Совокупность действия нескольких лекарств в организме. Виды фармакологического действия лекарственных средств

ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ МОЖЕТ БЫТЬ:

1. МЕСТНОЕ и РЕЗОРБТИВНОЕ.

МЕСТНОЕ действие лекарственных средств развивается в месте их применения. Например, обезболивающее действие местных анестетиков новокаина, лидокаина и др.

РЕЗОРБТИВНОЕ действие препаратов развивается после всасывания в кровь и проникновения до органа - мишени че­рез гистогематические барьеры (например: сердечные гликозиды: дигоксин, коргликон и др. оказывают свой основной положительный инотропный эффект на мышцу сердца в ре­зультате резорбтивного действия).

2. ПРЯМОЕ и НЕПРЯМОЕ (в части случаев рефлектор­ное действие).

Прямое действие лекарственных средств развивается не­посредственно в органе - мишени. Это действие может быть местным, например: местный анестетик лидокаин оказывает местный обезболивающий эффект, и резорбтивным, напри­мер, местный анестетик лидокаин применяется в качестве антиаритмического препарата, для того, чтобы лидокаин оказал лечебный эффект при желудочковых тахиаритмиях сердца, лидокаин должен всосаться в кровь и пройти гисто- гематические барьеры до очага аритмии в ткани сердца.

Непрямое действие можно рассмотреть на примере дей­ствия сердечных гликозидов (дигоксина, строфантина и др.). Дигоксин оказывает стимулирующее влияние на сократи­мость сердечной мышцы, в результате увеличивается сердеч­ный выброс. Скорость кровотока возрастает и увеличивается перфузия (кровоток) в почках. Это приводит к повышению уровня диуреза (количество мочи увеличивается). Таким об­разом, дигоксин косвенно увеличивает диурез через стиму­ляцию сократимости миокарда.

Рефлекторное действие лекарственных средств развива­ется в том случае, когда в одном месте организма препарат изменяет активность рецепторов, и в результате этого эффекта в другом месте организма изменяется функция органа (например: нашатырный спирт, возбуждая рецепторы слизи­стой носовой полости приводит к возбуждению клеток дыха­тельного центра головного мозга, в результате повышается частота и глубина дыхания).

1. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ и НЕИЗБИРАТЕЛЬНОЕ.

Избирательное (элективное) действие лекарственных

средств осуществляется путем влияния на определенные ре­цепторы (например: празозин блокирует преимущественно Л1|-адренорецепторы) или ЛС могут накапливаться в опреде­ленном органе и оказывать присущий им эффект (например: йод избирательно накапливается в щитовидной железе, и там изменяет функцию этого органа). В клинической практике считается, что чем выше избирательность действия ЛС, тем меньше токсичность и выраженность отрицательных побоч­ных реакций.

Неизбирательное действие препаратов, термин противо­положный избирательному эффекту (например: наркозное средство фторотан неизбирательно блокирует практически все виды рецепторных образований в организме, преимущественно в нервной системе, что приводит к бессознательному состоянию, то есть наркозу).

1. ОБРАТИМОЕ и НЕОБРАТИМОЕ.

