Самое лучшее средство от грибка ногтей. Флуконазол или тербинафин от грибка ногтей

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим флуконазол и/или кетоконазол и/или тербинафин и липосомы.

В последнее время липосомы наиболее часто используют как носители для различных биологически активных веществ, таких как витамины, антибиотики, фруктовые кислоты и другие, в медицине. В ассортименте липосомных лекарственных средств имеются мази, кремы и гели для лечения различных заболеваний.

Флуконазол (2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол — противогрибковый препарат химической группы — производных триазола. Активен в отношении ряда дрожжевых грибов, дерматофитов и возбудителей оппортунистических и эндемических микозов. Применяют при различных грибковых инфекциях: при криптококкозе, включая криптококковый менингит; при системном кандидозе, кандидозе слизистых оболочек, вагинальном кандидозе; для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями при лечении их цитостатиками или проведении лучевой терапии, у больных СПИДом, при пересадке органов и в других случаях, когда подавлен иммунитет и имеется опасность развития грибковой инфекции. Назначают внутрь и внутривенно. Лекарственные средства, содержащие флуконазол для местного применения, не описаны.

Кетоконазол (1-цис-1-ацетил-4-пара- — метоксифенил-пиперазин — противогрибковый препарат химической группы — производных имидазола. Активен в отношении дерматофитов, дрожжеподобных и плесневых грибов, возбудителей системных микозов, а также лейшманий. Назначают при поверхностных и системных микозах: дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами; микозе волосистой части головы, влагалищном микозе; бластомикозе полости рта и ЖКТ, мочеполовых органов, гистоплазмозе и других микозах внутренних органов, а также при гнойном лейшманиозе. Применяют внутрь и местно. Описаны для местного применения: 2% шампунь во флаконах по 25 и 60 мл; 2% крем в тубах по 15 г; 2% мазь в тубах по 20, 30, 40 и 50 г; суппозитории вагинальные по 0,4 г.

Тербинафин (Е) — N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафтилметиламин — противогрибковый препарат химической группы — производных N-метилнафталина. При местном применении (в виде крема или раствора) мало всасывается и оказывает незначительное системное действие; быстро диффундирует через кожу и накапливается в сальных железах; выводится с кожным салом, при этом создаются относительно высокие концентрации в волосяных фолликулах и волосах. В течение нескольких недель после начала лечения проникает также в ногтевые пластинки. Назначают при онихомикозах, дерматомикозах, микозах волосистой части головы, кандидозе кожи и слизистых оболочек. Применяют внутрь и наружно. Описаны для наружного применения: 1% раствор и спрей во флаконах по 15 и 30 мл; 1% крем в тубах по 10, 15 и 30 г.

Недостатком вышеперечисленных средств является то, что они плохо проникают через кожу и, следовательно, при местном применении, эффективны только в поверхностных ее слоях.

Известен гель Эссавен, в состав которого входят: эсцин, «эссенциальные» фосфолипиды и гепарина натриевая соль и применяемый при флебитах, тромбофлебитах и геморрое (Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 15-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: Новая Волна, 2006. — с.461-462).

Фармацевтические композиции, содержащие флуконазол и/или кетоконазол и/или тербинафин и липосомы, для местного применения не описаны.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую флуконазол и/или кетоконазол и/или тербинафин и липосомы, обладающую быстрым проникновением через кожу.

Согласно настоящему изобретению, предложена фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая флуконазол и/или кетоконазол и/или тербинафин и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, отличающаяся тем, что она дополнительно включает в себя липосомы.

В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая имеет следующий состав, мас.%:

В качестве еще одного из предпочтительных воплощений заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая имеет следующий состав, мас.%:

Техническим результатом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции на основе флуконазола и/или кетоконазола и/или тербинафина и липосом, которая обладает способностью быстро проникать через кожу и, соответственно, быстрой всасываемостью. Дополнительными преимуществами являются также удобство применения и легкость дозирования.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов pH, полимерных носителей и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме геля, крема, мази и тому подобного.

Быстрое проникновение через кожу обусловлено связыванием флуконазола и/или кетоконазола и/или тербинафина с липосомами, содержащими гидрированные лецитины в комбинации с холестерином.

В предпочтительных воплощениях композиции ориентированы: в первом случае — на лечение кандидозов, во втором — на лечение дерматомикозов и онихомикозов, в третьем — дерматомикозов, связывание активных веществ с липосомами обеспечивает их стабильность и длительность действия, а также проникновение в глубокие слои пораженных грибковой флорой тканей.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Фармацевтическая композиция в виде крема на основе флуконазола и липосом имеет следующий состав:

Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде при нагревании до 80°С смешивают: флуконазол, карбомер, эмульгатор, затем охлаждают до 30°С и добавляют липосомы и консервант. Полученный крем гомогенизируют и вакуумируют.

Фармацевтическая композиция в виде крема на основе кетоконазола и липосом имеет следующий состав:

Указанную композицию готовят, как в ПРИМЕРЕ 1, она отличается тем, что вместо флуконазола используют кетоконазол.

Фармацевтическая композиция в виде крема на основе тербинафина и липосом имеет следующий состав:

Указанную композицию готовят, как в ПРИМЕРЕ 1, она отличается тем, что вместо флуконазола используют тербинафин.

Исследование фармацевтической композиции с флуконазолом и липосомами на способность быстрого проникновения в кожу.

С этой целью сравнивали способность быстрого проникновения в кожу композиции по настоящему изобретению на основе флуконазола и контрольной композиции, содержащей флуконазол без липосом. Испытания проводили на кроликах. Указанные композиции наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Всасываемость определяли по количеству флуконазола, оставшегося на коже кролика через 10 минут после нанесения композиций, и выражали в процентах от исходного количества флуконазола в композиции.

Результаты исследования: контрольная композиция — 50% оставшегося флуконазола; композиция по настоящему изобретению — 10% оставшегося флуконазола. Аналогичные результаты получены при исследовании композиций из примеров 2 и 3.

Таким образом, фармацевтическая композиция по данному изобретению обладает способностью быстро проникать в кожу, обеспечивая более быстрое проявление лечебного эффекта, оказываемого активными веществами композиции.

1. Фармацевтическая композиция для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит флуконазол, липосомы, эмульгатор, консервант, воду деминерализованную при следующем соотношении, мас.%:

2. Фармацевтическая композиция для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит кетоконазол, липосомы, эмульгатор, консервант, воду деминерализованную при следующем соотношении, мас.%:

3. Фармацевтическая композиция для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит тербинафин, липосомы, эмульгатор, консервант, воду деминерализованную при следующем соотношении, мас.%:

www.findpatent.ru

Классификация противогрибковых (антимикотических) препаратов

С целью лечения заболеваний, вызванных грибком рода Candida, могут использоваться препараты следующих фармакологических групп:

• антибиотики группы полиенов: леворин, нистатин, натамицин, амфотерицин-В;
• производные имидазола: клотримазол, изоконазол, вориконазол, кетоконазол, фентиконазол, бутоконазол и другие;
• производные тиазола: флуконазол;
• бис-четвертичные аммониевые соли: деквалиния хлорид;
• производные N-метилнафталина: тербинафин.

Рассмотрим каждую группу подробнее.

Антибиотики группы полиенов

Представляют собой противогрибковые средства природного происхождения. Механизм их действия изучен достаточно хорошо и заключается он в связывании лекарственных средств данной группы с эргостеролом мембраны клеток грибов, в результате нарушается целостность этой мембраны, что приводит к растворению (лизису) клетки.

Спектр активности полиенов помимо кандид включает в себя и некоторых простейших: трихомонад, амеб и лейшманий.

При приеме внутрь в органах пищеварительного тракта, а также с поверхности здоровой, неповрежденной кожи эти препараты практически не всасываются. Они малотоксичны.

Большинство препаратов применяются местно и внутрь, амфотерицин В – внутривенно.

На фоне приема полиенов могут развиться такие нежелательные эффекты, как аллергические реакции, тошнота, рвота, боли в области живота, диарея.

В настоящее время препараты этой группы для лечения молочницы применяются достаточно редко, поскольку уже разработаны другие, более современные и эффективные лекарственные средства для этой цели. Наиболее распространенным противогрибковым антибиотиком является нистатин.

Нистатин

Выпускается в форме таблеток для приема внутрь и вагинальных таблеток, мази, суппозиториев (свечей) ректальных.

Применяется с целью лечения кандидоза слизистых оболочек рта, кожи и внутренних органов, а также для профилактики данных заболеваний в случае длительной терапии антибиотиками.

Взрослым рекомендовано принимать препарат по 250 тыс. ЕД 6-8 раз в сутки или 500 тыс. ЕД 3-4 раза в сутки. Средняя суточная доза равна 1.5-3 млн. ЕД, а максимальная – 4-6 млн. ЕД. Можно применять 2 лекарственные формы нистатина – таблетки и мазь – одновременно. Курс лечения составляет, как правило, 10-14 дней. При рецидивирующих кандидозах рекомендованы повторные курсы лечения – через 2-3 недели от предыдущего.

Вагинальные таблетки вводят по 1-2 штуке (100-200 тыс. ЕД) глубоко во влагалище в течение 1.5-3 недель.

Суппозитории ректальные вводят в прямую кишку по 1-2 штуки (250-500 тыс. ЕД) дважды в сутки в течение 10-14 дней.

Противопоказаны препараты нистатина в случае повышенной индивидуальной чувствительности к этому веществу.

Побочными эффектами являются тошнота, рвота, озноб, лихорадка, аллергические реакции. В случае возникновения этих симптомов рекомендуется снизить дозу препарата. При применении вагинальных таблеток могут возникнуть местное раздражение и болезненность во влагалище.

Нистатин также входит в состав комбинированных антибактериальных и противогрибковых препаратов, таких как Полижинакс, Тержинан.

Производные имидазола и тиазола

Механизм действия лекарственных средств данной группы обусловлен воздействием их на синтез эргостерола, являющегося структурным компонентом мембраны клеток грибов. Вследствие нарушения продукции данного вещества нарушается целостность клеточной мембраны патогена (грибка, вызвавшего болезнь), клетка растворяется, грибок погибает.

Разные представители производных имидазола обладают своим спектром активности, то есть влияют на разное количество видов грибка.

Применяются системно – внутрь – и местно.

Препаратами для системного применения являются кетоконазол, флуконазол, вориконазол и итраконазол.

С целью местного лечения могут быть использованы изоконазол, миконазол, клотримазол, эконазол, кетоконазол и другие.

Резистентность (устойчивость, невосприимчивость) грибка к действию этих препаратов развивается достаточно редко, но в определенных клинических ситуациях, например, при лечении в течение длительного времени ВИЧ-инфицированных больных, возможно развитие устойчивости.

При приеме внутрь производные имидазола и тиазола (азолы) хорошо всасываются органами желудочно-кишечного тракта. Распределяются в большинстве органов и тканей, создавая в них высокие концентрации. Отдельные препараты, в частности, итраконазол, проникает в слюну, спинно-мозговую и внутриглазную жидкость в крайне малых количествах. Период полувыведения у разных препаратов различен и варьируется в пределах 8-30 часов. Достигая печени, подвергаются в нею ряду биохимических изменений. Выводятся преимущественно с каловыми массами. Флуконазол выводится в основном через почки.

Азолы для местного применения при приеме внутрь всасываются плохо, а эффективны лишь при местном применении. В коже они создают высокие концентрации. Максимальный период полувыведения отмечается у бифоназола и составляет он 19-32 часа. Всасывается в кровоток в минимальном количестве.

Побочные эффекты системных азолов следующие:

• тошнота, рвота, запор или диарея, боли в области живота, холестатическая желтуха (та, которая связана с застоем желчи в желчных путях), повышение активности печеночных ферментов;
• головокружение, головная боль, сонливость, раздражительность, тремор (непроизвольная дрожь), парестезии (чувство онемения), судороги, расстройства зрения;
• снижение в крови уровня тромбоцитов (агранулоцитоз);
• аллергические реакции в виде кожной сыпи, сопровождающейся или не сопровождающейся зудом, жжением;
• шелушение кожи, контактный дерматит.

При приеме интравагинально (местно - во влагалище) может отмечаться жжение, зуд, отек и покраснение слизистой оболочки влагалища, усиление выделений из него, боль во время полового акта, учащение мочеиспускания.

Клотримазол (Канестен, Кандибене, Кандид, Кандид-В6, Клотримазол)

Выпускается в форме таблеток вагинальных, гелей и мазей для вагинального применения.

При применении интравагинально всасывается лишь 5-10% препарата, поэтому действует лишь местно, а на организм в целом не влияет. Концентрация, необходимая для осуществления лечебного эффекта, сохраняется во влагалище еще в течение 3 дней после применения препарата. Та часть действующего вещества, которая всосалась в кровь, видоизменяется в печени и выводится с желчью.

При кандидозе кожи применяется в форме гелей или мазей: препарат 1-3 раза в сутки наносят на пораженные участки и в течение некоторого времени втирают в кожу. Продолжительность лечения составляет от 1 недели до 1 месяца. В случае грибкового поражения стоп с целью уменьшить вероятность рецидива заболевания лечение продлевают до 3 недель.

При урогенитальном кандидозе во влагалище вводят по 1 таблетке в сутки в течение 7 дней, плюс кожу промежности и наружные половые органы смазывают кремом клотримазола. Альтернативные схемы приема таблеток - по 200 мг три дня подряд или же 500 мг однократно.

Вагинальный гель вводят перед сном глубоко во влагалище по 1 полному аппликатору (что составляет 5 г) в течение 6 дней.

Суппозитории вагинальные вводят 1 раз в сутки перед сном в течение 6 дней.

Лечение урогенитального кандидоза (поражения грибком мочеполовой системы) должно проводиться вне менструации.

Противопоказан клотримазол в случае индивидуальной непереносимости его, а также в первые 12-16 недель беременности.

При одновременном применении с полиенами снижает их эффективность. Нельзя применять с нистатином.

Эконазол (Сантеквин, Гино-певарил, Эконазол)

Форма выпуска – пессарии, суппозитории вагинальные, гель и крем для наружного применения.

При местном применении в течение 3-х дней вызывает гибель грибка.

При нанесении на кожу создает терапевтические концентрации в дерме и эпидермисе. Всасывается в кровь в минимальном количестве; та часть препарата, которая всосалась, выводится с мочой и калом.

Наружно: наносят небольшое количество крема или геля на пораженный участок кожи, втирают его до полного впитывания; кратность нанесения составляет 2 раза в сутки. Продолжительность лечения – 14 дней, при лечении микоза стоп – до 6 недель.

Интравагинально вводят 1 раз в сутки (перед сном) глубоко во влагалище. Курс лечения равен 3 дням. В случае, если этого недостаточно, курс продолжают еще на 3 дня и повторяют через 10 дней. Может применяться во время менструаций.

Пессарии вводят в задний свод влагалища по 1 штуке 1 раз в сутки, в положении лежа на спине, перед сном.

Противопоказан эконазол в случае повышенной чувствительности организма больного к нему.

С осторожностью применяют в первые 12-16 недель беременности, а также в период кормления грудью. При вульвовагинальном кандидозе обязательно одновременное лечение полового партнера.

Изоконазол (Гино-травоген)

Используется местно. С поверхности кожи всасывается в незначительном количестве.

Крем 1 раз в сутки наносят на пораженные участки кожи в течение минимум 4-х недель. При локализации микозов в межпальцевых промежутках после нанесения крема следует накладывать марлевую повязку между ними.

Побочные эффекты возникают достаточно редко и проявляются возникновением жжения и зуда в первые 12-24 часа после введения суппозитория. При использовании крема крайне редко возникают аллергические реакции, а также раздражение кожи и легкое жжение.

В течение 1 недели после введения суппозитория нельзя проводить спринцевания.

Кетоконазол (Кетодин, Ливарол, Кетоконазол)

Выпускается в форме суппозиториев вагинальных, пессариев.

Применяется местно.

Суппозитории вводят по 1 штуке глубоко во влагалище в положении на корточках или лежа на спине с согнутыми в коленях ногами, перед сном. Курс лечения составляет 3-5 дней, но в случае необходимости он может быть продлен до полного выздоровления пациентки. При хроническом кандидозе курс лечения равен 10 дням.

Побочные эффекты крайне редки, стандартные.

В первые 12-16 недель беременности препарат не применяют, во ІІ и ІІІ триместре и в период лактации используют лишь после оценки фактора польза для матери-риск для ребенка.

Фентиконазол (Ломексин)

Форма выпуска – вагинальные капсулы и крем, крем для наружного применения.

Всасывание препарата через кожу минимально, незначительное количество его всасывается слизистой оболочкой влагалища. Не фототоксичен. Не влияет на функции женских и мужских половых желез.

Крем вагинальный вводят в количестве 1 аппликатора глубоко во влагалище, применяют перед сном, при необходимости – утром.

С целью профилактики реинфицирования (повторного заражения) половому партнеру также следует пройти курс лечения противогрибковым препаратом.

Крем наносят на кожу 1-2 раза в сутки, легко втирая.

Переносится, как правило, хорошо, побочные эффекты возникают лишь у малой части больных.

В период беременности и кормления грудью применять фентиконазол не рекомендуется.

Бутоконазол (Гинофорт)

Выпускается в форме вагинального геля.

5 г препарата (содержит 100 мг действующего вещества) вводят глубоко во влагалище однократно, желательно перед сном.

Побочные эффекты стандартные.

В период беременности и кормления грудью применяют исключительно по рекомендации врача.

Форма выпуска – суппозитории вагинальные, крем.

Свечи вводят 1 раз в сутки, желательно перед сном, глубоко во влагалище. Суппозитории, содержащие 150 мг действующего вещества, вводят в течение 6 дней, 300 – 3 дня, 900 мг – однократно. Целесообразно начать курс лечения после менструации. Во время лечения и в течение 7 дней после его окончания не рекомендуется спринцеваться.

Крем наносят тонким слоем на пораженный участок кожи и легко втирают. Кратность нанесения – 1-2 раза в сутки. Курс лечения – от 14 дней до полутора месяцев. Следует применять препарат еще в течение 7 дней после исчезновения симптомов заболевания.

В период беременности и кормления грудью применять с осторожностью.

Сертаконазол (Залаин, Залаин Овули)

Выпускается в форме крема для наружного применения и в виде вагинальных суппозиториев.

Вводят 1 суппозиторий глубоко во влагалище перед сном 1 раз в сутки однократно. Если признаки заболевания сохраняются, можно ввести повторно через 1 неделю.

