает в местах наибольшего давления у ослабленных больных, страдающих сердечно-сосудистыми, инфекционными, онкологическими и нервными заболеваниями. Пролежни локализуются обычно на участках тела, подвергающихся у лежачих больных наибольшему давлению (лопатки, крестец, затылок, локти и др.).

Секвестр - участок мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью, свободно располагается среди живых тканей. Секвестры обычно вызывают развитие гнойного воспаления, могут удаляться через свищевые ходы. Секвестрации чаще подвергается костная ткань, однако секвестры редко могут обнаруживаться и в мягких тканях.

Инфаркт (от лат, infarcire - начинать, набивать) - это сосудистый некроз (ишемический). Причины инфаркта - тромбоз, эмболия, длительный спазм артерий, функциональное перенапряжение органа в условиях гипоксии (недостаточности коллатерального кровообращения).

Различают инфаркты по форме и цвету. Форма инфаркта зависит от ангиоархитектоники органа, развитости коллатерального кровообращения и может быть клиновидной и неправильной. Клиновидная форма - для органов с магистральным типом ветвления сосудов, слабо развитыми коллатералями (селезенка, почка, легкое).

Неправильная форма инфаркта наблюдается в органах с рассыпным или смешанным типом ветвления артерий (миокард, головной мозг).

По цвету инфаркт может быть белым (селезенка, головной мозг), белым с геморрагическим венчиком (сердце, почки), красным (геморрагическим) - головной мозг, легкие, печень. Геморрагический венчик формируется за счет зоны демаркационного воспаления, которая закономерно возникает на границе мертвых и живых тканей. Красный цвет инфаркта обусловлен пропитыванием некротизированных тканей кровью, как это бывает при инфарктах легкого на фоне хронического венозного полнокровия.

Исходы некроза. Нередко некроз ткани или органа имеет неблагоприятный исход и приводит больного к смерти. Таковы, например, инфаркты миокарда, головного мозга, некроз коркового вещества почек, некроз надпочечников, прогрессирующий некроз печени, панкреонекроз, К неблагоприятным исходам некроза относится также гнойное расплавление, что может быть причиной прогрессирования гнойного воспаления вплоть до генерализации инфекционного процесса и развития сепсиса.

Благоприятные исходы некроза связаны с процессами отграничения и репарации, которые начинаются и распространяются из зоны демаркационного воспаления. К ним относятся организация (рубцевание - замещение некротических масс соединительной тканью), инкапсуляция (отграничение некротизированного участка соединительнотканной капсулой); при этом некротические массы петрифицируются (откладываются солями кальция) и оссифицируются (образуется кость). На месте колликвационного некроза головного мозга образуется глиальный рубчик (при небольших размерах некроза) или киста.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКРОЗА И АПОПТОЗА

Апоптоз - генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме. Некроз и апоптоз являются разновидностями смерти клеток в живом организме. Что же общего в этих процессах и каковы различия между этими процессами.

Общим является:

Оба процесса связаны с прекращением жизнедеятельности клеток в живом организме.

Они встречаются как в норме, так и при патологии, но разных ситуациях.

Отличия апоптоза от некроза связаны с различиями в их распространенности, генетическими, биохимическими, морфологическими и клиническими проявлениями.

Некроз может захватывать территорию, начиная от части клетки до целого органа. Апоптоз распространяется всегда только на отдельные клетки или их группы.

Апоптоз возникает в клетках при определенных генетических перестройках.

При апоптозе усиливается экспрессия генов, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток из группы клеточных онкогенов (c-fos, c-myc, c-bcl-2) и антионкогенов (р53). Активация клеточных онкогенов должна вести к усилению пролиферации клеток, однако при одновременной активации антионкогена р53 наступает апоптоз. Описанные взаимоотношения генов демонстрируют возможность координации процессов пролиферации и гибели клеток, заложенной в генетическом аппарате клеток.

Биохимические отличия апоптоза. В отличие от некроза разрушение ядра при апоптозе происходит с участием специальных Са2+, Mg2+ - зависимых эндонуклеаз, расщепляющих молекулы ДНК, что приводит к формированию однотипных по размерам фрагментов ДНК. Масса этих фрагментов кратна массе одной нуклеосомы, а каждый фрагмент содержит от одной до нескольких нуклеосом. Своеобразное расщепление ДНК при апоптозе имеет и свое морфологическое выражение в виде особой структуры хроматина.