Обратимое действие ЛС обусловлено непрочностью хи­мических взаимодействий с рецепторными образованиями или ферментами (водородные связи и др.; например: антихо- линэстеразное средство обратимого типа действия - прозерин). Необратимое действие наступает, когда с рецепторами или ферментами ЛС связывается прочно (ковалентные связи; например: антихолинэстеразное средство необратимого типа действия - армин). 5. ГЛАВНОЕ и ПОБОЧНОЕ. Главное действие ЛС - это эффект препарата, направлен­ный на лечение основного заболевания (например: доксазозин - альфа-1-адреноблокатор применяется для лечения ги­пертонической болезни). Побочное действие - это эффекты препарата не направленные на лечение основного заболева­ния. Побочное действие может быть ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ (например: доксазозин при курсовом лечении гипертониче­ской болезни тормозит рост предстательной железы и норма­лизует тонус сфинктера мочевого пузыря, и, следовательно, может применяться при аденоме предстательной железы и нарушениях мочеиспускания) и ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ (на­пример: доксазозин может вызывать преходящую тахикар­дию при лечении гипертонической болезни, а также часто ре­гистрируют синдром отмены). АГОНИСТЫ - лекарственные средства, возбуждающие рецепторные образования. Например: орциприналина сульфат (асмопент) стимулирует р 2 -адренорецепторы бронхов и приводит к расширению просвета бронхов. АНТАГОНИСТЫ - лекарственные средства, блокирую­щие возбуждение рецепторов (метопролол блокирует бета-1-адренорецепторы в мышце сердца и уменьшает силу сердеч­ных сокращении). АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ - лекарственные средства, обладающие свойствами как возбуждать, так и угнетать рецепторные образования. Например: пиндолол (вискен) блокирует бета-1- и бета-2-адренорецепторы. Однако пиндолол обладает так называемой "внутренней симпатомиметической активностью", то есть препарат, блокируя бета- адренорецепторы и препятствуя определенное время воздействию медиатора на эти рецепторы, оказывает и некоторое стимулирующее влияние на те же бета- адренорецепторы.
Различают местное и резорбтивное действие лекарственных средств. Под «местным» действием (следует подчеркнуть относи­тельность термина) понимают комплекс эффектов, возникающих на месте применения фармакологического препарата. Местно дей­ствуют присыпки, большинство мазей, кремов, линиментов, местные анестетики и др.
Под резорбтивным понимают действие фармакологического веще­ства после его всасывания и поступления в кровь. Так действует боль­шинство лекарственных препаратов. Резорбтивное действие бывает прямое, когда эффект обусловлен непосредственным воздействием вещества на те или иные структуры данного органа, и непрямое (кос­венное), когда эффект лекарства на данный орган опосредован через другие структуры. Например, антигипертензивный эффект папавери­на связан с прямым действием его на сосуды, а клонидина - с влия­нием на гипоталамические центры сосудистой регуляции. В то же время магния сульфат сочетает в механизме действия два компонента: периферический (миотропный) и центральный (угнетает сосудодви­гательный центр продолговатого мозга).
Иногда прямое и непрямое действия бывают противоположной направленности. Например, кофеин вызывает тахикардию за счет прямого стимулирующего действия на миоциты сердца и брадикар­дию за счет центрального возбуждающего влияния на блуждающий нерв. Конечный же эффект препарата будет зависеть от преобладания центральных или периферических механизмов у данного больного.
Одной из разновидностей непрямого действия является рефлектор­ное. При этом при раздражении фармакологическим веществом рецеп­торов (рефлексогенных зон) в одних органах конечные эффекты реги­стрируются в других, связанных с первыми сложными рефлекторными механизмами. Например, Н-холиномиметик цититон, раздражая ре­цепторы в области синокаротидной зоны, способствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров продолго­ватого мозга. При раздражении кожных рецепторов горчичниками или раздражающими мазями расширяются не только сосуды кожи, но и сосуды внутренних органов, в частности бронхов и легких.
Действие лекарственных веществ (ЛВ) может быть общим (неспе­цифическим) или избирательным (специфическим). Об общем дей­ствии говорят, когда фармакологический агент оказывает неспеци­фическое влияние на большинство органов и тканей организма (например, анаболические препараты, биогенные стимуляторы). В том случае, когда препарат оказывает специфическое действие на какие-либо строго определенные структуры в органах, речь должна идти об избирательном действии. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на сердечную мышцу, аналептики - на дыхательный и сосудодвигательный центры в продолговатом мозге. Понятно, что такое деление весьма условно. Ведь когда говорят об из­бирательном действии, то имеют в виду основной терапевтический эффект и пренебрегают другими, менее важными эффектами. Поэто­му предложено говорить о преимущественном действии ЛВ на те или иные органы и структуры (Машковский М.Д.).
Иногда бывает, что преимущественность действия определяется на­коплением ЛВ в определенных органах, но это не всегда так. Например, сердечные гликозиды накапливаются в надпочечниках (более 90%), практически не оказывая на них действия, а малые их количества, со­средоточенные в миокарде, обусловливают терапевтический эффект.
Различают обратимое и необратимое действие ЛВ. Под обратимым подразумевают такое действие, когда функции клеток и тканей вос­станавливаются через определенное время (местные анестетики, снотворные, спазмолитики и др.). Если же восстановления функции и структуры тканей не происходит, говорят о необратимом действии (прижигающие, противоопухолевые средства, радиоактивные изо­топы и др.)« Следует помнить, что необратимыми являются измене­ния, возникающие под действием токсических доз практически всех лекарств.