Крем наносят равномерно на пораженный участок кожи 1-2 раза в сутки в течение 1 месяца.

Побочные эффекты стандартные, наблюдаются редко.

В период лечения препаратом следует воздержаться от половых контактов, пользоваться хлопчатобумажным нижним бельем, не спринцеваться. Можно проводить терапию в период менструации.

При беременности и в период лактации препарат применять с осторожностью.

Существует ряд комбинированных препаратов для местного применения, содержащих сразу 2 или 3 противомикробных/противогрибковых компонента. Это:

• Клион-Д 100 (таблетки вагинальные; содержит по 100 мг миконазола и метронидазола);
• Клевазол (вагинальный крем, 1 г которого содержит по 20 мг клиндамицина и миконазола);
• Метромикон-нео (суппозитории вагинальные, содержащие 500 мг метронидазола и 100 мг миконазола);
• Нео-пенотран (суппозитории вагинальные, содержащие по 750 мг метронидазола и 200 мг миконазола).

Флуконазол (Дифлюзол, Дифлюкан, Микосист, Флузамед, Флюзак, Фуцис, Дифлазон, Дифлюзол, Микомакс и другие)

Форма выпуска: капсулы, таблетки, раствор для инфузий и инъекций, порошок для приготовления суспензий, гель.

Хорошо всасывается в пищеварительном тракте после приема внутрь. Прием пищи на всасывание влияния не оказывает. Максимальная концентрация в крови определяется через 0.5-1.5 ч. Период полувыведения равен 30 ч.

При введении в вену показатели фармакокинетики аналогичны таковым при приеме внутрь. Хорошо проникает во все жидкости организма. Выводится с мочой.

Применяется при кандидозах любой локализации. В случае тяжелого течения болезни вводится парентерально (в мышцу) или внутривенно (капельно).

При диссеминированном (распространенном) кандидозе внутрь принимают по 400 мг в 1-е сутки, затем – по 200 мг в сутки. Продолжительность лечения определяется индивидуально. Доза препарата, вводимого парентерально, варьируется в зависимости от степени тяжести и особенностей течения болезни.

При вагинальном кандидозе принимают 150 мг флуконазола однократно. С целью снижения частоты рецидивов следует принимать препарат по 150 мг каждый месяц. Продолжительность терапии в данном случае составляет от 4 до 12 месяцев.

Противопоказан флуконазол при повышенной чувствительности к нему или соединениям, близким по химической структуре, а также в случае лечения терфенадином.

Побочные эффекты аналогичны таковым других производных триазола.

При появлении у больного признаков поражения печени лечение данным препаратом следует прекратить. Беременным и женщинам в период лактации применять препарат не следует.

Итраконазол (Фунит, Эсзол, Итракон, Итрунгар, Микокур, Орунгал, Спорагал)

Формы выпуска: капсулы, таблетки, суппозитории вагинальные.

При приеме внутрь хорошо всасывается. Максимальная концентрация в крови определяется через 3-4 часа после приема. Распределяется во многих органах и тканях организма. Выводится с желчью.

При вагинальном кандидозе применяют по 200 мг дважды в сутки 1 день или же 200 мг 1 раз в сутки в течение трех дней.

При кандидозе полости рта – 100 мг 1 раз в сутки 15 дней.

При системном кандидамикозе (поражении грибками рода Кандида) – 100-200 мг 1 раз в день, курс лечения составляет от 3 недель до 7 месяцев.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к итраконазолу.

На фоне лечения препаратом могут отмечаться следующие побочные эффекты:

• тошнота, рвота, боли в животе, запор, повышение активности печеночных ферментов, в отдельных случаях – гепатит;
• головокружение, головная боль, периферическая нейропатия;
• аллергические реакции.

В период беременности и кормления грудью препарат назначают исключительно в случае системных микозов.

Вориконазол (Вифенд, Воритаб)

Форма выпуска: таблетки, порошок для приготовления раствора для инфузий.

После приема внутрь всасывается быстро и практически полностью. Максимальная концентрация в крови определяется через 1-2 ч после приема. Всасывание препарата не зависит от кислотности желудочного сока. Проникает через гематоэнцефалический барьер (физиологический барьер между кровеносной системой и мозгом) и обнаруживается в спинномозговой жидкости. Период полувыведения зависит от дозы и в среднем составляет 6 ч.

Применяется в случае тяжелых кандидозных инфекций, при кандидозе пищевода.

Дозировка препарата широко варьируется в зависимости от течения заболевания, возраста и массы тела больного.

Противопоказан при одновременном приеме некоторых лекарственных препаратов, таких как терфенадин, астемизол, хинидин, рифампицин, карбамазепин, ритонавир, алкалоиды спорыньи, а также в случае индивидуальной непереносимости вориконазола.

С осторожностью применяют этот препарат у лиц, страдающих тяжелыми нарушениями функции печени и почек. Проводить лечение следует под контролем показателей функции печени.

В период беременности и кормления грудью препарат не применяют. В период лечения им женщине следует надежно предохраняться.

Позаконазол (Ноксафил)

Мощное противогрибковое средство.

При орофарингеальном кандидозе (поражении грибками полости рта и глотки) применяют у пациентов со сниженным иммунитетом или низкой эффективностью препаратов местного действия.

В первый день терапии принимают 200 мг препарата 1 раз в сутки во время еды, затем – 100 мл 1 раз в сутки в течение 13 дней.

Противопоказания Ноксафила аналогичны таковым вориконазола.

При беременности и в период лактации не применяется.

Деквалиния хлорид (Флуомизин)

Форма выпуска – вагинальные таблетки.

Обладает широким спектром противомикробной активности, в частности, оказывает негативное воздействие и на грибы рода Кандида. Механизм действия данного препарата заключается в усилении проницаемости клеточной мембраны, что приводит к гибели клетки.

При интравагинальном применении всасывается в кровь в незначительном количестве.

Применяется в случае вагинального кандидоза.

Рекомендовано в положении лежа на спине, слегка согнув ноги, ввести 1 таблетку глубоко во влагалище. Кратность введения – 1 раз в сутки, продолжительность лечения – 6 дней. Лечение более коротким курсом может привести к рецидиву.

Противопоказан препарат при индивидуальной повышенной чувствительности к его компонентам, в случае наличия язв в области влагалища и шейки матки, а также девушкам до достижения половой зрелости.

Побочные эффекты наблюдаются редко. В отдельных случаях пациентки отмечают жжение, зуд, гиперемию слизистой влагалища. Возможны аллергические реакции.

Препарат разрешен к применению в период беременности и лактации. Однако следует соблюдать осторожность, назначая его в 1-м триместре беременности.

Тербинафин (Ламизил, Микофин, Тербизил, Тербинорм, Фунготек, Экзифин и другие)

Формы выпуска: таблетки, крем, гель, спрей накожный.

В отношении кандид обладает как фунгицидной (вызывает гибель грибов), так и фунгистатической (тормозит их рост) активностью (в зависимости от вида гриба).

Препарат подавляет синтез эргостерина в клетке гриба, что в конечном итоге приводит к гибели его клетки.

При назначении внутрь накапливается в коже, ногтях, волосах в концентрации, необходимой для достижения фунгицидного эффекта.

Применяют тербинафин при различных грибковых инфекциях, в частности и при кандидозе.

Крем или гель 1-2 раза в сутки наносят на очищенную сухую кожу в месте поражения, захватывая и прилежащие здоровые участки, слегка втирают. Продолжительность лечения составляет примерно 7 дней.

Противопоказан препарат при повышенной чувствительности к его компонентам.

На фоне применения тербинафина возможно развитие следующих побочных эффектов:

• тошнота, рвота, ухудшение аппетита, боли в области живота, диарея;
• аллергические реакции – кожные высыпания с зудом или без него, крайне редко – синдром Стивенса-Джонсона;
• нарушения вкусовых ощущений в отдельных случаях;
• при местном применении – покраснение, зуд или жжение в месте нанесения.

Пациентам с выраженными нарушениями печени и/или почек рекомендовано назначать половинную дозу препарата.

В период беременности и кормления грудью принимать тербинафин не следует.

Выше вы смогли ознакомиться с большинством препаратов, применяемых с целью лечения кандидоза (молочницы) всевозможной локализации. Обращаем ваше внимание на то, что не следует заниматься самолечением, выбирая препарат на основе данных, взятых в интернете – при появлении у вас симптомов, характерных для заболевания грибковой природы, следует как можно быстрее обратиться за квалифицированной медицинской помощью.

К какому врачу обратиться

При грибковом поражении кожи или ногтей лучше всего обратиться к дерматологу. Кандидоз слизистой оболочки полости рта вылечит стоматолог, а влагалища - гинеколог. При рецидивирующем кандидозе необходима консультация иммунолога, поскольку это заболевание - частый спутник иммунодефицитов. При системном кандидозе с поражением внутренних органов в лечении больного участвует инфекционист или миколог, а также профильный врач.

myfamilydoctor.ru

Классификация:

Полиены – нистатин

Азолы – флукозанол, кетоконазол

Аллиламины – тербинафин

Азолы:

Спектр активности: Основные возбудители кандидоза(albicans, tropicales), дерматомицеты.

НЛР: Диспепсия, со стороны ЦНС(головная боль, головкружение, парестезии, тремор, судороги), аллергические реакции(сыпь, зуд), гепатотоксичность(повышение АЛТ, АСТ, желтуха)

Аллиламины:

Дерматомицеты, кандиды, аспергиллы.

НЛР: такие же как у азолов

Базисные противовоспалительные препараты. Классификация, эффекты, НЛР, показания к применению.

(еще в 25 вопросе)

Основой лечения РА и СКВ – НПВП + базисный препарат. Базисные препараты по сравнению с НПВС более глубоко подавляют воспалительный процесс, однако лечебное действие развивается медленней(недели, месяцы).

Метотрексат

Золотой стандарт при РА. Антагонист фолиевой кислоты. Оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в маленьких дозах

Соединения золота

Нарушают активацию Т-лимфоцитов и развитие аутоимунной реакции

НЛР: зуд, дерматит, протеинурия, диарея. В случае значительных осложнений – димеркапрол (препарат, связывающей золото)

Пеницилламин:

Значительно уступает золоту по эффективности и переносимости

НЛР: Нефротический синдром, желтуха, миастения.

Сульфасалазин

По переносимости превосходит пеницилламин

НЛР: тошнота, рвота, сыпь

Хлорохин:

Переносимость хорошая, но сильно уступает по эффективности остальным

НЛР: редко – дерматит, миопатия

Принципы выбора антимикробного препарата, пути введения и режима дозирования.

Антимикробная терапия бывает двух типов – этиотропная и эмпирическая. Этиотропная – когда возбудитель известен, эмпирическая – когда не известен. Часто приходится прибегать к эмпирической терапии, т.к. идентификация возбудителя требует нескольких дней, а иногда и вообще не возможна. Для повышения эффективности эмпирической терапии следует придерживаться определенных принципов:

1.Выбор препарата должен быть основан на точном диагнозе, это позволяет определить хотя бы предполагаемого возбудителя. 2. Предпочтение отдают препаратам с более узким спектром действия. 3. Не назначать антибактериальные препараты при вирусной инфекции.

Пути введения

Нужно учитывать:

1. Если перорально, то всасывается ли он из кишечника в кровь.

2. Если в мягкие ткани, то высвобождаются ли они из мышц и попадают ли в кровь или же не вызывают ли они разрушение мягких тканей.

3. Можно ли ввести препарат в кровяное русло.

4. Или лучше использовать препарат местно- ингаляционно.

Режим дозирования

При выборе доз надо учитывать способность антимикробного препараты проникать через тот или иной барьер. Например, беззилпенициллин. Он может повреждать кору головного мозга, но он не способен проникать через гемато-энцефалический барьер. Поэтому он относится к АБ широкого дозирования. Доза, например, цефалоспоринов тоже могут варьировать, нон более чем 5 раз. Они относятся к АБ ограниченного дозирования. Ну и, например, макролиды, аминогликозиды, их дозы могут различатьс не более чем в 2 раза. Они относятся к АБ строго дозирования. Они самые опасные, т.к разница между концентрацией для достижения лечебного эффекта и максимальной допустимой не велико.

Принципы рациональной антибиотикотерапии, антибиотикорезистентность.

— АБ должен назначаться в соответсвии с чувствительностью к нему определенного возбудителя

— АБ должен назначаться в такой дозе и вводиться таким путем, чтобы обеспечить лечебную концентрацию в очаге воспаления

— АБ должен назначаться в такой дозе и вводиться таким путем, что максимально ограничить его повреждающее действие

Антибиотикорезистентсность

Первичная резистентсность – связана с генетическими особенностями вида

Вторичная – возникает в процессе лечения АБ

Критерии оценки эффективности и безопасности антибактериальной терапии. Примеры.

Эффективность:

Нормализация t, исчезновение симптомов. Снижение количества лейкоцитов, СОЭ, СРБ.

Безопаность:

Для оценки безопасности АБ нужно клинически и лабараторно обнаруживать возможные НЛР. Например при приему препаратов с нефротоксическим действием, контролировать функцию почек(креатинин в крови).

cyberpedia.su

Форма выпуска и состав

Тербинафин выпускается в нескольких лекарственных формах:

• таблетки: упаковка 250 мг (14 или 28 шт.);
• спрей для наружного применения: флакон с микроспреером 10 г или 20 г;
• крем: 10 и 15 г (полимерная или алюминиевая тубы), 30 г (баночка из тёмного стекла);
• тербинафиновая мазь 1%: 15 г;
• раствор 1%.

Действующее вещество всех форм выпуска – тербинафин. Однако в таблетках его содержание больше.

Состав мази: полисорбат, метилапарабен, вазелиновое масло, очищенная вода. Компоненты таблеток – целлюлоза и кремния диоксид, а также моногидрат лактозы.

Крем, помимо полисорбата и очищенной воды, содержит бензиловый и цетиловый спирты, натрия гидроксид. В составы спрея и раствора входит только тербинафина гидрохлорид.

Все формы препарата, кроме таблеток, отпускаются без рецепта.

Цена и аналоги Тербинафина

Купить Тербинафин в аптеке можно по следующим ценам:

• таблетки: 14 шт. – 270 рублей, 28 шт. – 390 рублей.
• спрей: 10 г – 135 рублей, 20 г – 180 рублей.
• крем: 10 г – до 100 рублей, 15 г – 140 рублей, 30 г (баночка) – до 300 рублей.
• мазь: 15 г – 87 рублей.
• раствор: до 200 рублей.

Существуют аналоги Тербинафина, схожие по компонентам и активному веществу. Многие выбирают именно их, потому что часто цена отличается в выгодную сторону – это особенно касается отечественных препаратов. Но помните, что подобную смену лекарства необходимо всегда согласовывать со специалистом.

В аналоги входят:

• Термикон – 348 рублей;
• Фунготербин – 326 рублей;
• Экзифин – 849 рублей;
• Ламизил дермгель – 567 рублей;
• Ативин – 228 рублей;
• Экзитер – 724 рубля;
• Тербикс – от 182 до 929 рублей;
• Миконорм – около 100 рублей;
• Тербинокс – 128 рублей;
• Тефалин – от 87 рублей;
• Атифин – от 228 рублей;
• Тербинор – от 200 рублей;
• Эрбинол – от 150 рублей.

Правильный выбор лечащего средства – гарантия отсутствия неприятных последствий, связанных со здоровьем, рецидивов, аллергических реакций. Невозможно ответить, что лучше – Тербинафин или Ламизил, если нет доступа к диагнозу больного. Препарат назначается в индивидуальном порядке.

Действие средства

Основное фармакологическое действие – противогрибковое, фунгицидное.

Поэтому Тербинафин – правильный выбор для тех, кто решил не просто избавиться от надоевших симптомов, а полностью уничтожить микроорганизмы.

Средство быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Для лечения данным препаратом необходимо правильное функционирование печени, так как Тербинафин частично метаболизируется именно в ней. Повторное применение не уменьшает результативности.

Показания

Среди показаний к использованию препарата внутрь выделяют профилактику и лечение следующих заболеваний:

Для наружного применения (мазь от грибка, крем, спрей) лекарство используется в качестве профилактики и терапии следующих заболеваний:

Предварительно проконсультируйтесь со специалистом, пройдите специальные обследования, чтобы исключить неверный диагноз. Будьте предельно честны, рассказывая о своём заболевании – когда оно было вызвано, есть ли подобная проблема у кого-то из ваших родственников.

Инструкция по применению Тербинафина

Помните, что длительность лечения зависит не только от формы препарата, а и от индивидуальных характеристик пациента – тяжести заболевания, поражённой области, локализации инфицирования. Также значительную роль играет возраст больного и состояние его здоровья.

У пожилых пациентов возможны изменения в функционировании печени и/или почек, поэтому важно следить за общим состоянием здоровья вплоть до полного выздоровления.

Таблетки

Детям препарат назначается один раз в сутки, после еды. Из-за возраста разовая доза рассчитывается исключительно исходя из веса ребёнка.

Таким образом:

• 20-40 кг – таблетка 125 мг;
• от 40 кг – 250 мг средства.

Взрослым необходимо принимать 250 мг/день вечером или же 125 мг 2 раза в сутки. Следите за количеством, ведь процесс выздоровления во многом зависит от самого пациента – забывает ли он о своевременном приёме, соблюдает ли дополнительные профилактические меры. Важно самостоятельно контролировать своё состояние, периодически обращаясь за консультацией к специалисту. Только так можно избежать рецидива.

Помните, что длительность, приведённая ниже, рассчитана в среднем значении:

• грибковые поражения стоп – до 6 недель;
• микоз остальных частей тела (туловища, конечностей) – до 4 недель;
• кожный кандидоз – от 2 до 4 недель.

При микозе волосистой части головы (болезнь присуща преимущественно детям) срок лечения составляет около 4 недель.

Онихомикоз лечится до тех пор, пока вместо инфицированного ногтя не отрастёт здоровый. Это рассчитывается индивидуально, но обычно используется курс в 12 недель для грибка ногтей на ногах и курс в 6 недель для микоза пластин на кистях.

Особенности организма играют важную роль: у некоторых пациентов ногти будут отрастать дольше, поэтому длительность терапии также должна увеличиться, если на это укажет ваш врач.

Крем, мазь, раствор

Предварительно необходимо тщательно очистить и осушить инфицированные участки, на которые планируется наносить эмульсию. Делается это 1-2 раза в день в зависимости от указаний специалиста. Субстанция аккуратно втирается в поражённую область и соседние места тонким слоем.