В цитоплазме клетки, подвергшейся апоптозу, никогда не наблюдается активации гидролитических ферментов, как это бывает при некрозе. Напротив, все органеллы долгое время остаются сохранными и подвергаются конденсации, что связывают с процессами сшивания белковых молекул трансглютаминазами, а также обезвоживания клеток за счет действия особых селективных ферментных транспортных систем, регулирующих обмен ионов калия, натрия, хлора и воды.

Морфологические отличия апоптоза от некроза. Эти отличия касаются в основном ультраструктурных перестроек. Но при световой микроскопии клетки в состоянии апоптоза и их фрагменты (апоптозные тельца) отличаются небольшими размерами, сравнимыми с размерами лимфоцитов, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми контурами и конденсированными хроматином и цитоплазмой. Существенным отличием является отсутствие воспалительной реакции на апоптоз.

Ультраструктурные отличия апоптоза от некроза

Потеря микроворсинок, межклеточных контактов. Клетка приобретает округлую форму, теряет связь с соседними клетками. В отличие от некроза речь идет всегда об изменениях в отдельных клетках.

Размеры клеток уменьшаются в связи с конденсацией цито-плазматических органелл; меняется форма клетки. Клетка расщепляется на апоптозные тельца, каждое из которых имеет свой фрагмент ядра, ограниченный двух контурной ядерной мембраной, и индивидуальный набор органелл.

В отличие от некроза при апоптозе имеется сохранность ин-тегративности органелл. Митохондрии не набухают, нет разрыва внутренней мембраны. Характерными для апоптоза являются агрегация рибосом в полукристаллоидные структуры, появление пучков микрофиламентов под цитолеммой. Наблюдается кратковременная дилатация агранулярной эндоплазматической сети с формированием пузырей, наполненных жидкостью, которые выводятся из клетки. Поверхность клетки приобретает кратерообразные выпячивания.

При апоптозе в отличие от некроза под кариолеммой конденсируется ядерный хроматин в виде полусфер и глыбок. В ядре осмиофильные тельца, Ядро меняет свою форму, становится изрезанным, фрагментируется, ядерные поры концентрируются только в участках, где отсутствует маргинация хроматина.

Клетка в состоянии апоптоза фагоцитируется макрофагами. Фагоцитоз происходит настолько быстро, что в условиях in vivo апоптозные клетки сохраняются лишь в течение нескольких минут, что затрудняет их наблюдение.

Клетка является структурно-функциональной единицей тканей и органов. В ней протекают процессы, лежащие в основе энергетического и пластического обеспечения структур и функций тканей.

Различные патогенные факторы действующие на клетку могут обусловить повреждение . Под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, обмена веществ, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Нередко процесс повреждения обозначают термином альтерация, что не совсем точно, поскольку alteratio переводится как изменение, отклонение и является, таким образом, более широким понятием. Однако в медицинской литературе эти термины применяются обычно как синонимы.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Повреждение клетки может быть результатом действия на нее множества патогенных факторов. Их условно подразделяют на три основные группы: физического, химического и биологического характера.

Среди факторов физического характера причинами повреждения клеток наиболее часто являются следующие:

механические воздействия. Они обуславливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;

колебания температуры. Повышенная температура среды, в которой находится клетка, до 45-50С и более, может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям. Значительное снижение температуры может обусловить существенное замедление или необратимое прекращение метаболических процессов в клетке, кристаллизацию внутриклеточной жидкости и разрыв мембран;

изменения осмотического давления в клетке, в частности, вследствие накопления в ней продуктов неполного окисления органических субстратов, а также избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается током жидкости в клетку по градиенту осмотического давления, набуханием ее и растяжением (вплоть до разрыва) ее плазмолеммы и мембран органелл. Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде ведет к потере клеткой жидкости, ее сморщиванию (пикнозу) и нередко к гибели;

воздействие ионизирующей радиации, обусловливающей образование свободных радикалов и активацию перекисных свободно-радикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток. Патогенное действие на клетку могут также оказывать гравитационные, электромагнитные и другие факторы физического характера.