Размеры молекул ЛВ изменяются от отдельных атомов (ионы ли­тия) до крупных макромолекул (ферменты). Однако большинство ЛВ имеет средние размеры (молекулярная масса от 100 до 1000 дальтон). Среди ЛВ встречаются все классы органических соединений - угле­воды, белки, липиды, а также различные комбинации неорганиче­ских веществ. Большинство ЛВ представляют собой соли либо слабые кислоты или основания.
Фармакологическим эффектом называют изменение функции кле­ток, органов или систем организма, возникающее под влиянием ЛВ. В большинстве случаев он является результатом взаимодействия мо­лекул ЛВ с различными рецепторами. Это взаимодействие называется первичной фармакологической реакцией. Такая реакция является началом формирования общего ответа организма на воздействие ЛВ, который называют вторичной фармакологической реакцией. Весь процесс от первичного взаимодействия ЛВ с молекулой-мишенью (ре­цептором) до реализации его эффекта на целостном организменном уровне включает множество сложных биохимических этапов. Кроме того, характер воздействия ЛВ на организм определяется в первую очередь рядом факторов со стороны самого ЛВ: физическими свой­ствами, химической структурой, дозой (концентрацией) препарата, а также его лекарственной формой.
Вместе с тем первичная фармакологическая реакция практически на любое вещество может быть изменена в ту или иную сторону вслед­ствие каких-либо особенностей организма и внешней среды, в усло­виях, в которых происходит действие данного препарата. Таким обра­зом, правильное представление о фармакологическом действии лекар­ственного средства можно составить только при комплексной оценке взаимодействия его с организмом и окружающей средой. Мы считаем своевременным появление понятия «экологическая фармакология».
Фармакодинамика ЛВ в значительной степени обусловлена его химическим строением - наличием функционально активных груп­пировок, формой и размером молекул.
Вещества, близкие по химическому строению, обладают, как пра­вило, сходными фармакологическими свойствами. Например, раз­личные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызыва­ют угнетение центральной нервной системы и применяются в качест­ве снотворных и наркозных средств. Но иногда сходные по структу­ре вещества обладают принципиально разными фармакологически­ми свойствами (например, препараты мужских и женских половых гормонов), а в ряде случаев одинаковое действие присуще веществам различного химического строения (например, морфин и промедол).
Выявление зависимости действия лекарств от их структуры име­ет несомненное значение для целенаправленного синтеза новых ле­карственных препаратов. Синтез многих медикаментозных средств (например, наркотических анальгетиков - промедола, фентанила) был осуществлен путем подражания (в том числе усложнения либо упрощения) химической структуры известных ранее лекарственных веществ растительного происхождения (морфина).
Специфическое действие ЛВ прежде всего зависит от характера и последовательности атомов в молекуле, наличия и положения в ней функционально активных радикалов.
Замена лишь одного атома в молекуле фармакологически актив­ного вещества другим может сопровождаться существенным изме­нением активности. Так, замена обеих метильных групп в молекуле новокаинамида на изопропиловый радикал приводит к снижению антиаритмической активности, а замена одной этильной группы на бензольное кольцо значительно увеличивает противоаритмическое действие. Дибенздиазепиновые аналоги производных фенотиазина, полученные при переходе от диалкиламиноалкильных производных дибенздиазепина (трициклических антидепрессантов) к диалкила- миноацильным, лишены антидепрессивной активности, но приоб­ретают антиаритмические и противофибрилляторные свойства.
В ряде случаев фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от их про­странственного расположения в молекуле относительно друг друга, т.е. от пространственной изомерии (стереоизомерии) молекул - опти­ческой, геометрической и конформационной.
Для взаимодействия фармакологических веществ с рецептора­ми клеточных мембран важным является пространственное соот­ветствие между функциональными группами молекул вещества и функциональными группами макромолекул рецептора, т.е. нали­чие комплементарности. Чем выше степень комплементарности, тем большим сродством обладает ЛВ к соответствующим рецепторам и тем большей может быть его фармакологическая активность и изби­рательность действия. Этот факт объясняет различную активность стереоизомеров одного и того же вещества.
Так, по влиянию на артериальное давление левовращающий изо­мер адреналина значительно активнее правовращающего. Эти два соединения отличаются между собой только пространственным рас­положением структурных элементов молекулы, что оказалось реша­ющим фактором для их взаимодействия с адренорецепторами (Голи­ков С.Н. идр.).
Фармакологическая активность ряда соединений может быть и не столь связана с химическим строением. Степень фармакологической активности таких веществ с неспецифическим действием (например, снотворных и наркозных) зависит не столько от их способности взаи­модействовать с определенными рецепторами, а от насыщения ими определенных компартментов клеток. Разумеется, способность этих веществ насыщать ту или иную часть клетки обусловлена наличием соответствующих физических свойств (например, гидрофильностью или гидрофобностью, что количественно выражается коэффициен­том распределения в системе масло/вода), а последние определяются структурой соединения. Однако в этом случае фармакологическую ак­тивность определяют не последовательность атомов или их простран­ственное расположение, а в большей мере отношение гидрофильных и гидрофобных атомных групп.