Средняя продолжительность терапии:

• дерматомикозы стоп, туловища, кандидозы – от 2 до 4 недель;
• разноцветный лишай – до 2 недель;
• онихомикоз – около 6 месяцев.

Результаты наблюдаются уже в первые несколько дней лечения, в отличие от таблеток. Если не довести курс терапии до конца, возможны осложнения, рецидив.

Спрей, раствор

Спрей используется внутрь, 250 мг/день, возможно употребление в несколько приёмов. Продолжительность терапии зависит от тяжести заболевания и локализации инфицирования, средний срок при кожных микозах – до 4 недель, при онихомикозе – от 6 недель до 6 месяцев и более, если ногтевые пластины отрастают медленно.

Применение для детей:

• меньше 20 кг – ½ таблетки 125 мг;
• 20-40 кг – таблетка 125 мг;
• от 40 кг – 250 мг средства.

Наружно спрей используется до 2 раз в день около 2 недель.

Показания и противопоказания

Основное противопоказание, при котором действительно стоит отказаться от применения препарата – гиперчувствительность к его компонентам, основным или вспомогательным.

Ограничения при приёме внутрь (таблетки, спрей):

• почечная и/или печёночная недостаточность. По этой причине необходимо контролировать состояние пожилых пациентов во время терапии Тербинафином;
• красная волчанка, псориаз. Вероятно обострение заболеваний или их рецидив при употреблении данного средства.

Ограничения при наружном применении (мазь, крем, спрей):

• печёночная и/или почечная недостаточность;
• алкоголизм;
• патологии сосудов.

При беременности препарат разрешается в том случае, когда ожидаемая польза намного превышает возможный вред. Следите за тем, чтобы кожа младенца не соприкасалась с обработанной препаратом поверхностью.

Во время лактации применение запрещено, так как Тербинафин выделяется с молоком.

Среди побочных эффектов выделяют:

• обострение волчанки;
• депрессия, апатия, нарушения психики, повышенная раздражительность;
• головная боль, головокружение (часто), частичная потеря вкуса;
• звон в ушах;
• тошнота с последующей рвотой, вздутие живота;
• артралгия;
• повышенная усталость, в редких случаях – бессонница;
• вероятно повышение температуры тела;
• аллергические реакции (зуд, жжение, покраснение, раздражение кожных покровов, крапивница, отёчность).

В редких случаях возможны побочные эффекты со стороны кровеносной системы, к примеру, анемия.

Реальные отзывы пациентов

«Нет смысла тратиться на дорогие препараты, даже если их фото везде выкладывают, постоянно рекламируют! Тербинафин хорошо справился с грибком на большом пальце стопы. Использовала таблетки, дополнительно применяла мазь – так лучше, потому что инфекция коснулась и кожи тоже. Сама виновата – начала лечить не сразу!»

Protein FF

«Не мог решить – крем или мазь. Взял таблетки. У меня ненадолго пропали вкусовые ощущения, но потом, спустя некоторое время после выздоровления, всё вернулось. Доволен результатом. Больше не хожу в тот бассейн, где, скорее всего, подхватил грибок – Тербинафин, конечно, во второй раз тоже поможет, но рисковать своим здоровьем не хочется».

napalce.ru

Какие виды лечения проводятся против грибка ногтей

Грибок ногтей лечат разными способами

Сильное поражение ногтевой пластины, когда она полностью деформировалась, называется гиперкаротической формой. В этом случае самолечение недопустимо. В других случаях можно обойтись мазями, кремами и спреями на основе какого-либо мультигрибкового действующего вещества.

Чаще всего терапия включает:

• Пероральный прием антигрибковых препаратов плюс нанесение аналогичного препарата на место поражения.
• Удаление пораженной части ногтевой пластины с помощью кератолических пластырей Уреапласта, Микроспора, Онихопласта с последующим лечением антигрибковыми препаратами. Снятие части или всей пластины ускоряет процесс лечения и восстановления ногтя.
• Нанесение противогрибковых лаков. Помогает в комплексном лечении, в качестве профилактического средства или на самой начальной стадии болезни. Торговые названия лаков: Amorolfine (Аморолфин), Лоцерил (действующее вещество аморолфин), Циклопирокс, Батрафен (на циклопироксе), Оморолфин.
• Нанесение кремов, мазей, растворов и спреев на основе тербинафина.
• Назначение пероральных системных противогрибковых препаратов - Гризеофульвина, Гримелана, Кетоконазола, Итраконазола, Ирунина, Тербинафина, Флуконазола и прочих. Одновременно с таблетками назначаются наружные средства в зависимости от характера заболевания.
• При тяжелом протекании болезни назначаются препараты, в составе которых есть не только противогрибковые веществ, но также антибактериальные или кортикостероидные составляющие. Например, в травокорт входит изоконазол от грибов и дифлукортолона валерат (кортикостероид), который снимает зуд, аллергию. Хорош также препарат Пимафукорт, в котором содержится антибиотик широкого спектра действия, противогрибковый препарат и кортикостероид.
• В качестве поддерживающей терапии назначают примочки с Димексидом - он снимает воспалительные процессы, капли и мази с цинком, медью - ускоряют восстановление кожи и ногтя.

Тербинафин в виде таблеток

Одно из самых доступных по цене средств для перорального, то есть наружного, приема при ногтевом грибке - Тербинафин. Название препарата и действующего вещества совпадают. Подходит также для лечения кожи, волос, слизистых. Он выпускается в виде мазей, кремов, таблеток, спреев, растворов. Системно его назначают редко, в большинстве случаев показано местное нанесение. Относится к группе аллиламинов.

Тербинафин оказывает сильное фунгицидное воздействие на различные виды дерматофитов и других грибков и дрожжей. Он разрушает межклеточные мембраны, и со временем грибы погибают. Назначают этот препарат при ряде заболеваний: ногтевом грибке, микроспории, микозах, вызванных грибком rubrum, трихофитии, кандидозных поражениях слизистых и кожных покровов.

Для местного лечения грибка Тербинафин крем, мазь или спрей назначают 1 раз в сутки. Ориентировочная продолжительность курса - 1 неделя. Прерывать курс нельзя, несмотря на то, что улучшение произойдет уже после второго-третьего применения препарата. Основными противопоказаниями к применению лекарственных средств с этим действующим веществом являются печеночная и почечная недостаточность, а также опухоли различной природы, псориаз, эндокринные болезни.

Удобнее всего пользоваться спреями от различных производителей. Спиртовые растворы тербинафина быстро всасываются в ногтевую пластину, практически не попадают в кровь (менее 5%), моментально высыхают. Так что можно почти сразу же после нанесения надеть носки и обувь.

Препараты для лечения микозов с этим действующим веществом:

• Ламизил.
• Бинафин.
• Термикон.
• Тербазил.
• Фунготербин.
• Экзифин.
• Атифин и другие.

Все они имеют одно и то же действующее вещество, одинаковую концентрацию для конкретных форм. Отличаются только вспомогательные вещества, отвечающие за размягчение пластины и транспортировку действующих веществ в ноготь. Выбирать стоит по индивидуальной переносимости и цене.

Итраконазол в виде таблеток

Это еще один препарат для лечения грибка с широким спектром действия. Относится к группе триазолов. Итраконазол также с успехом используется для лечения поражений ногтевой пластины, как Тербинафин. Однако его назначают с осторожностью пациентам с больной печенью, почками.

Названия препаратов на основе Итраконазола:

• Ирунин.
• Орунгал.
• Текназол.
• Орунгамин.
• Орунит.
• Румикоз и другие.

Самыми доступными по цене являются капсулы Ирунина. Длительность и курс лечения (с промежутками в приеме) назначаются врачом строго индивидуально.

Флуконазол в виде таблеток

Также относится к препаратам триазолового ряда, то есть действует аналогично Итраконазолу. Его преимущество перед родственными препаратами состоит в том, что он практически не воздействует на патогенную микрофлору человека, то есть, на полезные грибки в нашем организме.

Это относительно дорогой препарат, который назначают в редких случаях, когда у больного имеются сложности с иммунной системой. Так, его могут выписать, если есть опухоли, иммунная депрессия, если в ближайшее время больному предстоит перенести операцию, лучевую терапию. В банальных случаях поражения ногтя грибком Флуконазол не реомендован. Стоит обратить внимание, что данный препарат имеет ряд неприятных побочных реакций, которые не свойственны другим противогрибковым средствам.

Аналоги:

• Дифлюкан.
• Микосист.
• Флюкостат.

Все эти капсульные препараты ориентированы в основном на системное лечение грибковых заболеваний, связанных с мочеполовой системой человека.

Кетоконазол в виде таблеток

Достаточно активный противогрибковый препарат, который наиболее эффективен при лечении системных поражений. Практически не имеет противопоказаний - только непереносимость, беременность, лактация, серьезные заболевания печени, однако может дать ряд побочных эффектов.

Препараты, содержащие Кетоконазол:

• Микозорал.
• Фунгикок.
• Ороназол.
• Дермазол.

Также это действующее вещество часто используется при производстве лечебно-косметических шампуней, мазей. Например, оно есть в Низорал-шампуне и в Перхотале.

Видео: Противогрибковые препараты

Подведем итоги об основных препаратах от грибка ногтей

При малейшем подозрении на грибок ногтей, немедленно отправляйтесь к врачу

Современная фармакология может предложить ряд противогрибковых препаратов, которые воздействуют на множество видов микрогрибов. Часть из препаратов можно отнести к специализированным для лечения определенных групп заболеваний. Так, например, действуют лекарственные препараты на основе Кетоконазола или Флуконазола.

Чаще всего врачи-микологи назначают для лечения грибка ногтей средства на основе Тербинафина или Итраконазола. Некоторые из препаратов на их основе широко разрекламированы и стоят довольно дорого. Вместе с тем действие таких популярных препаратов хорошо изучено, что и позволяет докторам рекомендовать именно эти лекарства.

Если проблема не зашла слишком далеко, можно попытаться заняться самолечением. Для этого нужно размягчить поврежденную часть пластины, используя специальные пластыри, и удалить ее. После чего выбрать мазь, крем или спрей для местного применения на основе Тербинафина или Итраконазола и использовать в соответствии с инструкцией.

Для устранения неприятных ощущений подойдут мази с кортикостероидами. Восстановлению кожи будут способствовать цинковые и медные мази. Если терапия не дает результата, обращение к врачу необходимо. Возможна не только потеря ногтя, но системное поражение организма грибками.

Обновлено: 23.10.2018 11:47:03

Эксперт: Борис Каганович

Среди всех грибковых поражений наиболее опасными являются системные микозы, которые поражают внутренние органы человека и могут привести к смерти. Такие тяжёлые заболевания часто встречаются у ВИЧ-инфицированных пациентов в стадии СПИДа, с глубокими нарушениями иммунитета. Но даже у обычного, здорового человека с нормальным иммунным статусом могут встречаться грибковые поражения кожи, и особенно ногтей. Эти заболевания называются онихомикозами, и излечить их можно при правильном применении противогрибковых препаратов (они называются фунгицидами, или антимикотиками), и при тщательном соблюдении принципов вторичной профилактики.

Дело в том, что располагаясь в глубине ногтевой пластинки, грибок защищен от всех вредных факторов. Он имеет самые благоприятные условия для роста и размножения, особенно если речь идёт о ногтях ног. Человек почти всегда в течение дня, особенно зимой, находится в закрытой обуви. Это дает грибкам необходимую темноту и отсутствие ультрафиолетового вредного излучения, влажность и избыток питательных веществ. Ногтевая пластинка, кроме того, механически защищает грибок. Все это делает лечение онихомикозов трудным делом, особенно если поражение ногтевой пластинки значительное, но показаний к удалению ногтя пока нет.

Существуют различные средства, как для местного, так и для внутреннего применения для лечения онихомикозов. Лекарственные средства, принимаемые внутрь, обязательно должны назначаться врачом-дерматологом с учетом показаний и противопоказаний. Но даже местное лечение должно начинаться после первичной консультации специалиста, и взятия ногтевого отделяемого на анализ для подтверждения диагноза. В данный рейтинг вошли самые современные и популярные средства для лечения грибка ногтей. Но, прежде чем начнём обзор фунгицидных средств, необходимо немного рассказать о противогрибковых мазях и кремах.

Мази и кремы не излечивают грибок ногтей

Существует распространенное заблуждение, что с помощью различных мазей и кремов можно вылечить ногтевой грибок. К сожалению, это далеко не так. Мази и кремы предназначены для нанесения на кожу и на слизистые оболочки. Только при правильном применении средства происходит быстрое впитывание действующего вещества, и создание необходимой фунгицидной концентрации. Поэтому весь богатый спектр кремов и мазей от грибка, в основном, предназначен для лечения дерматомикозов, или грибковых поражений кожи, для лечения кандидоза влагалища и других подобных локализаций.

Такие широко известные препараты, как Низорал-крем, Ламизил, содержащий тербинафин, Залаин, Мифунгар, Кандид, и другие мягкие лекарственные формы слишком слабы для лечения онихомикозов, и не предназначены для лечения ногтевого грибка. Они не смогут проникнуть сквозь толщу ногтя, который состоит из кератина. Белок кератин является достаточно прочным, и разочарование от такого неправильного лечения онихомикоза будет существенным, особенно в том случае, если на крем или мазь будут потрачены большие средства.

Здесь существует и еще одна опасность. Те минимальные концентрации, которые всё-таки будут проходить сквозь ноготь, и достигать грибка, но не убивать его, помогут ему приспособиться к этой действующему веществу, и выработать у грибка устойчивость к фунгицидам.

Однако противогрибковые мази и кремы вполне применяются при онихомикозе ногтей для нанесения на окружающую ноготь кожу, на межпальцевые промежутки, и могут применяться в комплексной терапии онихомикозов для предупреждения распространения грибка с ногтя на близлежащие мягкие ткани. Именно этим и объясняется включение в официальные инструкции такое показание, как «онихомикоз».

Важно! Единственным исключением, когда показаны противогрибковые кремы и мази, является ситуация, когда у пациента уже полностью удален ноготь, и средство можно втирать внепосредственно в обнажённое ногтевое ложе. Это делают несколько раз в день, пока не отрастет здоровая ногтевая ткань.

Если же речь идет о популярной салициловой мази, то она применяется как кератолитическое средство при грибках стопы, а при грибках ногтей ее задача - размягчить и убрать излишние ороговевшие массы, которые в изобилии скапливаются в основном, на пятках, у лиц среднего и пожилого возраста, и являются источником пищи для грибка. Известно, что крошащиеся массы, выделяющиеся из-под ногтя, пораженного грибком, содержат большое количество мицелия – «зародышей» грибка.

Распределяясь по внутренней поверхности обуви, по стелькам и домашним тапочкам, носкам, мицелий гриба попадает на ороговевшие массы, постепенно переходит с подногтевого пространства на кожу, вначале – в зону межпальцевых промежутков, а затем и стопы. Поэтому применение салициловой мази при онихомикозе ногтей на ногах показано как профилактическое средство, лишающее грибков питательных веществ. Но фунгицидным, или настоящим противогрибковым препаратом с доказанной активностью, эта мазь не является. Теперь можно перейти к рейтингу действительно популярных и эффективных лекарств для лечения грибка ногтей.

Рейтинг лучших средств от грибка ногтей

Лучшие фунгицидные жидкости и лаки от грибка ногтей

Сразу нужно объяснить, что лечение грибка ногтей жидкостями и лаками является регулярным и ежедневным процессом. Существует правило: пока ногтевая пластинка полностью не обновилась, нет никакой гарантии, что грибок ликвидирован. Известно, что на ногах ногти обновляются гораздо медленнее, чем на руках, и полная замена ногтя большого пальца ноги может составлять от 9 месяцев до одного года.

Поэтому, в случае поражения большого пальца (а это и встречается чаще всего), необходима именно такая длительность лечения, а затем нужно еще около 2 недель нанесения средства уже на полностью обновлённую и здоровую ногтевую пластинку, во избежание рецидива. Это относится к жидкостям, это же можно применить и к противогрибковым лакам, и даже к средствам народной терапии. Если пациент будет лечить грибок ногтей один день, или один месяц, то толку от этого всё равно не будет. Возникнет рецидив онихомикоза.

Важно! Одними местными средствами, то есть жидкостями и лаками можно лечить ногтевые грибки только в том случае, если у человека поражено не более 3 ногтей, и каждый из них не более чем на 50% по площади, считая от свободного края. В том случае, если поражено большее количество ногтей, есть грибковое поражение кожи, или зона размножения грибка локализована со стороны роста ногтевой пластинки, то необходимо сочетать нанесение местных средств с приемом противогрибковых препаратов внутрь.

Экзодерил (Микодерил, Экзостат) – нафтифин

Экзодерил для лечения онихомикозов выпускается известным фармацевтическим концерном Сандоз, и представлен 1 % раствором нафтифина. Это соединение относится к классу аллиламинов, и угнетает синтез новых элементов клеточной стенки грибка. Для лечения грибка ногтей Экзодерил наносится дважды в день на пораженный ноготь, стараясь не задеть околоногтевую кожу.

Перед тем, как применить средство в первый раз, нужно максимально обрезать свободный край ногтевой пластинки, и сошлифовать пораженную часть ногтя, параллельно его поверхности специальной пилкой, чтобы сделать ногтевую пластинку в зоне поражения как можно более тонкой. Это необходимо, чтобы концентрация нафтифина под ногтевой пластинкой была наибольшей.

В набор также прикладывются специальные одноразовые пилки, которые служат для сошлифовываня поверхности ногтя для лучшего контакта жидкости с ногтевой пластинкой. Эту легкую шлифовку нужно проводить перед каждым нанесением. Такое лечение необходимо проводить не менее 4 месяцев, без пропуска, но наилучшим сроком является 6 месяцев. Экзодерил можно приобрести во флаконах объемом 10, 20, и 30 мл. Их средняя стоимость соответственно 520, 880, и 1350 руб. в ценах осени 2018 года для крупных городов Российской Федерации.

Достоинства и недостатки

Достоинством Экзодерила будет доказанное свойство излечивать онихомикозы, вызванных дерматофитами. В том случае, если ноготь поражён дрожжевыми грибками, то препарат может не убивать грибок, а только препятствует его размножению, то есть действовать фунгистатически. Именно поэтому необходим первичный анализ на грибок, проведённый в кожно венерическом диспансере.