Повреждение клеток нередко вызывают воздействия факторов химической природы . К их числу относятся разнообразные вещества экзогенного и эндогенного происхождения: органические кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки. Вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу. Неправильное применение лекарственных средств также может привести к повреждению клеток. Например, передозировка строфантина обусловливает значительное подавление активности К + - Na + - АТФазы сарколеммы клеток миокарда, что ведет к дисбалансу интрацеллюлярного содержания ионов и жидкости.

Важно, что повреждение клетки может быть обусловлено как избытком, так и дефицитом одного и того же фактора. Например, избыточное содержание кислорода в тканях активирует процесс перекисного свободнорадикального окисления липидов (ПСОЛ), продукты которого повреждают ферменты и мембраны клеток. С другой стороны, снижение содержания кислорода обусловливает нарушение окислительных процессов, понижение образования АТФ и, как следствие, расстройство функций клетки.

Повреждение клеток нередко обусловливается факторами иммунных и аллергических процессов. Они могут быть вызваны, в частности, сходством антигенов, например, микробов и клеток организма.

Повреждение может быть также результатом образования антител или Т-лимфоцитов, действующих против неизменных клеток организма вследствие мутаций в гемоне В- или Т-лимфоцитов иммунной системы.

Важную роль в поддержании метаболических процессов в клетке играют вещества, поступающие в нее из окончаний нейронов, в частности нейромедиаторы, трофогены, нейропептиды. Уменьшение или прекращение их транспорта является причиной расстройства обмена веществ в клетках, нарушения их жизнедеятельности и развития патологических состояний, получивших название нейродистрофий.

Кроме указанных факторов, повреждение клеток нередко бывает обусловлено значительно повышенной функцией органов и тканей. Например, при длительной чрезмерной физической нагрузке возможно развитие сердечной недостаточности в результате нарушения жизнедеятельности кардиомиоцитов.

Повреждение клетки может быть результатом действия не только патогенных факторов, но и следствием генетически запрограммированных процессов. Примером может служить гибель эпидермиса, эпителия кишечника, эритроцитов и других клеток в результате процесса их старения. К механизмам старения и смерти клетки относят постепенное необратимое изменение структуры мембран, ферментов, нуклеиновых кислот, истощение субстратов метаболических реакций, снижение устойчивости клеток к патогенным воздействиям.

По происхождению все причинные факторы повреждения клетки делят на: 1) экзогенные и эндогенные; 2) инфекционного и неинфекционного генеза.

Действие повреждающих факторов на клетку осуществляется прямо или опосредовано . В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, образовании веществ – посредников, реализующих повреждающее действие. Действие повреждающего агента может опосредоваться через: - изменения нервных или эндокринных воздействий на клетки (например, при стрессе, шоке); - расстройство системного кровообращения (при сердечной недостаточности); - отклонение физико-химических параметров (при состояниях, сопровождающихся ацидозом, алкалозом, образованием свободных радикалов, продуктов ПСОЛ, дисбалансом ионов и жидкости); - иммунно-алллергические реакции при аутоаллергических заболеваниях; - образование избытка или недостатка биологически активных веществ (гистамина, кининов, простакландинов). Многие из этих и других соединений, участвующих в развитии патологических процессов, получили название посредников – медиаторов (например, медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза и др.).

Повреждение клетки - комплекс типичных патологических процессов, в основе которых лежат нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к изменению структурной и функциональной организации клетки, межклеточных взаимодействий и организма в целом.

При различных воздействиях отдельные клетки и целые многоклеточные организмы подвергаются структурно-функциональным изменениям, часть из которых может носить патологический характер. В многоклеточных организмах, повреждение одной или группы клеток не всегда приводит к существенным патологическим изменениям в организме. Но в случае, когда число поврежденных клеток и степень нарушений в них бывает значительной, превосходящей обычные резервно-компенсаторные возможности организма, возникают патологии.

Общая характеристика повреждений . Повреждения клетки могут быть острыми или хроническими. Для организма в целом течение нарушений может быть острейшим и длиться от нескольких секунд до 1…2 сут, острым - от нескольких дней до 3 нед, подострым - течение патологического процесса охватывает несколько месяцев и хроническим.

Среди повреждений структуры и функции клетки выделяют обратимые и необратимые. Необратимыми могут быть нарушения специализации клетки в ходе развития организма, генетические мутации, в том числе ведущие к злокачественному опухолевому росту, цитолиз (аутолиз клетки), цитонекроз, дистрофия. Обратимо большое число патологических изменений в клетке, и после восстановления нормального течения биологических процессов структура и функция поврежденной клетки могут вернуться к исходным показателям.