Местное действие - эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в области нанесения раздражающих препаратов).

Резорбтивное действие (лат. resorbeo - поглощаю) - эффекты лекарственных средств после всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры (анальгезия при применении наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков; повышение умственной и физической работоспособности у людей, принимающих кофеин).

Прямое и косвенное действие

Прямое (первичное) действие - изменение лекарственными средствами функций органов в результате действия на клетки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные сокращения, блокируя Na + , К -АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).

Косвенное (вторичное) действие - изменение лекарственными средствами функций органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения → улучшают кровоток в почках →повышают фильтрацию и образование мочи).

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное - изменение функций органов за счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на исполнительные органы. Рефлекторными эффектами в результате возбуждения экстерорецепторов обладают кожные раздражители; интерорецепторов - отхаркивающие, рвотные, желчегонные, слабительные средства; хеморецепторов сосудов - аналептики, проприорецепторов скелетных мышц - миорелаксанты.

Обратимое и необратимое действие

Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.

Необратимое действие возникает в результате образования ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих лекарственных средств, как правило, обладающих высокой токсичностью и применяемых местно.

Главное и побочное действие

Главное действие - терапевтические эффекты лекарственных средств.

Побочное действие - дополнительные, нежелательные эффекты.

Фармакологические эффекты одного и того же лекарственного средства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главное действие адреналина - расширение бронхов, при гипогликемической коме - усиление гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.

Побочные реакции наблюдаются при приеме многих лекарственных средств. Частота их при амбулаторном лечении достигает 10 - 20 %, а 0,5 - 5 % больных нуждаются в госпитализации из-за осложнений фармакотерапии.