Концентрация экзодерила в толще ногтя при неосложненных онихомикозах считается достаточной, для того чтобы наносить средство не чаще, чем 2 раза в день. Нафтифин противопоказан при индивидуальной гиперчувствительности, при беременности и в периоде грудного вскармливания. Иногда проявляется побочное действие, особенно в том случае, если жидкость случайно нанесено на прилежащую кожу. Тогда может возникнуть сухость, жжение и покраснение кожи. Но в том случае, если лекарство наносится согласно инструкции без пропусков, и соблюдаются все правила профилактики, тогда процент излечения от онихомикоза будет очень высоким.

Важно! Каждый раз при нанесении противогрибковой жидкости, или любого лака необходимо использовать одноразовые пилочки, лопатки, одноразовые салфетки, и прочий одноразовый инструментарий. Категорически запрещается шлифовать и надпиливать пораженный ноготь одной пилочкой, и тем более запрещается использовать эту маникюрную пилочку для обработки других ногтей.

Лак Батрафен - циклопирокс

Батрафен представляет собой прозрачный лак, который содержит действующее вещество циклопирокс-оламин. Лак проявляет высокую фунгицидную активность в отношении более чем 40 разновидностей грибков. Циклопирокс тормозит метаболизм грибковых клеток, и препятствует обмену их веществ с внешней средой.

Основные принципы подготовки ногтя к нанесению лака похожи на подготовку у вышеописанного Экзодерила, так как они являются едиными. Вначале пораженный грибком ноготь максимально коротко обстригают, затем оставшуюся ногтевую пластинку следует зашлифовать пилочкой, чтобы создать неровную поверхность. Это увеличит площадь и прочность нанесения лака. Наносить лак необходимо специально приложенными одноразовыми лопатками тонким слоем, от толщины слоя не будет зависеть повышения эффекта. Порядок нанесения следующий:

1. в течение первого месяца лак наносится через день;
2. на второй месяц - дважды в неделю;
3. на третий месяц - еженедельно.

В течение курса лечения необходимо через каждую неделю удалять весь нанесённый лак с помощью обычного косметического средства для снятия лака, после этого вновь коротко обрезать ноготь и подготовить его к нанесению лака на следующую неделю.

По назначению лечащего врача, в зависимости от вида грибка, возможны и другие варианты: например, в течение полутора месяцев лак наносится через день, в течение следующих полутора месяцев - дважды в неделю, в течение следующих полутора месяцев - еженедельно.

Максимальный срок лечения Батрафеном не должен превышать полгода. Выпускает Батрафен известная фармацевтическая компания Sanofi-Aventis, а маленький флакончик лака объемом 3 мл имеет среднюю стоимость 2200 рублей.

Достоинства и недостатки

Лак Батрафен является одним из наиболее эффективных средств для лечения онихомикозов, как в виде монотерапии при неосложненных формах, так и виде комплексной терапии в сочетании с внутренним применением лекарственных препаратов. Батрафен хорошо переносится, практически не вызывает непереносимости и аллергических реакций. Однажды открытый флакончик с лаком хранится в течение 6 месяцев, при условии его плотного закупоривания. В том случае, если же купленный флакон сохранялся закрытым, то его срок годности не более 3 лет.

Конечно, относительным минусом будет высокая цена, но при этом нужно помнить, что это средство действительно обладает доказанной эффективностью, и до сих пор не представлено ни аналогами, ни дженериками. Известно, что лицам с очень ограниченными финансовыми возможностями врачи могут прописывать дешёвые лекарства, такие как Нистатин и Леворин в таблетках, и рекомендовать мазать пораженные пальцы настойкой йода. Такой вид лечения будет чрезвычайно дешевым, но его эффективность практически близка к нулю.

Лак Лоцерил (Офломил, Экзолорфинлак) - аморолфин

Еще одним представителем высокоактивных лаков от грибка является Лоцерил. И, если у Батрафена не было ни аналогов ни дженериков, то у Лоцерила их целых два: Офломил и Экзолорфинлак лак. Первый препарат производится компания Glenmark, а второй - Sandoz. Оригинальный же Лоцерил производит французская компания Galderma.

Действующее вещество Лоцерила - аморолфин. Продаётся Лоцерил в виде набора. Лак расфасован во флаконы по 2,5 или по 5 мл. К лаку прилагаются особые салфетки с изопропиловым спиртом, которыми очищают ногти перед нанесением, одноразовые пилки для ногтей, а также особые лопаточки для нанесения и равномерного распределения лака. Действующее вещество аморолфин нарушает синтез структурных компонентов клетки гриба, которые представлены стеринами. После накопления внутри грибковой клетки аномальных и неправильно синтезированных стеринов, грибковая клетка постепенно разрушается.

Правила нанесения Лоцерила более просты, чем у Батрафена. Наносить лак необходимо или один, или два раза в неделю. Последовательность операций следующая: вначале пилкой удаляют на максимальной площади все пораженные грибком участки ногтевой пластинки, максимально обрезают свободный край, затем обрабатывают поверхность ногтя салфетками с изопропиловым спиртом, затем наносят лак. В отличие от Батрафена, у Лоцерила нет ограничения длительности курса лечения. Лечат столько, сколько нужно, вплоть до продолжительности лечения длительностью в 1 год.

Стоимость одного маленького флакона Лоцерила в 2,5 мл 800 рублей. Маленький флакон Офломил - лака стоит 688 руб., а стоимость Экзоролфинлака составляет 798 рублей за такую же дозировку. Как видно, разброс цен небольшой. Стоимость же большого флакона составляет, в среднем, 1300 рублей.

Достоинства и недостатки

Единственным недостатком Лоцерила и его аналогов является такое побочное действие, как временное легкое жжение в месте нанесения лака. Также это средство противопоказано для нанесения в детском возрасте, причём имеются в виду новорожденные и малыши в возрасте до трех лет. Производитель рекомендует не пользоваться во время лечения косметическим лаком, а также искусственными ногтями, поскольку это может привести к недостаточной эффективности лечения, и к рецидиву онихомикоза. Лоцерил также является высокоэффективным средством с доказанной эффективностью, но, в отличие от Батрафена, он гораздо более доступен по цене, и потребитель может приобрести флакончик в 2,5 мл, или в 5 мл, в зависимости от длительности предстоящего курса лечения.

Важно! Главным преимуществом всех местных препаратов, применяемых для ликвидации грибка ногтей, является отсутствие различных побочных эффектов и симптомов интоксикации, которые могут возникать при назначении лекарственных средств для внутреннего применения, и особенно при их передозировке.

Недостаток же, общий для этой группы средств, состоит в том, что не всегда лекарственный препарат может достигнуть возбудителя, особенно в том случае, если грибок расположен в области ногтевого ложа, или в структурах ногтевого матрикса. Если ноготь значительно утолщен, то есть имеются явления гиперкератоза, то тогда нужно прибегать к таким средствам, как удаление ногтевой пластинки, чистке ногтевого ложа. Если же грибком поражён ногтевой матрикс, то лечение местными средствами не достигнет своей цели. Тогда рекомендовано назначать системные препараты, назначаемые в виде таблеток.

Лучшие таблетированные препараты для приема внутрь

В том случае, если у больного онихомикозом грибковое поражение ногтей вышло за предельно допустимые ограничения, описанные выше, тогда врач назначает вместе с местными средствами для лечения онихомикоза и таблетки. Существует очень большое количество противогрибковых средств, но, поскольку у каждого оригинального препарата существует 5-6 коммерческих копий, или дженериков, других фирм и даже больше, то количество наиболее эффективных таблеток для лечения грибка ногтей значительно сокращается.

Ниже будут перечислены лекарственные средства, которые применяются для лечения онихомикоза. Очень важно понимать, что если местные средства для лечения ногтевого грибка и могут самостоятельно справиться с незначительными проявлениями инфекции, то применяемые в одиночку таблетированные препараты грибок ногтей вылечить не способны. Их задача создавать изнутри, в крови, высокую концентрацию противогрибкового вещества. Таким образом, у грибка не будет шансов, чтобы избавиться от неблагоприятных условий существования. Снаружи будет действовать местный препарат, а ткани подногтевого пространства будут насыщаться фунгицидами, поступающими из крови.

Ламизил (Тербизил, Бинафин, Термикон, Экзитер, Экзифин) – тербинафин

В современной дерматологической практике лечения онихомикозов тербинафин является препаратом первой линии, или препаратом выбора. Тербинафин представляет собой синтетический аллиламин с высоким уровнем противогрибкового действия. Механизм действия этого вещества заключается в нарушении синтеза структурных элементов грибковых клеток. При длительном применении таблеток Ламизила фунгицидная концентрация создается не только в подногтевом пространстве, но также в коже и волосах.

Принимать Ламизил при онихомикозах, причем любой локализации, необходимо по 250 мг в сутки (один раз в день) в среднем, в течение полутора месяцев. Речь идет о взрослых, и детях с весом более 10 кг. В некоторых случаях лечение может продолжаться до 3 месяцев. Продолжительность лечения зависит от темпов роста ногтей, который бывает индивидуальным.

Ламизил является оригинальным препаратом, и поэтому стоимость его наиболее высока. Производит его швейцарская компания Новартис Фарма, и минимальная стоимость двухнедельного курса лечения, то есть упаковки из 14 таблеток, составляет 1820 рублей. Средняя же стоимость этой упаковки колеблется в пределах 2370 рублей. Конечно, этодорого для среднего российского потребителя. Ведь стоимость курса уже будет составлять более 14 тысяч рублей, если брать среднерыночную цену упаковки.

Можно предложить и более доступные варианты. Так, препарат тербинафин Teva, производимый одноимённой израильской фирмой, будет стоить 600 руб., причём за 28 таблеток. Пожалуй, самым доступным по цене будет являться тербинафин, производства отечественной компании Вертекс. Так, 30 таблеток этого препарата, рассчитанных на месячный курс, можно найти по цене от 400 рублей и выше. Но вопрос о качестве исходной субстанции и результатах лечения в данном случае остается открытым.

Достоинства и недостатки

Ламизил является международным стандартом для лечения не только онихомикозов, но также и грибковых заболевания других локализаций. Но, поскольку этот препарат достаточно серьезный, то у него имеется спектр побочных действий. Обычно он переносится хорошо, но наиболее частым побочным симптомом будет головная боль, нарушение вкусовых ощущений, редко может возникнуть застой желчи. Наиболее часто возникает потеря аппетита, чувство переполнения в желудке, и различные аллергические кожные реакции, виде крапивницы и сыпи. Некоторые пациенты жалуются на суставные и мышечные боли. Тербинафин может влиять на метаболизм других лекарств в организме.

Именно поэтому необходимо проводить лечение только под наблюдением врача. Этот препарат противопоказан при грудном вскармливании, и при беременности. Тербинафин не применяется у детей до двух лет, а у детей старше двух лет накоплен большой клинический опыт применения этого средства, и переносимость его хорошая.

Дифлюкан (Дифлазон, Микомакс, Микосист, Фангифлю, Флюкостат) – флуконазол

Дифлюкан, он же оригинальный флуконазол, также является мощным противогрибковым препаратом, и применяется не только при онихомикозах, но также при поражении кожи, при тяжёлых грибковых инфекциях с поражением внутренних органов, в том числе при ВИЧ-инфекции, а также при развитии грибков на фоне снижения иммунитета при лечении злокачественных новообразований.

Флуконазол выпускается как в таблетках, так и в капсулах, и даже в растворах для внутривенных инфузий. Для лечения грибкового поражения ногтей наиболее приемлема дозировка Дифлюкана 150 мг в одной капсуле. При онихомикозах принимать флуконазол рекомендуется по одной такой капсуле еженедельно, в течение от 3 до 6 месяцев. По показаниям длительность курса может быть изменена лечащим врачом. Такая же дозировка Дифлюкана применяется и при микозах стоп, кожи, при паховых поражениях. Для сравнения можно указать, что при глубоких и системных грибковых поражениях внутренних органов может потребоваться применение флуконазола в дозировке 2 капсулы в день в течение до года и дольше, поэтому назначение 150 мг в неделю может считаться очень щадящим.

Производит Дифлюкан известная фармацевтическая компания Pfizer, и упаковка в 12 капсул, рассчитанная на 3 месяца лечения, что составляет курс минимальной продолжительности, в среднем, стоит 2200 рублей. Конечно, это тоже можно считать большой суммой, но всё-таки это уже стоимость целого курса, и она в 6 раз ниже, чем при использовании Ламизила.

Существуют и более доступные варианты флуконазола. Так, одним из самых дешевых, если не самым дешевым, является флуконазол - верте, отечественного производителя ЗАО Канонфарма Продакшн. Две капсулы обойдутся всего в 20 рублей, соответственно, курсовая Стоимость такого отечественного флуконазола, рассчитанного на 3 месяца приема, составит всего лишь 120 руб. Это в 18 раз дешевле стоимости оригинального препарата. Большую часть стоимости любого лекарственного препарата составляет действующее вещество, или субстанция. Поэтому вопрос о соотношении цены и качества в случае выбора такого дешёвого лекарственного средства также будет открытым.

Достоинства и недостатки

Главным достоинством флуконазола при лечении грибковых заболеваний ногтей является отличное соотношение показателея цена/качество, если речь идет об оригинальном препарате, о Дифлюкане, и о сравнительно дорогостоящих дженериках (Микосист). Так как принимать средство нужно всего один раз в неделю, то курсовая стоимость по сравнению с тербинафином оригинального производства значительно ниже. Поэтому большое количество врачей предпочитает именно Дифлюкан как средство первой линии при необходимости назначить лечение пероральными лекарственными средствами.

Однако такое чрезмерное увлечение флуконазолом влечет за собой риск возникновения малочувствительных разновидностей грибков, по аналогии с резистентностью бактерий, который развивается к часто применяемым антибиотикам.

Так же, как и любой серьезный лекарственный препарат, он может вызывать побочные эффекты, хотя переносимость лекарства обычно хорошая. Чаще всего отмечается головная боль, дискомфорт в животе, кожная сыпь, при длительном применении в высоких дозах возможно токсическое влияние на красный костный мозг, и токсичность в отношении печени. Флуконазол взаимодействует с целым рядом других лекарственных препаратов, поэтому назначать и контролировать лечение должен только врач. Но флуконазол хорошего качества всегда будет являться необходимым в лечении грибкового поражения ногтей, если есть показания к его применению.

Орунгал (Ирунин, Кандитрал, Орунгамин, Орунит, Румикоз) – итраконазол

Итраконазол - средство резерва, и применяется в тех случаях, если существуют противопоказания к применению тербинафина и флуконазола, либо если к первым двум препаратам по какой-либо причине развиваетсярезистентность у грибка, хотя такие случаи в клинической практике почти не встречаются.

Оригинальный итраконазол, или Орунгал, выпускается в капсулах по 100 мг, и применяется при грибковых поражениях ногтей сразу после еды, и известны две схемы его применения:

1. по первой схеме лечения грибкового поражения ногтей рекомендован прием по 2 капсулы в день (200 мг ежедневно) в течение 3 месяцев;
2. вторая схема предусматривает прием 4 капсул в день (по 2 утром и вечером), при этом он применяется на 1 и на 5 неделе с начала лечения.

Первая схема отличается невысокой постоянной дозировкой, а вторая схема – удвоенной, «ударной» дозировкой, но зато не в виде постоянного, а прерывистого курса. Для лечения грибковых поражений ногтей у детей итраконазол не применяется. Производитель также рекомендует для лечения поражения ногтей ног более длительное лечение, чем в случае поражения ногтевых пластинок пальцев рук. Это совершенно оправданно, поскольку возбудителям онихомикоза на ногах созданы более комфортные условия, и они более защищены, об этом говорилось во введении к рейтингу.

Производит Орунгал известный фармацевтический концерн Янссен Силаг, Италия. Стоимость этого препарата также является очень высокой. Так, упаковка в 14 капсул стоит, в среднем 3150 рублей. Даже если постараться, и найти минимальную цену, то вряд ли можно ли найти Орунгал, дешевле, чем 2200 рублей. А это значит, что стоимость трехмесячного курса по первой схеме будет составлять свыше 28 тысяч рублей, а по второй схеме – около 9 тысяч, что намного выгоднее.

Как и во всех предыдущих случаях, существуют и более доступные и дешевые аналоги. Если приобрести в аптеке противогрибковый препарат Орунит, производство ЗАО Оболенское, то одна упаковка в 15 капсул будет стоить, начиная от 617 рублей, а это значит, что стоимость месячного курса будет дешевле примерно втрое.

Достоинства и недостатки

Итраконазол сравнительно нечасто применяется в лечении онихомикозов, недаром он является препаратом резерва. Поэтому к нему реже развивается резистентность, и средство оправдывает свою высокую цену. Но, как у любого серьезного средства, у Орунгала есть противопоказания и побочное действие. Из побочных эффектов часто отмечается аллергическая сыпь, дискомфорт в животе и чувство подташнивания, прочие побочные эффекты, такие как учащенное мочеиспускание, повышение печеночных трансаминаз, нечеткость зрения встречаются редко. Это значит - не чаще, чем с частотой 0,01%.

Противопоказан Орунгал при тяжелых поражениях печени, при нарушениях функции почек, в детском возрасте (до трех лет), при беременности, и при грудном вскармливании. Также противопоказанием является хроническая сердечная недостаточность, а также гастрит с пониженной секрецией, поскольку на фоне низкой кислотности желудочного сока ухудшается всасывание действующего вещества из капсул. По той же причине рекомендовано разобщить приём итраконазола с антацидными препаратами. Это значит, что принимать Орунгал нужно за не позже, чем за 2 часа до приема Маалокса, Алмагеля, Фосфалюгеля, омепразола и других антацидов, или через 2 и более часа после их применения.

При всех плюсах и минусах, лечение грибков ногтей с помощью таблеток во всей мировой медицинской практике стоит на этих китах - тербинафин, итраконазол, и флуконазол. Конечно, существуют и другие противогрибковые таблетки, которые не принадлежат к этим наименованиям, но их эффективность существенно ниже, а иногда вообще отсутствует, тем более что уничтожить грибки, защищенные ногтевой пластинкой, не удается быстро даже современными препаратами.

Из таких старых лекарств, которые фигурировали в учебниках фармакологии около 50 лет назад, но выпускаются до сих пор, и даже назначаются, можно отнести таблетки Нистатина и Леворина. Так, Нистатин в количестве 20 таблеток продается, начиная от 33 рублей, но если вам назначат Нистатин при онихомикозе – ищите другого специалиста. Даже, если у вас в кармане всего 33 рубля, вы просто потратите их зря.