Действие на клетку патологического фактора может быть прямым или опосредованным через нарушения жизнедеятельности соседних клеток и/или целого организма. При прямом повреждении клетки патологический фактор (причина) непосредственно влияет на клетку.

При опосредованном повреждении клетка не сталкивается с этими факторами напрямую, а патологические воздействия связаны с продуктами метаболизма, дисгормонозами, нарушениями нервного контроля и др. Например, механическое повреждение получила другая группа клеток, а соседние с ними подверглись влиянию продуктов разрушения этих клеток, нарушения кровотока и т. д.

Выделяют два патогенетических варианта повреждения.

Насильственный вариант развивается в случае действия на исходно здоровую клетку чрезвычайных патологических факторов любой природы. Особенностью таких повреждений на клетку является чрезмерная интенсивность и/или длительность повреждающего воздействия, необычный характер повреждающего фактора. Фактор должен превышать нормальные физиологические компенсаторные возможности клетки.

Цитопатический вариант возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов. В этом случае физиологичные для здоровых клеток стимулы становятся для такой клетки повреждающими. Подобные нарушения могут быть связаны с изменениями генома или его транскрипции. Например, отсутствие одного из ферментов (ферментопатия) может сопровождаться накоплением и токсическим действием продуктов метаболизма.

Этиология повреждений клетки . Основные причины повреждений клетки подразделяют на эндогенные и экзогенные. По природе воздействия их классифицируют на физические (в том числе механические), химические и биологические.

К этиологическим факторам физической природы относят механическое разрушение клетки, чрезмерно высокую или низкую температуру, значительное изменение осмотического давления, электрический ток, различные виды излучения (ультрафиолетовое, электромагнитное) и ионизирующую радиацию.

Физические факторы воздействуют на клетки посредством специфических механизмов, например, высокая температура обусловливает коагуляцию высокомолекулярных белковых комплексов, ионизирующая радиация стимулирует образование свободных радикалов, активирующих перекисные процессы, и т. д. Таким образом, повреждения клеток могут проявляться на разных уровнях, даже если они близки по степени тяжести.

К этиологическим факторам химической природы относят органические и неорганические вещества,

которые имеют как естественное небиологическое происхождение, так и искусственно создаваемые вещества (продукты бытовой химии, промышленного производства, лекарственные препараты и т. д.). Это разнообразные токсичные органические и неорганические вещества (соли тяжелых металлов, гербициды, циклические и полициклические канцерогены, промышленные яды и др.).

Причиной повреждения может быть не только избыток, но и недостаток необходимых для нормальной жизнедеятельности веществ (ионов натрия, калия, хлора, йода и др.). Так, избыточное поступление ионов меди оказывает выраженное цитотоксическое действие. Недостаток меди также вызывает значительные повреждающие эффекты на многие клетки и организм в целом.

Причиной повреждения может стать относительный или абсолютный недостаток или избыток такого вещества. Под абсолютным избытком или недостатком понимают значительное превышение или недостаточность содержания рассматриваемого вещества по сравнению с нормальным его содержанием в организме. При относительной недостаточности содержание вещества в организме остается в пределах нормы, но оно может находиться в биологически малодоступном виде, концентрироваться не в тех участках клетки или организма, либо это вещество не удовлетворяет повышенную потребность в нем организма.

Этиологические факторы биологической природы - эго продукты жизнедеятельности организмов либо сами биологические объекты. Факторы биологической природы могут иметь экзогенное и эндогенное происхождение. Эндогенное происхождение имеют продукты жизнедеятельности самого животного, в том числе токсические (летучие жирные кислоты, нашатырный спирт, билирубины и т. д.), гормоны (недостаток и избыток), избыточное накопление жиров, мукополисахаридов. Повреждающим влиянием обладают продукты распада опухолей и зон некроза при инфаркте миокарда, синдроме длительного раздавливания, ожогах, отморожениях, антитела, система комплемента, катионные белки и т. д.

Экзогенные биологические факторы подразделяют на инфекционные и неинфекционные. Инфекционные - это патогенные бактерии, вирусы, простейшие, грибы. Неинфекционные биологические факторы - яды животного и растительного происхождения.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Причины повреждения клетки: экзо- и эндогенные; физические, биологические, химические.