Избирательное (элективное) действие

Избирательное действие - влияние лекарственных средств на функции только определенных органов и систем. Оно обусловлено в большей степени избирательным связыванием с циторецепторами, в меньшей степени - избирательным накоплением в органах и тканях, хотя известны примеры создания лекарствами высоких концентраций в клетках, на которые они оказывают действие. Магния сульфат, не всасываясь из кишечника, усиливает перистальтику и вызывает желчегонный эффект. При парентеральном введении ионы магния угнетают ЦНС. Ингаляционные наркозные средства создают в головном мозге концентрацию, в 1,5 - 2 раза более высокую, чем в крови. Йод интенсивно поступает только в щитовидную железу.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ В ОРГАНИЗМЕ

Возбуждение - повышение функции выше нормы: положительное возбуждение - сокращение миометрия под влиянием препаратов спорыньи, примененных в большой дозе для остановки маточного кровотечения; отрицательное возбуждение - судороги при отравлении стрихнином, камфорой.

Успокоение - возврат возбужденной функции к норме: снижение температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке, уменьшение боли под влиянием анальгетиков.

Угнетение - снижение функции ниже нормы: положительное угнетение - утрата сознания, подавление рефлексов и снижение тонуса скелетных мышц при наркозе; отрицательное угнетение - торможение дыхательного центра при действии наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков.

Тонизирование - возврат угнетенной функции к норме: улучшение деятельности дыхательного и сосудодвигательного центров при дыхательной недостаточности, коллапсе, шоке под влиянием камфоры, кофеина и других аналептиков; усиление сокращений декомпенсированного миокарда у больных, получающих сердечные гликозиды.

Паралич - прекращение функции: положительный паралич - обратимое устранение болевой чувствительности при действии сильных местных анестетиков, полное расслабление скелетной мускулатуры, вызываемое миорелаксантами; отрицательный паралич - необратимый паралич дыхательного центра после его возбуждения атропином и аналептиками в токсических дозах.

Биологические эффекты лекарственных средств обусловлены их взаимодействием с такими клеточными структурами (мишенями) как рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортные системы и гены. Рецепторы - это активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует лекарственные средства. Различают рецепторы, связанные с ионными каналами (I тип), с G-белками (II тип), действующие через тирозинкиназу (III тип) и внутриклеточные (IV тип). Функция рецепторов тесно связана с ферментами и вторичными внутриклеточными передатчиками (цАМФ, цГМФ, ИФ, ДАГ, Са2+).

Сродство лекарственного средства к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса вещество-рецептор , обозначается термином аффинитет . Вещества, которые при взаимодействии с рецептором вызывают биологический эффект называют агонистами , тогда как лекарственнве средства, не вызывающие стимуляции рецепторов, называются антагонистами . При действии вещества как агониста на один рецептор и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом . При аллостерическом взаимодействии с рецептором лекарственное средство не вызывает сигнала, но происходит модуляция (усиление либо ослабление) основного медиаторного эффекта в желаемом направлении.

Виды действия лекарственных средств

Для лекарственных средств характерны следующие виды действия:

В зависимости от места проявления эффекта: ᐅ Местное действие возникает в месте приложения лекарственного средства и напрямую зависит от его концентрации. ᐅ Резорбтивное действие развивается после всасывания лекарственного средства в общий кровоток и затем его поступления в ткани. В данном случае терапевтический эффект зависит от дозы препарата. В зависимости от путей реализации эффекта: ᐅ Прямое действие реализуется на месте непосредственного контакта лекарственного средства с клеточной мишенью. ᐅ Косвенное действие развивается в отдалении от места взаимодействия лекарства с мишенью и заключается в изменении функции исполнительного органа вследствие активации лекарственным средством рефлексов (рефлекторное действие) либо воздействия препарата на центральную нервную систему (центральное действие). В зависимости от количества мест проявления эффектов: ᐅ Избирательное (селективное) действие - это связывание лекарственного средства только с функционально однозначными рецепторами определённой локализации. ᐅ Неизбирательное действие - влияние на все подтипы рецепторов. В зависимости от особенностей терапевтического эффекта: ᐅ Профилактическое действие - способность лекарственного средства предотвращать развитие патологических реакций либо заболеваний. ᐅ Этиотропное (казуальное) - направленное на устранение причины заболевания. ᐅ Патогенетическое - заключающееся в воздействии препарата на определённое звено патогенеза того или иного заболевания. ᐅ Симптоматическое - предусматривающее устранение симптомов заболевания. ᐅ Заместительное - направленное на восполнение недостатка эндогенных биологически активных веществ с помощью применения препаратов с аналогичным действием. В зависимости от фармакотерапевтического эффекта: ᐅ Основное действие - это терапевтический эффект лекарственного средства. ᐅ Побочное действие - нежелательные эффекты, возникающие при введении препарата.

Выделяют предвидимые побочные эффекты препарата (связанные с его основным действием), а также непредвидимые (аллергические, мутагенные и др.). Повторное введение лекарственных средств может вызвать:

• Привыкание (толерантность) - снижение терапевтического действия лекарственного средства при его повторном введении в первоначальной дозе.
• Кумуляцию - накопление лекарственного средства (материальную) или его эффекта (динамическую или функциональную).
• Сенсибилизацию - повышенную чувствительность аллергического типа.
• Лекарственную зависимость - непреодолимое стремление к приёму лекарственного средства.

Характер и выраженность основных и побочных эффектов лекарственных средств можно целенаправленно изменять, применяя несколько препаратов одновременно. При этом одно вещество может изменять фармакокинетику (фармакокинетическое взаимодействие), а также фармакодинамику другого компонента смеси (фармакодинамическое взаимодействие).

Фармакокинетическое взаимодействие - это изменение всасывания, транспорта, биотрансформации и выведения. Фармакодинамическое взаимодействие включает следующие виды:

• Синергизм - вид взаимодействия, при котором лекарственные средства действуют однонаправлено.
• Антагонизм - вид взаимодействия, при котором лекарственные средства оказывают противоположные эффекты.
• При синергоантагонизме лекарственные средства в отношении одних эффектов действуют однонаправлено, а в отношении других проявляют противоположное действие.

Действие лекарственных средств во многом зависит от дозы. Доза, в которой лекарственное средство оказывает начальное биологическое действие, называется минимальной терапевтической . Так называемые токсические дозы вызывают опасные для организма эффекты, а летальные - приводят к гибели. Диапазон доз между минимальной терапевтической и токсической дозами называется широтой терапевтического действия .

В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические , суточные и курсовые дозы . Разовая доза - это количество лекарственного средства на один приём. Если необходимо создать высокую концентрацию лекарственного средства в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования
В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.

Главное действие - это то, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата. Побочное - нежелательное, опасное для больного действие ЛС.

Обратимое, необратимое.

Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время.

В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

Прямое, опосредованное (косвенное).

Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).

Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие. Например, расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.

Избирательное, неизбирательное.

Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β 2 -адренорецепторы. Следует иметь в виду, что селективность лекарств относительна, при повышении дозы она исчезает.

Местное, резорбтивное.

Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази).

Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.

Вариант 8.

1 вопрос. Фармакокинетические параметры.

Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем - объемом распределения - V d (Volum of distribution). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле

где V d - объем распределения;

D - введенная доза лекарственного вещества,

С 0 - начальная концентрация в крови.

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение V d . . Если вещество в основном циркулирует в крови, V d имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.

Если для условного человека с массой тела 70 кг V d = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.

V d = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

V d = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Наиболее значимой величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренс лекарственного вещества (СL). Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени (мл/мин или л/ч). Определяется по формулам:

СL системный = СL почечн. + СL печен. + СL др

CL = 0,693 x Vd / Т 1/2

где: V d – объем распределения;

Т 1/2 – период полуэлиминации

Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках. Клиническое значение – определение поддерживающей дозы, позволяющей достичь равновесную концентрацию в крови.