Секрет правильного лечения грибка ногтей

Если уважаемый читатель дошёл до этого раздела, то, скорее всего, он ищет средства для самостоятельного лечения. В противном случае, он бы просто пошел в аптеку и купил то, что назначил врач. Поэтому, вместо того, чтобы перечислять народные средства, необходимо знать о тех условиях лечения, без соблюдения которых применение любых, самых сильных противогрибковых препаратов даст или кратковременный эффект, или будет вовсе бесполезным. Конечно, речь идёт о правилах вторичной профилактики, которые должен соблюдать каждый заболевший онихомикозом. Приведем их для случая грибкового поражения ногтей ног:

1. пациенту необходимо после подозрения на наличие грибка ногтей, а тем более, после подтверждения диагноза приобрести отдельный тазик для мытья ног и для ванночек;
2. носки должны меняться ежедневно, очень желательно, чтобы после сушки они проглаживались утюгом с паром;
3. кожу на стопах необходимо обрабатывать при помощи специального спрея от грибков;
4. стельки должны меняться как можно более часто, либо их необходимо так же, как носки, проглаживать с паром;
5. для обработки внутренней поверхности обуви необходимо использовать специальные противогрибковые спреи для обуви, либо регулярно облучать внутреннюю поверхность обуви специальными сушилками с ультрафиолетовым излучением, в летнее время можно прослушивать обувь на ярком солнце;
6. следует отказаться от закрытых тапочек, и прейти на открытые шлепенцы, которые так же обрабатываются антигрибковыми составами для обуви;
7. следует быть сознательным, и не посещать во время лечения фитнес-центры, общественные бани, сауны и бассейны, даже в том случае, если грибковое поражение ногтей существует на ограниченном участке, или у вас уже имеется справка для посещения бассейна.

Наконец, в том случае, если лечение грибкового поражения ног было малоэффективным, необходимо посетить врача, и убедиться в том, что отсутствуют такие хронические заболевания, как сахарный диабет, сосудистая недостаточность нижних конечностей, иммунодефицит, и все те состояния, которые усложняют борьбу с грибком.

Лечение грибка ногтей является непростым, хлопотным и длительным делом. При лечении онихомикозов больше требуется не столько применение самых дорогих лекарств, сколько тщательное соблюдение правил вторичной профилактики и дисциплина, ведь регулярная обработка ногтей и прием препаратов может продолжаться многие месяцы. Только в таком случае грибковая инфекция будет побеждена.

Внимание! Данный рейтинг носит субъективный характер, не является рекламой и не служит руководством к покупке. Перед покупкой необходима консультация со специалистом.

Е. И. Касихина, Е. В. Мокина*
Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава, Медицинский центр «Медико-С», Москва* Проведен клинический анализ течения заболевания и оценка эффективности комбинированного применения препаратов «Микофлюкан» и «Экзифин» (в качестве системного и местного средства) у 132 больных онихомикозами в возрасте от 25 до 40 лет. Критерий отбора больных - неудачи предыдущего системного лечения. Этиологи ческая эффективность лечения составила 92,2 %. Применение препаратов «Микофлюкан» и «Экзифин» отличалось хорошей переносимостью (98,5 %) и минимумом побочных эффектов.

Ключевые слова: онихомикоз, микофлюкан (флуконазол), экзифин (тербинафин).

Clinical evaluation of efficacy of combination of fluconazole and terbinafine in the treatment of onychomycosis

E. I. Kasihina, E. V. Mokina The study involved 132 patients with onychomycosis aged 25-40. The examined patients received the following complex therapy: antifungal drug Micoflucan (fluconazole) in tablets аnd Ekzifin (terbinafine) in tablets and externally. The clinical efficacy of complex therapy six months thereafter was 92,2 %. Authors state that correctly administered compl ex treatment of onychomycosis is safe and does not cause serious secondary effects.

Key words: onychomycosis, micoflucan (fluconazole), Ekzifin (terbinafine).

Грибковые инфекции ногтей традиционно лидируют среди наиболее длительно существующих и контагиозных заболеваний человека. Доля онихомикозов среди всей патологии дерматологического профиля составляет от 10 до 24 %, и, следовательно, значимость такой современной проблемы, как лечение дерматофитии ногтей, трудно переоценить . Сегодня в арсенале врача-миколога имеется около 10 системных и десятки топических антимикотиков . Однако широкое распространение дерматофитий, а также нарастающая устойчивость возбудителей к антимикотикам диктует важность выбора оптимальной тактики лечения онихомикозов. Как известно, при лечении дерматофитии ногтей может использоваться любой из системных антимикотиков, предназначенных для приема внутрь. На практике же трудность определения этиологии онихомикоза привела к широкому использованию «пульс-терапии» итраконазолом . Кроме того, назначение итраконазола без учета кислотности желудка, нарушений всасывательной способности желудочно-кишечного тракта, уровня нейтрофилов в периферической крови, применения других лекарственных средств, а также фунгистатического эффекта препарата не всегда позволяет достичь этиологической излеченности процесса. Веским аргументом в пользу приема системного препарата по непрерывной схеме служит наличие тотального и проксимального онихомикозов, при которых поражается не только ногтевая пластинка, но и эпидермис, соединительная ткань и даже костные структуры .

В этой связи может быть интересно использование флуконазола, отличающегося высокой всасывательной способностью в верхних отделах кишечника, биодоступностью (94 %), фунгистатическим и фунгицидным действием . При пероральном приеме в тканях организма создаются высокие концентрации флуконазола. В коже препарат обнаруживается через 3 часа, а в ногтях - на 2-й неделе лечения. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет препарату свободно проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя, уменьшая, как все азолы, воспалительный процесс. В то же время при тотальной и проксимальной формах онихомикоза актуально назначение тербинафина, который медленно проникает в ногтевую пластинку, преимущественно через матрикс, и на дистальных краях ногтей обнаруживается через 8 недель.

Цель работы

Изучить клиническую эффективность комбинированной терапии онихомикоза, резистентного к предыдущему лечению, в виде системного сочетанного применения препаратов «Экзифин» (тербинафин) и «Микофлюкан» (флуконазол).

Методика исследования

Для проведения исследования применялся выборочный метод наблюдения. В исследование были включены 132 пациента в возрасте от 25 до 40 лет с лабораторно подтвержденным диагнозом «микоз ногтевых пластинок и гладкой кожи стоп». Из них мужчин было 59 (44,7 %), женщин - 73 (55,3 %). Критерием отбора явилось наличие в анамнезе указания на неэффективность ранее проводимого системного лечения по поводу диагностированного онихомикоза. Следует отметить, что неудачи предыдущей системной терапии лишают пациентов чувства веры в излечение, создают впечатление о напрасных материальных затратах и, как следствие, снижают их медицинскую активность. С учетом этих факторов средняя продолжительность течения онихомикоза в России составляет от 10 и более лет . Так, в нашем исследовании давность процесса от 1 года до 5 лет была у 40 (30,3 %), от 5 до 10 лет - у 58 (43,9 %), более 10 лет - у 34 (25,8 %) больных. Указали, что безуспешно занимались самолечением, 49 (37,1 %) пациентов.

Перед назначением лечения всем пациентам было проведено клинико-анамнестическое исследование и комплексное лабораторное обследование (микроскопия, полимеразная цепная реакция, посев). При культуральном исследовании определяли видовую принадлежность дерматофитных и недерматофитных грибов. В качестве методов мониторинга и контроля безопасности лечения всем пациентам проводился биохимический анализ крови - 2-кратно в динамике исследования, а также микроскопическое исследование через 3, 4, 5 и 6 месяцев от начала лечения.

Для выбора правильного подхода к лечению микотического поражения ногтей врачу приходится брать в расчет сразу несколько факторов. Выбор вида терапии определяется клинической формой заболевания, скоростью роста ногтевой пластины, распространенностью поражения. Важно учитывать выраженность подногтевого гиперкератоза и наличие дерматофитом - полостных образований, затрудняющих распределение системных и местных антимикотиков в ногте . Для определения схемы и продолжительности системной терапии нами был использован клинический индекс оценки тяжести онихомикоза стоп (КИОТОС) как универсальная система принятия терапевтических решений при онихомикозе. Значение индекса более 10 требует применения системной терапии, а при значениях КИОТОС от 16 и выше необходимо увеличение длительности приема антимикотиков или назначение комбинированных схем .

Системное лечение онихомикоза проводили в 2 этапа. На 1-м этапе пациенты получали микофлюкан (таблетированная форма) по 150 мг 1 раз в неделю с одновременным приемом экзифина (тербинафин) по 125 мг в сутки в течение месяца. На 2 этапе с 5-й недели экзифин применялся по 250 мг в сутки в течение 8 недель (при значении КИОТОС до 16) и 12 недель (при значении КИОТОС более 16). Необходимо отметить фармакологическую эквивалентность препаратов «Микофлюкан» и «Экзифин» оригинальным препаратам, доказанную исследованиями, проведенными на базе Проблемной лаборатории лекарственных средств по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу РАМН. Для купирования явлений гиперкератоза, затрудняющего распределение системных антимикотиков в тканях ногтя, нами проводилось нехирургическое удаление гиперкератоза на аппарате «Gerlaсh» с последующим применением наружной формы препарата «Экзифин» в виде крема.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы обработки электронных таблиц Microsoft Excel с использованием общепринятых статистических методов вычисления. Оценка достоверности результатов исследования, а также наличие связи между признаками определялись по критерию соответствия К. Пирсона?2.

Результаты исследования и их обсуждение

Учитывая, что поражение ногтей является вторичным после инфицирования кожи, окружающей ноготь, мы проанализировали эпидемиологические факторы риска заболевания. Около трети пациентов с онихомикозом (32; 28,8 %) указывали на наличие другого больного в семье (?2 = 6,251, p Анализ сопутствующей патологии выявил наличие варикозного расширения вен нижних конечностей - у 7 (5,3 %), гипотиреоза - у 4 (3,0 %), грыжи поясничного отдела позвоночника - у 6 (4,5 %) пациентов. Указывали на наличие хронического гастрита или гастродуоденита 13 (9,8 %) больных. Пищевую аллергию в анамнезе, непереносимость антибактериальных препаратов отметили 5 (3,8 %) человек. Атопический дерматит был у 2 (1,5 %) обследованных.

Среди идентифицированных микологической лабораторией видов грибков лидирующее положение занимал T. rubrum, обнаруженный у 120 (90,9 %) пациентов, вызывающий наиболее распространенную дистальную форму онихомикоза. Как моноинфекция обнаруживался в 5 (3,8 %) случаях. Сочетание T. rubrum и T. mentagrophytes var. interdigitale было выявлено у 6 (4,5 %) больных. Сочетание T. rubrum и плесневых грибков Aspergillus spp. - у 1 (0,8 %) пациент. Полученные результаты свидетельствуют о полиэтиологичности онихомикозов, что необходимо учитывать практическому врачу. Изменение этиологической структуры заболевания отражается на трактовке клинических проявлений онихомикоза. Повсеместное распространение недерматофитных инфекций со схожими с дерматофитиями клиническими проявлениями не позволяет на современном этапе соотносить какие-либо клинические формы заболевания с определенной этиологией . Хотя в отечественной литературе исследователями до недавнего времени преимущественно описывались разные клинические формы и симптомы онихомикоза отдельно для каждой группы инфекций, вызываемых каким-то одним или несколькими возбудителями (руброфития ногтей, эпидермофития ногтей и т. д.).

При оценке клинической картины мы использовали классификацию онихомикозов Zaias N., выделившего поверхностную, дистально-латеральную подногтевую и проксимальную подногтевую формы . Эти формы отражают особенности патогенеза заболевания, определяют прогноз и влияют на подход к терапии. Наиболее характерные проявления дистальной формы - это онихолизис, то есть видимая утрата прозрачности ногтевой пластинки из-за ее нарушенной связи с ложем, и подногтевой гиперкератоз - реактивное утолщение ногтевого ложа.

У всех больных был вовлечен в процесс ноготь I пальца с приблизительно равной частотой поражения на правой и левой стопе. Ногтевые пластины V пальцев были изменены у 92 (69,7 %) пациентов, поражения ногтей других пальцев встречались в 63 (47,7 %) случаев. Поражение ногтевых пластин кистей было у 7 (5,3 %) пациентов со стажем заболевания более 10 лет и только на правой руке. Дистальную форму онихомикоза мы наблюдали в 117 (88,6 %) случаях, причем у 27 (20,5 %) пациентов был процесс, охватывающий 1/3 длины ногтя; у 90 (68,1, %) - более 2/3 ногтя или тотальный. Преобладание умеренного гиперкератоза у 32 (24,2 %) больных или выраженного у 81 (55,8 %) расценивалось нами как тяжелое течение онихомикоза согласно индексу КИОТОС, среднее значение которого составляло от 12 до 16. Поражение кожи стоп носило преимущественно сквамозно-гиперкератотический характер и встречалось у 67(50,8 %) больных.

Все пациенты завершили курс комбинированной терапии. Отрицательные результаты контрольной микроскопии после 12-недельной комбинированной терапии (микофлюкан + экзифин в качестве системного антимикотика и наружного средства) были получены у 93 (70,5 %) больных. Данные микроскопии, проводимой на 18-й неделе, показали отсутствие возбудителя у 129 (97,7 %) пациентов. Всем пациентам с отрицательными результатами микроскопии было рекомендовано продолжение противогрибковой наружной терапии кремом экзифином в течение последующих 6 месяцев. У 3 пациентов (сочетание T. rubrum и T. mentagrophytes var. interdigitale, а также T. rubrum и Aspergillus spp.) системная терапия экзифином была продолжена еще в течение 4 недель.

На контрольный осмотр через 3 месяца после окончания системной терапии (6-8 месяцев от начала лечения) явились 127 (96,2 %) пациентов. Полная нормализация внешнего вида ногтей произошла у 117 (92,2 %) человек. Незначительные проявления дистального гиперкератоза сохранялись у 10 (7,8 %) больных, им рекомендовано продолжение наружной терапии до полного регресса клинических проявлений. Данные контрольной микроскопии были отрицательными у всех обследованных пациентов. Проведенный нами анализ данных биохимических показателей (аланинамикотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, холестерина, билирубина, щелочной фосфатазы, креатинина крови) после окончания системной терапии не выявил существенных изменений по сравнению с данными, полученными до начала лечения. Возможно, это связано с возрастом обследуемых (от 25 до 40 лет) и низким процентом сопутствующей соматической патологии.

Заключение

1. Сочетанное применение микофлюкана и экзифина (в качестве системного и местного средства) для лечения онихомикозов показало высокую этиологическую и клиническую эффективность (92,2 %).
2. Комплексный подход к лечению онихомикозов микофлюкана и экзифина значительно сократил сроки лечения пациентов.
3. Параллельное применение микофлюкана и экзифина отличалось хорошей переносимостью (98,5 %) и минимумом побочных эффектов.

Данная схема может быть рекомендована для применения в амбулаторной практике у пациентов с онихомикозами дерматофитной этиологии, которым уже ранее проводилась противогрибковая терапия, так и пациентам с длительным стажем болезни при наличии тотальной и проксимальной формы онихомикоза.

Очевидно, что поиск путей для решения такой проблемы, как неэффективное лечение онихомикоза не может ограничиваться только удлинением курса терапии. Разработка схем адекватных комбинаций системных антимикотиков поможет решению вопроса о все чаще возникающей резистентности грибков к проводимой фармакотерапии.

Литература

1. Потекаев Н. Н., Пархоменко Ю. Г., Потекаев Н. С. и др. // Вестн. дерматол. венерол. - 2000. - № 6. - С. 4-6.
2. Рукавишникова В. М. Микозы стоп. Изд. 2. - М: ЭликсКом, 2003. - 332 с.
3. Сергеев А. Ю. Грибковые заболевания ногтей. - М: Медицина для всех - Национальная академия микологии, 2001. - 160 с.
4. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В. и др. //. Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 5. - С. 42-46
5. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. // Consilium medicum. - 2003. - Vol. 5(3). - Р. 128-136
6. Сергеев Ю. В., Шпигель Б. И., Сергеев А. Ю. Фармакотерапия микозов. - М.: Медицина для всех, 2003. - 200 с.
7. Baron R., Rodney P. R., Dawber, et al. The Text Atlas of Nail Disorders. Techniquues in Investigation and Diagnosis. Third edition. - London, 2003. - Р. 343.
8. Zaias N. // Archiv of Dermatology. - 1972. - № 105 (2). - Р. 263-274.

Контактная информация

Касихина Елена Игоревна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии терапевтического факультета ГОУ ДПО РМАПО Росздрава

Противогрибковые препараты, или антимикотики, представляют собой достаточно обширный класс разнообразных химических соединений, как природного происхождения, так и полученных путем химического синтеза, которые обладают специфической активностью в отношении патогенных грибов. В зависимости от химической структуры они разделяются на несколько групп, отличающихся по особенностям спектра активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых инфекциях (микозах).

Классификация противогрибковых препаратов

Полиены:

Нистатин

Натамицин

Амфотерицин В

Амфотерицин В липосомальный

Азолы:

Для системного применения

Кетоконазол

Флуконазол

Итраконазол

Для местного применения

Клотримазол

Миконазол

Бифоназол

Эконазол

Изоконазол

Оксиконазол

Аллиламины:

Для системного применения

Для местного применения

Препараты разных групп:

Для системного применения

Гризеофульвин

Калия йодид

Для местного применения

Аморолфин

Циклопирокс

Необходимость в использовании противогрибковых препаратов в последнее время существенно возросла в связи с увеличением распространенности системных микозов, включая тяжелые угрожающие жизни формы, что обусловлено, прежде всего, возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией различного происхождения. Имеет значение также более частое проведение инвазивных медицинских процедур и использование (нередко неоправданное) мощных АМП широкого спектра действия.

Полиены

К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и интактность по отношению к нормальным тканям.

Механизм действия

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

Спектр активности

Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro .

При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candida spp. (среди C.lusitaniae встречаются устойчивые штаммы), Aspergillus spp. (A.terreus может быть устойчивым), C.neoformans , возбудители мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), S.schenckii, возбудители эндемичных микозов (B.dermatitidis , H.capsulatum , C.immitis , P.brasiliensis ) и некоторые другие грибы.

Однако при местном применении (нистатин, леворин, натамицин) они действуют преимущественно на Candida spp.

Полиены активны также в отношении некоторых простейших - трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В).

К полиенам устойчивы грибы-дермато­мицеты и псевдоаллешерия (P. boydii) .