Повреждение клетки это изменение функционирования клетки, которое сохраняется после удаления повреждающего агента.

Повреждение клетки может быть частичным или полным, обратимым или необратимым. Необратимое повреждение может привести к деструкции и гибели клетки.

Повреждение клетки может быть первичным и вторичным.

Первичное повреждение клетки - это результат непосредственного действия повреждающего фактора. Различают первичные повреждения: а) механические, б) термические, в) химические, г) радиационные.

Вторичные повреждения клетки - это такие, когда результат первичного воздействия сам становится повреждающим фактором и вторично повреждает здоровые до этого момента структуры.

Первичные повреждающие клетку факторы вызывают специфические, присущие только им эффекты. Эти эффекты связаны с характером первичного повреждающего фактора:

а) механические - вызывают нарушение целостности структуры ткани, клеток, межклеточных и субклеточных структур.

Ь) термические - связаны с денатурацией белков. белково-липидных комплексов и изменением вторичной структуры нуклеиновых кислот

с) химические - угнетают активность ферментов, блокируют клеточные рецепторы, вызывают перестройку молекул за счет гидролиза, переаминирования и т.п.

с) радиационные - приводят к разрушению молекул с образованием свободных радикалов.

Независимо от природы первичного повреждающего фактора, ответная реакция поврежденной клетки стандартна и называется неспецифической реакцией клетки на повреждение.

Причина такого стандартного ответа заключается в том, что при любом повреждении обязательно: 1) нарушаются барьерные функции мембран клеточной и внутриклеточной; 2) выключаются ионные насосы.

Реакция клеток на повреждение проявляется в структурных и функциональных изменениях клетки.

Основные структурные изменения следующие:

а) повышение проницаемости мембраны пострадавшей клетки;

Ь) уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра

с) увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует уменьшение вязкости

1) увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей.

Степень выраженности зависит от силы и продолжительности повреждающего агента.

По степени выраженности различают:

а) паранекроз - обратимые нарушения структуры и функции клетки

Ь) некробиоз - необратимые повреждения (гибель) части клеток в ткани.

с) некроз - массовая гибель клеток с активацией лизосомальных ферментов и разрушением других клеточных структур. Этот процесс называется аутолизом. Значение аутолиза - удаление мертвых клеток и замена их новыми клетками или элементами соединительной ткани.

Проявления повреждения клеток

1. Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны: 1) белкам и коллоидным краскам (макромолекулы); 2) к аминокислотам и глюкозе (вещества с низкой молекулярной массой); 3) к ионам.

2. Уменьшение электрического сопротивления ткани. Электрическое сопротивление ткани называется импеданс . Он состоит из омической и емкостной составляющей. Емкостная составляющая обусловлена тем, что клеточные мембраны, по сути, представляют собой конденсаторы. Омическая составляющая зависит от омического сопротивления цитоплазмы и мембран.

3. Увеличение сродства к красителям цитоплазмы и ядра клетки. Это явление связано с тем, на фоне повышенной проницаемости мембраны при окраске клетки красителя в нее поступает значительно больше.

4. Изменение мембранного потенциала. Это явление чрезвычайно характерно для неспецифического ответа клетки на повреждение. Причины: 1) прямое повреждение мембраны; 2) нарушение работы мембранных ионных насосов за счет снижения содержания в клетке АТФ. Снижение мембранного потенциала наблюдается при холодовом, радиационном, аллергическом повреждениях клеток и их органелл.

5. Выход ионов К + из клеток. В норме внутри клетки содержится больше ионов К + , чем вне ее. Такое соотношение обеспечивается: 1) работой Nа + -К + -АТФ-азы, которая постоянно накачивает К + внутрь клетки; 2) спонтанным выходом К + из клетки за счет диффузии в область с более низкой концентрацией. Причина потери ионов К + - нарушение работы Nа + -К + -АТФ-азы в результате угнетения окислительного фосфорилирования в митохондриях.

6. Накопление ионов Са 2+ в гиалоплазме. В норме поступающий в клетку Са 2+ аккумулируется в митохондриях, поэтому в гиалоплазме концентрация ионов Са 2+ примерно в 10 000 раз ниже, чем вне клетки. При повреждении накопление в митохондриях угнетается и содержание ионов Са 2+ в гиалоплазме нарастает. Причина: нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях и уменьшение мембранного потенциала митохондрий.