Важным параметром также является период полуэлиминации (t 1/2) - это время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови уменьшается на 50%.

Период полуэлиминации (можно определить по графику "концентрация-время", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину. Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода – 75%, за три периода – 90%, за четыре – 94%. Клиническое значение – определение кратности введения препарата и определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации в крови.

Т 1/2 = 0,693 / К е l

где: Т 1/2 – период полуэлиминации;

К el – константа элиминации, мл/мин; л/ч

Константа элиминации (К el) отражает скорость исчезновения вещества из организма вследствие метаболизма и выведения (уменьшение концентрации лекарства в крови за единицу времени, час -1 , мин -1). Клиническое значение – определение поддерживающей дозы препарата и кратности введения.

Стационарная концентрация (С ss) – концентрация, которая устанавливается в крови при поступлении лекарства в организм с определенной скоростью (лекарство вводится с той же скоростью, что и элиминируется). Клиническое значение – определение необходимой дозы лекарственного вещества.

Кумуляция - это накопление вещества в организме (материальная кумуляция ) или его эффектов (функциональная кумуляция ). Вероятность материальной кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают барбитураты, сердечные гликозиды и др. При функциональной кумуляции нарастание лечебного эффекта, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.

Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приема ЛС в следующих случаях:

после прекращения обычной патогенетической фармакотерапии (например, обострение ИБС - нитраты, β-адреноблокаторы);

при отмене ЛС, способных вызвать синдром абстиненции (наркотические анальгетики, транквилизаторы, психостимуляторы);

при завершении терапии ЛС, аналоги которых вырабатываются в организме (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны); прием данных препаратов может приводить к подавлению выработки эндогенных гормонов, что и сопровождается лекарственной зависимостью.

Предупредить синдром отмены можно лишь постепенным прекращением приема препарата.

Синдром «рикошета» (феномен отдачи)- представляет собой некоторую разновидность синдрома отмены. Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем.

Лучшим способом профилактики также является постепенная отмена препарата.

Вариант 9. (неточно).

1 вопрос. Понятие о пресистемной элиминации.

Пресистемная элиминация – разрушение и элиминация лекарственного вещества прежде, чем оно попадет к месту-мишени (инсулин не дают внутрь, т.к. он разрушается под действием ферментов ЖКТ). На пресистемную элиминацию оказывают влияние: разрушение лекарственного вещества ферментами ЖКТ, неполное всасывание, некоторые вещества подвергаются метаболическим превращениям в печени в результате «первого прохождения», связывание с белками плазмы крови. Исходя из этих показателей следует искать другие пути введения лекарственного препарата в организм.

Пресистемная элиминация - исчезновение вещества из организма до его попадания в систему кровообращения. Эта элиминация осуществляется в процессе прохождения вещества через стенку кишечника, при первом (first pass elimination) прохождении через печень и легкие.

Интенсивность пресистемной элиминации - один из параметров, который определяет величину биодоступности или биоусвоения вещества. Некоторые лекарственные средства настолько быстро элиминируют до всасывания в кровь, что их либо совершенно нерационально назначать через рот (лидокаин), либо надо назначать внутрь в дозе, существенно превышающей таковую при парентеральном введении (салбутамол, тербуталин, верапамил, анаприлин и пр.). В стенке кишечника (а также в легких, почках и некоторых других тканях) обнаружены те же ферментные системы, что и в печени, только их активность значительно меньше, чем в ней.

Пресистемная элиминация, эффект «первого» прохождения через печень - активный метаболизм лекарственного средства в печени, т.е. метаболизм до его поступления в системный кровоток. Препараты, подвергающиеся пресистемной элиминации, имеют низкую биодоступность при приеме внутрь даже при полном их всасывании.