Фармакокинетика

Все полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении. Амфотерицин В при в/в введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения - 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В в целом менее изучена. Имеются данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.

Нежелательные реакции

Нистатин, леворин, натамицин

(при системном применении)

Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона (редко).

(при местном применении)

Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения.

Амфотерицин В

Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением НПВС (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных ЛС (дифенгидрамин).

Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина.

Почки: нарушение функции - понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: мониторинг клинического анализа мочи, определение уровня креатинина в сыворотке крови через день во время увеличения дозы, а затем не реже двух раз в неделю. Меры профилактики: гидратация, исключение других нефротоксичных ЛС.

Печень: возможен гепатотоксический эффект. Меры контроля: клинический и лабораторный (активность трансаминаз) мониторинг.

Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Меры контроля: определение концентрации электролитов сыворотки крови 2 раза в неделю.

Гематологические реакции: чаще всего анемия, реже лейкопения, тромбоцитопения. Меры контроля: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов 1 раз в неделю.

ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм.

Амфотерицин В липосомальный

По сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен.

Показания

Нистатин, леворин

Кандидозный вульвовагинит.

(Профилактическое применение неэффективно!)

Натамицин

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника.

Кандидозный вульвовагинит.

Кандидозный баланопостит.

Трихомонадный вульвовагинит.

Амфотерицин В

Тяжелые формы системных микозов:

инвазивный кандидоз,

аспергиллез,

криптококкоз,

споротрихоз,

мукормикоз,

трихоспороз,

фузариоз,

феогифомикоз,

эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз).

Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно).

Лейшманиоз.

Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri .

Амфотерицин В липосомальный

Тяжелые формы системных микозов (см. амфотерицин В) у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Противопоказания

Для всех полиенов

Аллергические реакции на препараты группы полиенов.

Дополнительно для амфотерицина В

Нарушения функции печени.

Нарушения функции почек.

Сахарный диабет.

Все противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяется по жизненным показаниям.

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.

Беременность. Амфотерицин В проходит через плаценту. Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности полиенов у человека не проводились. Однако в многочисленных сообщениях о применении амфотерицина В на всех стадиях беременности неблагоприятного влияния на плод не зарегистрировано. Рекомендуется применять с осторожностью.

Кормление грудью. Данные о проникновении полиенов в грудное молоко отсутствуют. Неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Рекомендуется применять с осторожностью.

Педиатрия. Никаких серьезных специфических проблем, связанных с назначением полиенов детям, до настоящего времени не зарегистрировано. При лечении кандидоза полости рта у детей до 5 лет предпочтительно назначать суспензию натамицина, поскольку защечное применение таблеток нистатина или леворина может быть затруднительно.

Гериатрия. В связи с возможными изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно повышение риска нефротоксичности амфотерицина В.

Нарушение функции почек. Значительно возрастает риск нефротоксичности амфотерицина В, поэтому предпочтителен липосомальный амфотерицин В.

Нарушение функции печени. Возможен более высокий риск гепатотоксического действия амфотерицина В. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск.

Сахарный диабет. Поскольку растворы амфотерицина В (стандартного и липосомального) для в/в инфузий готовятся на 5% растворе глюкозы, диабет является относительным противопоказанием. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении амфотерицина В с миелотоксичными препаратами (метотрексат, хлорамфеникол и др.) возрастает риск развития анемии и других нарушений кроветворения.

При сочетании амфотерицина В с нефтротоксичными препаратами (аминогликозиды, циклоспорин и др.) увеличивается риск тяжелых нарушений функции почек.

При сочетании амфотерицина В с некалийсберегающими диуретиками (тиазидными, петлевыми) и глюкокортикоидами повышается риск развития гипокалиемии, гипомагниемии.

Амфотерицин В, вызывая гипокалиемию и гипомагниемию, может повышать токсичность сердечных гликозидов.

Амфотерицин В (стандартный и липосомальный) несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты. При использовании систем для в/в введения, установленных для введения других ЛС, необходимо промыть систему 5% раствором глюкозы.

Информация для пациентов

При использовании нистатина, леворина и натамицина строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Соблюдать правила хранения препаратов.

Азолы

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов - кетоконазол - после введения в клиническую практику итраконазола свое значение практически утратил ввиду высокой токсичности и в последнее время чаще используется местно.

Механизм действия

Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14α-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол - основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно.

Спектр активности

Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности. К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (С.albicans , C.parapsilosis , C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., C.neoformans , дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S.schenckii , P.boydii, H.capsulatum , B.dermatitidis , C.immitis , P.brasiliensis и некоторые другие грибы. Резистентность часто встречается у C.glabrata и C.krusei .

Кетоконазол по спектру близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp.

Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (С.albicans , C.parapsilosis , C.tropicalis , C.lusitaniae и др.), криптококка и кокцидиоида, а также дерматомицетов. К нему несколько менее чувствительны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы.

Азолы, используемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, M.furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G.vaginalis ) и трихомонад.

Фармакокинетика

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. При этом для всасывания кетоконазола и итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Биодоступность итраконазола, назначаемого в виде капсул, выше при приеме с пищей, а в виде раствора - натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1–2 ч, кетоконазола и итраконазола – через 2–4 ч.

Для флуконазола характерна низкая степень связывания с белками плазмы (11%), в то время как кетоконазол и итраконазол связываются с белками почти на 99%.

Флуконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52–85% концентрации в плазме крови. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и создает очень низкие концентрации в СМЖ.

Итраконазол, будучи высоко липофильным, распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, гениталии, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время, в «водные» среды - слюну, внутриглазную жидкость, СМЖ - итраконазол практически не проникает.

Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения кетоконазола - 6–10 ч, итраконазола - 20–45 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Период полувыведения флуконазола - 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 3–4 сут.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе, концентрация флуконазола в плазме при проведении этой процедуры уменьшается в 2 раза.

Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи, причем создаваемые концентрации превосходят МПК для основных грибов, вызывающих микозы кожи. Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19–32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3–10%.

Нежелательные реакции

Общие для всех системных азолов

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор.

ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола).

Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.

Дополнительно для итраконазола

Сердечно-сосудистая система: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

Печень: гепатотоксические реакции (редко)

Метаболические нарушения: гипокалиемия, отеки.

Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов.

Дополнительно для кетоконазола

Печень: тяжелые гепатотоксические реакции, вплоть до развития гепатита.

Эндокринная система: нарушение выработки тестостерона и кортикостероидов, сопровождающееся у мужчин гинекомастией, олигоспермией, импотенцией, у женщин - нарушением менструального цикла.

Общие для местных азолов

При интравагинальном применении: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.

Показания

Итраконазол

Отрубевидный лишай.

Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В).

Псевдоаллешериоз.

Феогифомикоз.

Хромомикоз.

Споротрихоз.

Эндемичные микозы.

Профилактика микозов при СПИДе.

Флуконазол

Инвазивный кандидоз.

Кандидоз кожи, слизистых оболочек, пищевода, кандидозная паронихия, онихомикоз, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Отрубевидный лишай.

Споротрихоз.

Псевдоаллешериоз.

Трихоспороз.

Некоторые эндемичные микозы.

Кетоконазол

Кандидоз кожи, пищевода, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Отрубевидный лишай (системно и местно).

Дерматомикоз (местно).

Себорейная экзема (местно).

Паракокцидиоидоз.

Азолы для местного применения

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит.

Дерматомикозы: трихофития и эпидермофития гладкой кожи, кистей и стоп при ограниченных поражениях. При онихомикозе малоэффективны.

Отрубевидный лишай.

Эритразма.

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Беременность (системно).

Кормление грудью (системно).

Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол).

Возраст до 16 лет (итраконазол).

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.

Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводилось. Кетоконазол проходит через плаценту. Флуконазол может нарушать синтез эстрогенов. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение у беременных не рекомендуется. Интравагинальное применение не рекомендуется в I триместре, в других - не более 7 дней. При наружном использовании следует соблюдать осторожность.

Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко, причем флуконазол создает в нем наиболее высокие концентрации, близкие к уровню в плазме крови. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватные исследования безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводились, поэтому его не рекомендуется использовать в этой возрастной группе. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции флуконазола, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция флуконазола, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования флуконазола. Требуется периодический контроль клиренса креатинина.

Нарушение функции печени. В связи с тем, что итраконазол и кетоконазол метаболизируются в печени, у пациентов с нарушением ее функции возможна их кумуляция и развитие гепатотоксических эффектов. Поэтому кетоконазол и итраконазол таким пациентам противопоказаны. При использовании данных антимикотиков необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный контроль (активность трансаминаз ежемесячно), особенно при назначении кетоконазола. Строгий контроль функции печени необходим также у людей, страдающих алкоголизмом, или получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Сердечная недостаточность . Итраконазол может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности, поэтому он не должен использоваться для лечения микозов кожи и онихомикозов у пациентов с нарушением сердечной функции.

Гипокалиемия. При назначении итраконазола описаны случаи гипокалиемии, которая ассоциировалась с развитием желудочковой аритмии. Поэтому при его длительном использовании необходим мониторинг электролитного баланса.

Лекарственные взаимодействия

Антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н 2 -блокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность кетоконазола и итраконазола, так как понижают кислотность в желудке и нарушают превращение азолов в растворимые формы.

Диданозин (содержащий буферную среду, необходимую для повышения рН желудка и улучшения всасывания препарата) также уменьшает биодоступность кетоконазола и итраконазола.

Кетоконазол, итраконазол и, в меньшей степени, флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р-450, поэтому могут нарушать метаболизм следующих ЛС в печени:

пероральных антидиабетических (хлорпропамид, глипизид и др.), результатом может быть гипогликемия. Требуется строгий контроль глюкозы в крови с возможной коррекцией дозировки антидиабетических препаратов;

непрямых антикоагулянтов группы кумарина (варфарин и др.), что может сопровождаться гипокоагуляцией и кровотечениями. Необходим лабораторный контроль показателей гемостаза;

циклоспорина, дигоксина (кетоконазол и итраконазол), теофиллина (флуконазол), что может приводить к повышению их концентрации в крови и токсическим эффектам. Необходим клинический контроль, мониторинг концентраций препаратов с возможной коррекцией их дозировки. Существуют рекомендации об уменьшении дозы циклоспорина в 2 раза с момента сопутствующего назначения итраконазола;

терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида. Рост их концентрации в крови может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых, потенциально фатальных желудочковых аритмий. Поэтому сочетания азолов с указанными препаратами недопустимы.

Сочетание итраконазола с ловастатином или симвастатином сопровождается повышением их концентрации в крови и развитием рабдомиолиза. Во время лечения итраконазолом статины должны быть отменены.

Рифампицин и изониазид усиливают метаболизм азолов в печени и понижают их концентрации в плазме, что может являться причиной неудач при лечении. Поэтому азолы не рекомендуется применять в сочетании с рифампицином или изониазидом.

Карбамазепин уменьшает концентрацию итраконазола в крови, что может быть причиной неэффективности последнего.

Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут блокировать метаболизм кетоконазола и итраконазола и повышать их концентрации в крови. Одновременное применение эритромицина и итраконазола не рекомендуется в связи с возможным развитием кардиотоксичности последнего.

Кетоконазол нарушает метаболизм алкоголя и может вызывать дисульфирапоподобные реакции.

Информация для пациентов

Препараты азолов при приеме внутрь следует запивать достаточным количеством воды. Кетоконазол и капсулы итраконазола необходимо принимать во время или сразу после еды. При пониженной кислотности в желудке эти препараты рекомендуется принимать с напитками, имеющими кислую реакцию (например, с колой). Необходимо соблюдать интервалы не менее 2 ч между приемами указанных азолов и препаратов, понижающих кислотность (антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н 2 -блокаторы, ингибиторы протонной помпы).

Во время лечения системными азолами нельзя принимать терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин. При лечении итраконазолом - ловастатин и симвастатин.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Не использовать азолы системно при беременности и кормлении грудью. Интравагинальное применение азолов противопоказано в I триместре беременности, в других - не более 7 дней. При лечении системными азолами следует применять надежные методы контрацепции.

Перед началом интравагинального применения азолов внимательно изучить инструкцию по применению препарата. При беременности обсудить с врачом возможность использования аппликатора. Использовать только специальные тампоны. Соблюдать правила личной гигиены. Следует иметь в виду, что некоторые интравагинальные формы могут содержать ингредиенты, повреждающие латекс. Поэтому следует воздержаться от использования барьерных контра­цептивов из латекса во время лечения и в течение 3 дней после его завершения.

При лечении микозов стоп необходимо поводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Аллиламины

К аллиламинам, являющимся синтетическими антимикотиками, относятся тербинафин, применяемый внутрь и местно, и нафтифин, предназначенный для местного использования. Основными показаниями к применению аллиламинов являются дерматомикозы.

Механизм действия

Аллиламины обладают преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением синтеза эргостерола. В отличие от азолов аллиламины блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу.

Спектр активности

Аллиламины обладают широким спектром противогрибковой активности. К ним чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Micro-sporum spp.), M.furfur , кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споротрикс, возбудители хромомикоза.

Тербинафин активен in vitro также против ряда простейших (некоторые разновидности лейшманий и трипаносом).

Несмотря на широкий спектр активности аллиламинов, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов.

Фармакокинетика

Тербинафин хорошо всасывается в ЖКТ, причем биодоступность практически не зависит от приема пищи. Практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Обладая высокой липофильностью, тербинафин распределяется во многие ткани. Диффундируя через кожу, а также выделяясь с секретами сальных и потовых желез, создает высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах, волосах. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 11–17 ч, возрастает при почечной и печеночной недостаточности.

При местном применении системная абсорбция тербинафина менее 5%, нафтифина - 4–6%. Препараты создают высокие концентрации в различных слоях кожи, превышающие МПК для основных возбудителей дерматомикозов. Всосавшаяся порция нафтифина частично метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения - 2–3 дня.

Нежелательные реакции

Тербинафин внутрь

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, изменения и потеря вкуса.

ЦНС: головная боль, головокружение.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона.

Гематологические реакции: нейтропения, панцитопения.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Другие: артралгия, миалгия.

Тербинафин местно, нафтифин

Кожа: зуд, жжение, гиперемия, сухость.

Показания

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория (при ограниченном поражении - местно, при распространенном - внутрь).

Микоз волосистой части головы (внутрь).

Онихомикоз (внутрь).

Хромомикоз (внутрь).

Кандидоз кожи (местно).

Отрубевидный лишай (местно).

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы аллиламинов.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 2 лет.

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии к тербинафину и нафтифину отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из препаратов другой следует применять с осторожностью.

Беременность. Адекватных исследований безопасности аллиламинов не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.

Кормление грудью. Тербинафин проникает в грудное молоко. Применение у кормящих грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватные исследования безопасности у детей до 2 лет не проводились, поэтому не рекомендуется использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции тербинафина, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция тербинафина, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования тербинафина. Необходим периодический контроль клиренса креатинина.

Нарушение функции печени. Возможно повышение риска гепатотоксичности тербинафина. Необходим адекватный клинический и лабораторный контроль. При развитии выраженных нарушений функции печени на фоне лечения тербинафином препарат следует отменить. Строгий контроль функции печени необходим при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Лекарственные взаимодействия

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин и др.) могут усиливать метаболизм тербинафина и увеличивать его клиренс.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин и др.) могут блокировать метаболизм тербинафина и понижать его клиренс.

В описанных ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования тербинафина.

Информация для пациентов

Тербинафин внутрь можно принимать независимо от приема пищи (натощак или после еды), следует запивать достаточным количеством воды.

Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Не использовать аллиламины при беременности и кормлении грудью.

Не допускать попадания препаратов для местного применения на слизистую оболочку глаз, носа, рта, открытые раны.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Препараты разных групп

Гризеофульвин

Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.

Механизм действия

Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно.

Спектр активности

К гризеофульвину чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Другие грибы устойчивы.

Фармакокинетика

Гризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность увеличивается при приеме с жирной пищей. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 ч. Высокие концентрации создаются в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Метаболизируется в печени. Выводится с калом (36% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения - 15–20 ч, при почечной недостаточности не изменяется.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, периферические невриты.

Кожа: сыпь, зуд, фотодерматит.

Гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения.

Печень: повышение активности трансаминаз, желтуха, гепатит.

Другие: кандидоз полости рта, волчаночноподобный синдром.

Показания

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Микоз волосистой части головы.

Онихомикоз.

Противопоказания

Аллергическая реакция на гризеофульвин.

Беременность.

Нарушения функции печени.

Системная красная волчанка.

Порфирия.

Предупреждения

Беременность. Гризеофульвин проникает через плаценту. Адекватных исследований безопасности у людей не проводилось. Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у животных. Применение у беременных не рекомендуется.

Кормление грудью.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции печени возможно повышение риска гепатотоксичности гризеофульвина. Необходим строгий клинический и лабораторный контроль.

Нарушение функции печени. В связи с гепатотоксичностью гризеофульвина при его назначении необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. При нарушениях функции печени назначать не рекомендуется. Строгий контроль функции печени необходим также при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Лекарственные взаимодействия

Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, рифампицин и др.) могут усиливать метаболизм гризеофульвина и ослаблять его эффект.

Гризеофульвин индуцирует цитохром Р-450, поэтому может усиливать метаболизм в печени и, следовательно, ослаблять действие:

непрямых антикоагулянтов группы кумарина (необходим контроль протромбинового времени, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта);

пероральных антидиабетических препаратов, (контроль уровня глюкозы в крови с возможной коррекцией дозы противодиабетических препаратов);

теофиллина (мониторинг его концентрации в крови с возможной коррекцией дозы);

Гризеофульвин усиливает действие алкоголя.

Информация для пациентов

Гризеофульвин следует принимать внутрь во время или сразу после еды. Если используется диета с низким содержанием жира, необходимо принимать гризеофульвин с 1 столовой ложкой растительного масла.

Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Соблюдать осторожность при головокружении.

Не подвергаться прямой инсоляции.

Не использовать гризеофульвин при беременности и кормлении грудью.

Во время лечения гризеофульвином и в течение 1 мес после окончания не применять в целях контрацепции только эстрогеносодержащие пероральные препараты. Обязательно использовать дополнительные или альтернативные методы.

При лечении микозов стоп необходимо проводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Калия йодид

В качестве противогрибкового препарата калия йодид используется внутрь в виде концентрированного раствора (1,0 г/мл). Механизм действия точно неизвестен.

Спектр активности

Активен в отношении многих грибов, но основное клиническое значение имеет действие на S.schenсkii .