7. Набухание клеток. Форма и объем клеток зависят от: 1) состояния цитоскелета клетки; 2) разницы между онкотическим и осмотическим давлением внутри и вне клетки (онкотическое п осмотическое давление определяется количеством белков и ионов в единице объема. Другое название этой величины «коллоидно-осмотическое давление». Увеличение объема клеток происходит при 1) накоплении белков и ионов внутри клетки; 2) снижении их концентрации вне клетки. В результате коллоидно-осмотическое давление в клетке становится больше, чем вне ее и молекулы воды переходят в клетку с целью выравнивания концентраций. Последствия: сдавление микрососудов и нарушение микроциркуляции.

8. Нарушение структуры и функции митохондрий. Всего 4 нарушения: 1) снижение потребления кислорода - связано с уменьшением скорости переноса электронов по дыхательной цепи. 2) увеличение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны может привести к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях и изменению показателей работы митохондрий. Существует 2 (два) показателя работы митохондрий: коэффициент Р/О и коэффициент дыхательного контроля ДК. Коэффициент Р/О - это отношение количества синтезированной АТФ к количеству поглощенного кислорода. Коэффициент дыхательного контроля - это отношение скорости дыхания митохондрий в присутствии субстратов окисления, АДФ и ортофосфата к скорости дыхания митохондрий в отсутствии АДФ. Снижение ДК до единицы и Р/О до 0 говорит о разобщении окислительного фосфорилирования в митохондриях.; 3) снижение способности накапливать кальций - приводит к увеличению его концентрации в гиалоплазме. Развивается в результате снижения мембранного потенциала и разобщения окислительного фосфорилирования в митохондриях; 4) набухание митохондрий - связано с поступление воды внутрь митохондрий и приводит к их разрыву. Различают активное и пассивное набухание митохондрий. Пассивное набухание митохондрий - происходит за счет движения молекул воды в митохондрию при увеличении коллоидно осмотического давления внутри нее и не требует затрат энергии. Активное набухание митохондрий - это движение молекул воды в митохондрию исключительно вслед за фосфатом К + . Фосфат К + поступает в митохондрии при уменьшении мембранного потенциала ниже 170-180 мВ со знаком «минус».

9. Активация лизосомальных ферментов и ацидоз. Увеличение проницаемости клеточных и внутриклеточных мембран касается и мембран лизосом. Из них выбрасываются активные липазы, протеазы, нуклеазы и другие ферменты. Немедленно начинается распад белков, жиров, пуриновых и пиримидиновых оснований. Образуются кислоты: амино-, жирные и нуклеиновые. Они диссоциируют на водород и кислотный остаток и среда закисляется. РН падает до 6,0 и ниже.

10. Апоптоз - это запрограммированная гибель клетки, которая необходима для удаления старых клеток или замены одних клеток другими. Стадии апоптоза: 1) поступление сигнала на поверхность клетки. Сигнал - поступление или непоступление определенных веществ; 2) связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки; 3) запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации; 4) активация синтеза деструктивных ферментов, в частности эндонуклеаз; 5) аутолиз.

11. Повреждение генетического аппарата клетки - это разрушение нуклеиновых кислот ядра и рибосом.

12. Последовательность нарушений в клетке при гипоксии - выучить по учебнику на стр. 28._Общий вывод: 1) необратимые повреждения наступают только через 1-1,5 часа после прекращения поступления кислорода. В более ранние сроки возможно восстановление функций клетки; 2) при проведении лечебных мероприятий врач должен ориентироваться на указанные сроки.

13. Порочный круг клеточной патологии. Неспецифическая реакция клеток на повреждение - это типовой патологический процесс. Его основными звеньями являются: 1) повреждение клеточной и внутриклеточных мембран; 2) снижение уровня АТФ; 3) увеличение содержания Са 2+ в цитоплазме; 4) активация деструктивных ферментов - мембранных фосфолипаз, эндонуклеаз; 5) разрушение фосфолипидов мембраны и усугубление ее повреждения. На 4-м и 5-м этапах наблюдаем смену причинно-следственных отношений, когда следствие (активация деструктивных ферментов) становится источником новых повреждений мембраны.