Фармакокинетика

Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Распределяется преимущественно в щитовидную железу. Накапливается также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, молочных железах. Концентрации в слюне, желудочном соке и грудном молоке в 30 раз выше, чем в плазме крови. Экскретируется в основном почками.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Эндокринная система: изменения функции щитовидной железы (необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль).

Реакции йодизма: сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит.

Другие: лимфаденопатия, набухание подчелюстных слюнных желез.

При развитии выраженных НР следует уменьшить дозу или временно прекратить прием. Через 1–2 нед лечение можно возобновить в более низких дозах.

Показания

Споротрихоз: кожный, кожно-лимфатический.

Противопоказания

Гиперчувствительность к препаратам йода.

Гиперфункция щитовидной железы.

Опухоли щитовидной железы.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза превалирует над риском.

Кормление грудью. Концентрации калия йодида в грудном молоке в 30 раз превышают уровень в плазме крови. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с препаратами калия или калийсберегающими диуретиками возможно развитие гиперкалиемии.

Информация для пациентов

Калия йодид следует принимать внутрь после еды. Разовую дозу рекомендуется разводить водой, молоком или фруктовым соком.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Аморолфин

Синтетический антимикотик для местного применения (в виде лака для ногтей), являющийся производным морфолина.

Механизм действия

В зависимости от концентрации может оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное нарушением структуры клеточной мембраны грибов.

Спектр активности

Характеризуется широким спектром противогрибковой активности. К нему чувствительны Candida spp., дерматомицеты, Pityrosporum spp., Cryptococcus spp. и ряд других грибов.

Фармакокинетика

При местном применении хорошо проникает в ногтевую пластинку и ногтевое ложе. Системная абсорбция незначительна и не имеет клинического значения.

Нежелательные реакции

Местные: жжение, зуд или раздражение кожи около ногтя, дисколорация ногтей (редко).

Показания

Онихомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки).

Профилактика онихомикоза.

Противопоказания

Гиперчувствительность к аморолфину.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 6 лет.

Предупреждения

Беременность.

Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия.

Лекарственные взаимодействия

Системные антимикотики усиливают лечебный эффект аморолфина.

Информация для пациентов

Внимательно изучить инструкцию по применению.

Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

Следует регулярно стачивать всю измененную ногтевую ткань. Пилки, использованные для обработки пораженных ногтей, не следует использовать для обработки здоровых ногтей.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Соблюдать правила хранения.

Циклопирокс

Синтетический противогрибковый препарат для местного применения, имеющий широкий спектр активности. Механизм действия не установлен.

Спектр активности

К циклопироксу чувствительны Candida spp., дерматомицеты, M.furfur , Cladosporium spp. и многие другие грибы. Действует также на некоторые грамположи­тельные и грамотрицательные бактерии, микоплазмы и трихомонады, однако это не имеет практического значения.

Фармакокинетика

При местном применении быстро проникает в различные слои кожи и ее придатки, создавая высокие локальные концентрации, в 20–30 раз превышающие МПК для основных возбудителей поверхностных микозов. При нанесении на обширные участки может незначительно всасываться (в крови обнаруживается 1,3% дозы), на 94–97% связывается с белками плазмы, выводится почками. Период полувыведения – 1,7 ч.

Нежелательные реакции

Местные: жжение, зуд, раздражение, шелушение или гиперемия кожи.

Показания

Дерматомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами.

Онихомикоз (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки).

Грибковый вагинит и вульвовагинит.

Профилактика грибковых инфекций стоп (пудра в носки и/или обувь).

Противопоказания

Гиперчувствительность к циклопироксу.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 6 лет.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.

Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у детей до 6 лет не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия

Системные антимикотики усиливают лечебный эффект циклопирокса.

Информация для пациентов

Внимательно изучить инструкцию по применению назначенной лекарственной формы препарата.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии.

Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

При работе с органическими растворителями необходимо надевать защитные непроницаемые перчатки.

При лечении онихомикоза следует регулярно стачивать всю измененную ногтевую ткань. Пилки, использованные для обработки пораженных ногтей, нельзя использовать для обработки здоровых ногтей.

Избегать попадания раствора и крема в глаза.

Вагинальный крем необходимо вводить глубоко во влагалище с помощью прилагаемых одноразовых апликаторов, лучше на ночь. Для каждой процедуры используется новый аппликатор.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

Соблюдать правила хранения.

Таблица. Противогрибковые препараты.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Полиены
Амфотерицин В	Пор. д/инф. 0,05 г во флак. Мазь 3% в тубах по 15 г и 30 г	-	24–48	В/в Взрослые и дети: тест-доза 1 мг в 20 мл 5% р-ра глюкозы в течение 1 ч; лечебная доза 0,3–1,5 мг/кг/сут Правила введения лечебной дозы: разводят в 400 мл 5% р-ра глюкозы, вводят со скоростью 0,2–0,4 мг/кг/ч Местно Мазь наносят на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки	Обладает широким спектром противогрибковой активности, однако высокотоксичен. Применяется в/в при тяжелых системных микозах. Продолжительность лечения зависит от вида микоза. Для профилактики инфузионных реакций проводят премедикацию с использованием НПВС и антигистаминных ЛС. Вводить только на глюкозе! Местно применяют при кандидозе кожи
Амфотерицин В липосомальный	Пор. д/инф. 0,05 г во флак.	-	4–6 дней	В/в Взрослые и дети: 1–5 мг/кг/сут	Переносится лучше, чем амфотерицин В. Применяют у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, его нефротоксичности или некупируемых премедикацией инфузионных реакциях. Вводить только на глюкозе!
Нистатин	Табл. 250 тыс. ЕД и 500 тыс. ЕД Табл. вагин. 100 тыс. ЕД Мазь 100 тыс. ЕД/г	-	НД	Внутрь Взрослые: 500 тыс.–1 млн ЕД каждые 6 ч в течение 7–14 дней; при кандидозе полости рта и глотки рассасывать по 1 табл. каждые 6–8 ч после еды Дети: 125–250 тыс. ЕД каждые 6 ч в течение 7–14 дней Интравагинально По 1–2 табл. вагин. на ночь в течение 7–14 дней Местно	Действует только на грибы Candida Практически не всасывается в ЖКТ, действует только при местном контакте Показания: кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника, кандидозный вульвовагинит
Леворин	Табл. 500 тыс. ЕД Табл. защеч. 500 тыс. ЕД Табл. вагин. 250 тыс. ЕД Мазь 500 тыс. ЕД/г	-	НД	Внутрь Взрослые: 500 тыс. ЕД каждые 8 ч в течение 7–14 дней; при кандидозе полости рта и глотки рассасывать по 1 табл. защеч. каждые 8–12 ч после еды Дети: до 6 лет - 20–25 тыс. ЕД/кг каждые 8–12 ч в течение 7–14 дней; старше 6 лет - 250 тыс. ЕД каждые 8–12 ч в течение 7–14 дней Интравагинально По 1–2 табл. на ночь в течение 7–14 дней Местно Мазь наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки	По действию и применению близок к нистатину
Натамицин	Табл. 0,1 г Сусп. 2,5% во флак. по 20 мл Свечи вагин. 0,1 г Крем 2% в тубах по 30 г	-	НД	Внутрь Взрослые: 0,1 г каждые 6 ч в течение 7 дней Дети: 0,1 г каждые 12 ч в течение 7 дней При кандидозе полости рта и глотки взрослым и детям наносят на пораженные участки 0,5–1 мл сусп. каждые 4–6 ч Интравагинально По 1 свече на ночь в течение 3–6 дней Местно Крем наносят на пораженные участки кожи 1–3 раза в сутки	По сравнению с нистатином и леворином имеет несколько более широкий спектр активности. Показания аналогичные
Азолы
Итраконазол	Капс. 0,1 г Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 150 мл	Капс. 40–55 (натощак) 90–100 (с пищей) Р-р 90–100 (натощак) 55 (с пищей)	20–45	Внутрь Взрослые: 0,1–0,6 г каждые 12–24 ч, доза и длительность курса зависит от вида инфекции; при кандидозном вульвовагините – 0,2 г каждые 12 ч один день или 0,2 г/сут в течение 3 дней	Имеет широкий спектр активности и достаточно хорошую переносимость. Показания: аспергиллез, споротрихоз, кандидоз пищевода, кожи и ее придатков, слизистых оболочек, кандидозный вульвовагинит, дерматомикоз, отрубевидный лишай. Взаимодействует со многими ЛС. Капс. следует принимать во время или сразу после еды, р-р - за 1 ч или через 2 ч после еды
Флуконазол	Капс. 0,05 г, 0,1 г, 0,15 г Пор. д/сусп. д/приема внутрь 10 мг/мл и 40 мг/мл во флак. по 50 мл Р-р д/инф. 2 мг/мл во флак. по 50 мл	90	30	Внутрь Взрослые: 0,1–0,6 г/сут в 1 прием, длительность курса зависит от вида инфекции; при споротрихозе и псевдоаллешериозе - до 0,8–0,12 г/сут; при кандидозном онихомикозе и паронихии - 0,15 г 1 раз в неделю; при отрубевидном лишае - 0,4 г однократно; при кандидозном вульвовагините 0,15 г однократно Дети: при кандидозе кожи и слизистых оболочек - 1–2 мг/кг/сут в 1 прием; при системном кандидозе и криптококкозе - 6–12 мг/кг/сут в 1 прием В/в Взрослые: 0,1–0,6 г/сут в 1 введение; при споротрихозе и псевдоаллешериозе - до 0,8–0,12 г/сут Дети: при кандидозе кожи и слизистых оболочек - 1–2 мг/кг/сут в 1 введение; при системном кандидозе и криптококкозе - 6–12 мг/кг/сут в 1 введение В/в вводят путем медленной инфузии со скоростью не более 10 мл/мин	Наиболее активен в отношении Сandida spp., криптококка, дерматомицетов. Препарат выбора для лечения кандидоза. Хорошо проникает через ГЭБ, высокая концентрация в СМЖ и моче. Очень хорошо переносится. Ингибирует цитохром Р-450 (слабее, чем итраконазол)
Кетоконазол	Табл. 0,2 г Крем 2% в тубах по 15 г Шамп. 2% во флак. по 25 мл и 60 мл	75	6–10	Внутрь Взрослые: 0,2–0,4 г/сут в 2 приема, длительность курса зависит от вида инфекции. Местно Крем наносят на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки в течение 2–4 нед Шамп. используют при себорейной экземе и перхоти - 2 раза в неделю в течение 3–4 нед, при отрубевидном лишае - ежедневно в течение 5 дней (наносят на пораженные участки на 3–5 мин, затем смывают водой)	Применяют внутрь или местно. Не проникает через ГЭБ. Имеет широкий спектр активности, но системное использование ограничено в связи с гепатотоксичностью. Может вызывать гормональные нарушения, взаимодействует со многими ЛС. Местно используют при отрубевидном лишае, дерматомикозе, себорейной экземе. Внутрь следует принимать во время или сразу после еды
Клотримазол	Табл. вагин. 0,1 г Крем 1% в тубах по 20 г	3–10 **	НД	Интравагинально Взрослые: 0,1 г на ночь в течение 7–14 дней Местно Крем и р-р наносят на пораженные участки кожи с легким втиранием 2–3 раза в сутки При кандидозе полости рта и глотки - обрабатывают пораженные участки 1 мл р-ра 4 раза в сутки	Основной имидазол для местного применения. Показания: кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит, дерматомикоз, отрубевидный лишай, эритразма
Бифоназол	Крем 1% в тубах по 15 г, 20 г и 35 г Крем 1% в наборе для лечения ногтей Р-р д/нар. 1% во флак. по 15 мл	2–4 ***	НД	Местно Крем и р-р наносят на пораженные участки кожи с легким втиранием 1 раз в сутки (лучше на ночь). При онихомикозе - ногти после нанесения крема закрыть пластырем и повязкой на 24 ч, после снятия повязки пальцы опустить в теплую воду на 10 мин, затем размягченную ткань ногтя удалить с помощью скребка, высушить ноготь и вновь нанести крем и наложить пластырь. Процедуры проводятся в течение 7–14 дней (до тех пор, пока ложе ногтя не станет гладким и не будет удалена вся его пораженная часть)	Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз, онихомикоз (при ограниченных поражениях), отрубевидный лишай, эритразма
Эконазол	Крем 1% в тубах по 10 г и 30 г Аэроз. 1% во флак. по 50 г Свечи вагин. 0,15 г	-	НД	Местно Крем наносят на пораженные участки кожи и слегка втирают, 2 раза в сутки Аэроз. распыляют с расстояния 10 см на пораженные участки кожи и втирают до полного впитывания, 2 раза в сутки Интравагинально
Изоконазол	Свечи вагин. 0,6 г	-	НД	Местно Крем наносят на на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 4 нед Интравагинально По 1 свече на ночь в течение 3 дней	Показания: кандидоз кожи, кандидозный вульвовагинит, дерматомикоз
Оксиконазол	Крем 1% в тубах по 30 г	-	НД	Местно Крем наносят на на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 2–4 нед	Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз
Аллиламины
Тербинафин	Табл. 0,125 г и 0,25 г Крем 1% в тубах по 15 г Спрей 1% во флак. по 30 мл	80 (внутрь) менее 5 (местно)	11–17	Внутрь Взрослые: 0,25 г/сут в 1 прием Дети старше 2 лет: масса тела до 20 кг - 62,5 мг/сут, 20–40 кг - 0,125 г/сут, более 40 кг - 0,25 г/сут, в 1 прием Длительность курса зависит от локализации поражения Местно Крем или спрей наносят на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки в течение 1–2 нед	Показания: дерматомикоз, микоз волосистой части головы, онихомикоз, хромомикоз, кандидоз кожи, отрубевидный лишай
Нафтифин	Крем 1% в тубах по 1 г и 30 г Р-р 1% во флак. по 10 мл	4–6 (местно)	2–3 дня	Местно Крем или р-р наносят на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 2–8 нед	Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз, отрубевидный лишай
Препараты других групп
Гризеофульвин	Табл. 0,125 г и 0,5 г Сусп. д/приема внутрь 125 мг/ 5 мл во флак.	70–90	15–20	Внутрь Взрослые: 0,25–0,5 г каждые 12 ч Дети: 10 мг/кг/сут в 1–2 приема	Один из старейших антимикотиков для системного применения. Препарат резерва при дерматомикозах. При тяжелых поражениях уступает по эффективности системным азолам и тербинафину. Индуцирует цитохром Р-450. Усиливает действие алкоголя
Калия йодид	Пор. (используется в виде р-ра 1 г/мл)	90–95	НД	Внутрь Взрослые и дети: начальная доза - 5 кап. каждые 8–12 ч, затем разовую дозу повышают на 5 кап. в неделю и доводят до 25–40 кап. каждые 8–12 ч Длительность курса - 2–4 мес	Показание: кожный и кожно-лимфатический споро-трихоз. Может вызывать реакции «йодизма» и изменения функции щитовидной железы. Выделяется в больших количествах с грудным молоком, поэтому во время лечения кормление грудью следует прекратить
Аморолфин	Лак д/ногтей 5% во флак. по 2,5 мл (в комплекте тампоны, лопатки и пилки для ногтей)	-	НД	Местно Лак наносят на пораженные ногти 1–2 раза в неделю. Периодически удаляют пораженную ногтевую ткань	Показания: онихомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки); профилактика онихомикоза
Циклопирокс	Крем 1% в тубах по 20 г и 50 г Р-р 1% во флак. по 20 мл и 50 мл Крем вагин. 1% в тубах по 40 г Пудра 1% во флак. по 30 г	1,3 (местно)	1,7	Местно Крем или р-р наносят на пораженные участки кожи и слегка втирают 2 раза в сутки в течение 1–2 нед Пудру периодически засыпают в обувь, носки или чулки Интравагинально Крем вводят с помощью прилагаемого аппликатора на ночь в течение 1–2 нед	Показания: дерматомикоз, онихомикоз (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки), грибковые вагинит и вульвовагинит; профилактика грибковых инфекций стоп. Не рекомендуется применять у детей до 6 лет
Комбинированные препараты
Нистатин/ тернидазол/ неомицин/ преднизолон	Табл. вагин. 100 тыс. ЕД + 0,2 г + 0,1 г + 3 мг	НД	НД	Интравагинально Взрослые: 1 табл. на ночь в течение 10–20 дней	Препарат оказывает противогрибковое антибактериальное, противопротозойное, и противовоспалительное действие. Показания: вагинит кандидозной, бактериальной, трихомонадной и смешанной этиологии
Нистатин/ неомицин/ полимиксин В	Капс. вагин. 100 тыс. ЕД + 35 тыс. ЕД + 35 тыс. ЕД	НД	НД	Интравагинально Взрослые: 1 капс. на ночь в течение 12 дней	Препарат сочетает противогрибковое и антибактериальное действие. Показания: вагинит кандидозной, бактериальной и смешанной этиологии
Натамицин/ неомицин/ гидрокортизон	Крем, мазь 10 мг + 3,5 мг + 10 мг в 1 г в тубах по 15 г Лосьон 10 мг + 1,75 мг + 10 мг в 1 г во флак. по 20 мл	-/ 1–5/ 1–3 (местно)	НД	Местно Наносят на пораженные участки кожи 2–4 раза в сутки в течение 2–4 нед	Препарат оказывает антибактериальное, противогрибковое и противовоспалительное действие. Показания: инфекции кожи грибковой и бактериальной этиологии с выраженным воспалительным компонентом
Клотримазол/ гентамицин/ бетаметазон	Крем, мазь 10 мг + 1 мг + 0,5 мг в 1 г в тубах по 15 г	НД	НД	Местно Наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки в течение 2–4 нед	То же
Миконазол/ метронидазол	Табл. ваг. 0,1 г + 0,1 г	-/ 50 (местно)	-/ 8	Интравагинально Взрослые: 1 табл. на ночь в течение 7–10 дней	Препарат сочетает противогрибковую и противопротозойную активность. Показания: вагинит кандидозной и трихомонадной этиологии

* При нормальной функции почек

** При интравагинальном введении. При наружном применении практически не всасывается

*** При нанесении на воспаленную кожу

Системные антифунгальные препараты

В.С.Митрофанов

Антифунгальные препараты можно классифицировать по мишеням их действия в/на клетке гриба. Такие классы включают: полиеновые антибиотики, аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины), азолы, пневмокандины-эхинокандины, прадимицины-бенаномицины, никкомицины, аллиламины и тиокарбаматы, сордарины и другие (таблица1).

Таблица 1.

Механизмы действия антифунгальных препаратов.
(Vanden Bossche H, Marichal P.и Odds F.(1994) ).

Мишень	Химический класс	Антифунгальный агент
Синтез ДНК/РНК	пиримидины	флюцитозин
Клеточная мембрана Синтез эгостерола	Полиены	АмфотерицинВ, нистатин.
Скваленоэпоксидаза	Аллиламины	Нафтифин* , тербинафин
14a -деметилаза	Азолы: Имидазолы Триазолы Бистриазолы	Клотримазол* , эконазол* , кетоконазол, миконазол. Флуконазол, итраконазол. Вориконазол, позаконазол
Д 14 -редуктаза/ Д 7 Д 8 - изомераза	Морфолины	Аморолфин*
Митоз		Гризеофульвин
Синтез 1,3-b -D-глюкана	Эхинокандины	Каспофунгин
Синтез хитина	Никкомицин	Никкомицин K,Z,T
Клеточная стенка	Прадимицин	BMS-181184
Фактор элонгации 2	Солдарины	GM-193663, GM-237354

* Препараты для наружного применения.

Полиеновые антибиотики .

Полиеновые антибиотики формируют комплексы с эргостеролом и нарушают плазматическую мембрану клеток грибов, что приводит к увеличению ее проницаемости, утечке содержимого плазмы и, как следствие, к гибели грибной клетки. Таким образом, полиены являются фунгицидными средствами и имеют самый широкий спектр антифунгальной активности. Афинность полиенов к эргостеролу грибных клеток значительно выше, чем к холестеролу клеток млекопитающих, что делает возможным их применение у человека.

Нистатин.

Нистатин был открыт Brown и Hazen в 1949 г. в образцах почвы, содержащих актиномицеты Streptomyces noursei . В медицине используют с 1951 г. Название Nystatin обозначает аббревиатуру N-Y-State (штат Нью-Йорк). Препарат мало всасывается из кишечника после приема per os и его не вводят парентерально. Вследствие этого спектр его применения достаточно узок: местная терапия при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.

Амфотерицин-В.

Амфотерицин В (Амф-В) был получен в 1953г. из Streptomyces nodosus , выделенных W. Gold с сотр. из образца почвы на реке Ориноко в Венесуэле . Амф-В является антифунгальным препаратом широкого спектра действия в отношении грибов. Он губительно действует на Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporotrix spp. и Candida glabrata . Он также высоко активен против C. albicans и других видов Candida , исключая C. lusitaniae .

В то же время Амф-В вариабельно активен против Aspergillus spp. и зигомицетов (Mucor spp. ), тогда как Fusarium, Trichosporon spp. и Pseudoallescheria boydii часто оказываются резистентными к Aмф-В. Внутривенное введение Амф-В остается основной терапией при инвазивных микозах: бластомикозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, фузариозе, криптококковых менингитах (выраженной и средней тяжести), кандидозе, всех формах инвазивного аспергиллеза и мукормикоза. Препарат практически не проникает в спинномозговую жидкость.

Нефротоксичность является наиболее серьезным побочным эффектом Амф-В. У всех больных, получающих Амф-В, отмечают нарушения почечной функции в той или иной степени. Применение Амф-В должно сопровождаться контролем за уровнем креатинина и калия в сыворотке крови. Обычно, когда уровень креатинина превышает 3,0-3,5 мг% (265-310 мкмоль/л), рекомендуют прервать введение Амф-В на несколько дней, а затем продолжить в пониженной дозировке . Побочные реакции на Амф-В могут быть дозозависимыми (нефротоксичность, нормохромная анемия), идиосинкразическими (покраснение, сыпь, острое поражение печени, тромбоцитопения, общие боли, судороги, фибрилляция желудочков, остановка сердца, лихорадка и озноб). Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, тогда как другие побочные реакции на введение Амф-В могут возникать непредсказуемо.

Для уменьшения явления лихорадки на фоне лечения Амф-В иногда назначают per os ацетоминофен (парацетамол) 650 мг каждые 4 часа или дифенгидрамин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения Амф-В. Внутривенное введение преднизолона или гидрокортизона (25-50мг) перед введением Амф-В также уменьшает токсические реакции . Эти мероприятия называют "премедикацией". С целью минимизации токсичности Амф-В также использовали вливание 1 литра 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введением Амф-В . Наиболее действенным методом, снижающим токсичноcть Амф-В, является применение его липосомальных форм.

Липид-ассоциированные формы Амфотерицина В .

Липид-ассоциированные формы Амф-В разработаны с целью уменьшения нефротоксичности традиционного Амф-В. Амф-В в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным Амф-В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные коплексы Амф-В (Абелсет, AbelcetФ) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент, коллоидная дисперсия Амф-В (Амфотек, AmphotecФ, Амфоцил, AmphocilД) представляет собой комплексы холестерил сульфата с Амф-В в виде дисков, а истинный липосомальный Амф-В (Амбизом, AmbisomeФ) -соединения в виде микросфер (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика липид-ассоциированных форм амфотерицина В

Новые полиеновые антибиотики .

К ним, прежде всего, нужно отнести липосомальную форму нистатина(Ниотран, Nyotran - производство Aronex), показавшую в эксперименте высокую активность при инвазивном кандидозе и аспергиллезе. Эффективная доза составляла от 2 до 8 мг/кг. Главное достоинство ниотрана - активность против всех дрожжей, которые резистентны in vitro к флуконазолу, итраконазолу и липид-ассоциированным комплексам Амф-В. Выпускают во флаконах по 50 мг (в 50 мл) и 100 мг (в 100 мл), скорость вливания - 2 мл/мин. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) in vitro составляет 1 мкг/мл. Терапевтические концентрации в крови были получены уже после однократного вливания липосомального нистатина в дозе 2мг/кг .

Новый полиен SPA-S-843 (разработка Societa Prodotti Antibiotici) показал высокую активность in vitro против Candida spp. , Cryptococcus spp. и Saccharomyces spp. и меньшую токсичность, чем обычный Aмф-B. Также ингибирующая активность in vitro SPA-S-843 против Aspergillus spp .была выше, чем у Амф-В, и соответвовала Амф-В против R. orizae , P. variotii, Penicillium spp . и S. shenkii , но была ниже Амф-В по отношению Mucor, Microsporium и Trichophyton spp.

Аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины) .

5-фторцитозин (флюцитозин, анкотил) синтетический аналог цитозина был направленно синтезирован в 1957 году для лечения лейкемии, однако в связи с отсутствием цитотоксичности его не использовали для этих целей. Антифунгальная активность 5-фторцитозина была открыта позднее и впервые доказана в 1963 г. на экспериментальных моделях кандидоза. 5-фторцитозин подавляет пиримидиновый метаболизм, необходимый для синтеза РНК и белка грибных клеток.

Хотя фторцитозин активен in vitro против Candida spp . (включая C. glabrata ), Cr. neoformans и Aspergillus spp ., в клинике его обычно использовали только для лечения кандидоза и криптококкоза, что было связано со слабой терапевтической активностью при монотерапии и быстрым развитием резистентности возбудителей как при кандидозе, так и при криптококкозе. Несмотря на то, что флюцитозин (преимущенственно - в комбинации с Амф-В) использовали для лечения кандидозного эндофтальмита и менингита, криптококкового менингита и инвазивного аспергиллеза, в связи с появлением новых антифунгальных препаратов его в настоящее время практически не применяют.

Производные азолов .

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Азолы ингибируют у грибов фермент С14-a - деметилазу системы цитохрома Р450, которая отвечает за конверсию ланостерола в эргостерол. Это ведет к истощению эргостерола в мембране грибной клетки и ее гибели. Активность in vitro у азолов варьирует и не всегда может совпадать с клинической активностью. Азолы активны против C. albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis ; обычно резистентны к азолам Candida glabrata, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (таблица 3).

Таблица 3.

Спектр активности антифунгальных азолов

Возбудитель	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол
Candida albicans	++	+++	++++
C. tropicalis	++	++	++
C. krusei	+	++	+
C. glabrata	+	++	+
C. parapsilosis	++	+++	++++
Cryptococcus neoformans	+	++	+++
Aspergillus spp.	0	+++	0
Fusarium spp.	0	б	б
Pseudallescheria boidii	+	+++	++
Класс Zygomycetes	0	0	0
Возб. феогифомикозов	+	+++	+
Histoplasma capsulatum	++	++++	+++
Blastomyces dermatitidis	++	+++	+
Coccidioides immitis	++	+++	+++
Sporothrix schenckii	+	++++	++
Paracoccidioides brasiliensis	+++	++++	++
Penicillium marneffei	+	++++	+

(С использованием данных Graybill J.R., 1989)

Наиболее старые (ранние) азолы .

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Использующиеся в настоящее время для системного применения азолы, включая вориконазол, который поступит в широкую клиническую практику в ближайшее время, представлены в табл.4

Таблица 4

Сравнительная фармакокинетика азолов

Параметры	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол	Вориконазол
Макс. конц. после приема 200 мг (мкг/мл)	3-5	1,0	10	1-2,5
Клиренс	печень	печень	почки	печень
Линейность	да	нет	да	нет*
Период полувыведения	1-4	21-37	27-37	6-24
Введение	Per os	Per os	Per os/вв	Per os/вв
Влияния на абсорбцию при приеме per os: Кислотность Жирная пища	+++	++	0	Принимают натощак
Пенетрация (% сыворотки)
Моча	2-4	<1	80	5
Ликвор	<10	<1	50-90	50

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os , линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Кетоконазол (низорал )

Кетоконазол, открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев . Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол (дифлюкан ) .

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг /мл c 89% пенетрацией в ликвор . Флуконазол хорошо переносится, имеет очень низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности, исключая грибы рода Aspergillus spp . Следует отметить существенные различия активности препарата к грибам в моделях in vivo и in vitro , что необходимо иметь в виду при подборе антифунгальной терапии с учетом чувствительности. Сравнительные данные по активности in vitro и in vivo против Candida albicans для азолов и Амф-В представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительные данные активности антифунгальных препаратов in vitro (МИК) и in vivo (минимальная эффективная концентрация мг/кгд 4).

Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения. Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении . К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции . Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола .

В настоящее время флуконазол - один из наиболее эффективных препаратов для лечения орофарингеального, эзофагального и вагинального кандидоза, особенно у больных с ВИЧ инфекций или раком. Он также эффективен при перитонитах, кандидемии или диссеминированном кандидозе (включая процессы у больных с нейтропенией), гепатоспленическом кандидозе; и является основным препаратом при кандидурии и других поражениях мочевыделительной системы. Длительный пероральный прием флуконазола после терапии Амф-В предупреждает рецидивы кандидозного эндокардита. Флуконазол успешно применяют для лечения легочного и диссеминированного криптококкоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекцией. Применение флуконазола в дозе 200 мг три раза в неделю у ВИЧ-инфицированных больных с уровнем CD4 ниже 100 было эффективным для первичной профилактики криптококковой инфекции. Флуконазол хорошо переносится, даже в очень высоких дозировках, таких как 2000 мг в день .

Итраконазол (Орунгал)

Итраконазол, открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus . Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови . Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола . Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале .Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких концентрациях.

AUC итраконазола после приема 200 мг дозы была примерно в десять раз выше, чем после 50 мг. Основной метаболизм итраконазола идет через изофермент CYP3A4. Однако многие препараты, на которые влияет итраконазол, являются субстратами Р-гликопротеина, который осуществляет транспорт лекарственных средств в тонкой кишке, так как итраконазол является ингибитором активности Р-гликопротеина. Циметидин снижает период полувыведения итраконазола на 40% . Итраконазол нельзя назначать одновременно с антацидами, антихолинэргическими препаратами, блокаторами Н 2 -рецепторов гистамина, омепразолом, т.к. увеличение рН желудка ведет к снижению абсорбции итраконазола. Сказанное касается итраконазола, выпускаемого в капсулах. Использование итраконазола в смеси с b -гидроксициклодекстрином позволило создать формы для внутривенного введения и в то же время достичь абсорбции более 60% при приеме per os В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Абсорбция итраконазола уменьшается у больных с острым лейкозом и ВИЧ-инфекцией. Хотя четкой корреляции между клиническим ответом и сывороточной концентрацией итраконазола нет, мониторинг сывороточной концентрации у тяжелых больных необходим для контроля абсорбции при пероральном приеме. Целесообразность назначения так называемых "доз насыщения" (300 мг дважды в день - 3 дня) возможна для отдельных групп больных. Концентрации итраконазола в цереброспинальной жидкости, в глазу и слюне незначительна.

Прием с астемизолом, цизапридом, тербенафином опасен в связи с возможностью возникновения сердечных аритмий. При необходимости назначения антигистаминных препаратов целесообразно применение активных метаболитов терфенадина (тексофенадин) и гидроцизина (цетиризин).

Метаболизм и лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов.

Все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулюма, главным образом, в печени и тонкой кишке.

Система изоферментов цитохрома Р450 играет важную роль в метаболизме многих эндогенных субстанций (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и жирные кислоты) и в детоксикации эндогенных компонентов (особенно после перорального применения). Все препараты можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р450: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы.

Субстратами являются препараты, метаболизирующиеся по каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р540. Большинство препаратов метаболизируется преимущественно одним ферментом Р450. Кетоконазол и итраконазол - субстраты системы цитохрома Р450.

Что такое ингибиторы Р450? Это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер - как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному. Лекарственные препараты могут не быть субстратами и быть ингибиторами Р450. Например, флуконазол является слабым Р450 ингибитором, но он не Р450-субстрат и выделяется, главным образом, через почки. Кетоконазол и итраконазол, напротив, являются выраженными ингибиторами системы цитохрома Р450.

Что такое индукторы Р450? Препараты-индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo . Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов, индукция длится несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата. Рифампицин и фенобарбитал - два наиболее сильных индуктора синтеза ферментов Р450. Из антифунгальных препаратов индуктором Р450 является гризеофульвин.

Большинство препаратов элиминируется из организма через печень и почки. Лишь небольшое число их выводится другим путем. Очень большие макромолекулы, например, гепарин и Амф-В, поглощаются фагоцитирующими клетками, такими как купферовские клетки печени. Такой путь называется ретикулоэндотелиальным клиренсом.

Все три азола (кетоконазол, флуконазол и итраконазол), используемые в антифунгальной терапии, могут блокировать метаболизм препаратов, которые используют изофермент CYP3A4 как субстрат для метаболизма (т.е. астемизол, терфенадин, лоратадин, цизаприд, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, омепразол). Так, например, 99% поступающего в организм терфенадина метаболизируется изоферментом CYP3A4. Этот изофермент обладает значительной вариабельностью экспрессии и отвечает за 10-60% общей активности цитохрома Р450 в печени. Кетоконазол и итраконазол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, когда их используют с астемизолом и терфенадином. Лоратадин также метаболизируется CYP3A4 ситемы цитохрома Р450 печени, но в присутствии ингибиторов CYP3A4 может быть метаболизирован по альтернативному пути через CYP2D6. Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) тормозил метаболизм лоратадина у практически здоровых людей . Имеются также сообщения о возможной связи применения лоратадина с возникновением сердечных аритмий. Наиболее безопасной комбинацией при совместном применении антифунгальных азолов с антигистаминными препаратами является использование тексофенадина (телфаста) или цетиризина (зиртека). Все антифунгальные азолы могут потенциировать кардиотоксическое действие, когда используются с цизапридом (хотя флуконазол не способствовал кардиотоксичности при приеме с астемизолом и терфенадином). Антифунгальные азолы могут усиливать эффект варфарина и значительно увеличивать уровень циклоспорина, поэтому сочетание циклоспорина с этими тремя препаратами требует контроля за его концентрацией в сыворотке крови.

Так как триазолы ингибируют CYP3A4 - один из ферментов, отвечающий за метаболизм теофиллина, совместный прием может вызвать повышение уровня теофиллина. Значительная теофиллиновая токсичность может случаться при лечении флуконазолом. При приеме кетоконазола уровень теофиллина может повышаться, снижаться или не претерпевать существенных изменений, вероятно, потому, что теофиллин метаболизируется множественными изоэнзимами Р450, поэтому уровень теофилина должен быть мониторирован при лечении кетоконазолом.

В вышеуказанных ситуациях тербинафин является безопасной альтернативой и может быть использован для замены кетоконазола, флуконазола или итраконазола. Если нельзя применить замену препаратов, необходимо проводить мониторинг их токсичности. Основные лекарственные взаимодействия азолов представлены в таблице 6.

Таблица 6

Лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов
(Lasar J.D. et al.(1990); Como J.A. et al. (1994).

Препарат	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол
Увеличивают клиренс азолов
Рифампицин	++++	++++	++
Рифабутин		+++	+
Фенитоин	+++	+++	0
Изониазид	+++	0	0
Повышается уровень лекарственных препаратов при совместном приеме с азолами.
Фенитоин	++	++	+
Карбамазепин	++	++	+
Варфарин	++	++	+
Циклоспорин	+++	+++	+
Терфенадин	+++	++	+
Астемизол	++	++	?
Сульфонилуреазы	+	+	+
Дигоксин	+	+	+
Снижают уровень азолов
Кларитромицин			+

Примечание:

Очень выраженное влияние на концентрацию препарата (сочетание неэффективно)

Выраженное влияние (высокая вероятность побочных эффектов)

Существенное влияние (имеется вероятность побочных эффектов)

Слабое влияние (следует учитывать)

0 - взаимодействие отсутствует

Нет информации по лекартвенному взаимодействию

Перспективные разработки азолов .

Ведется достаточно много разработок антифунгальных азолов, из которых только вориконазол в настоящее время внедряется в клиническую практику.

Вориконазол (Voriconazole).

Вориконазол, созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata , резистентных к флуконазолу . Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. в концентрациях примерно в два раза выше, чем МИК . Активность in vitro установлена для эндемичных патогенов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis и Histoplasma capsulatum ), а также потенциальных патогенов, включая Fusarium spp., Acremonium kilensii, Scedosporium infatum, Trichosporon spp. и Pseudallescheria boydii , резистентных к флуконазолу, итраконазолу и Амф-В . Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола - более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450: изоферменты CYP2C9, CYP3A4 и CYP 2C19. Вориконазол может ингибировать активность CYP 2C9, CYP2C19 и в меньшей степени - CYP 3A4 .

Позаконазол.

Позаконазол (Posaconazole, SCH -56592) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола. Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Уровень ингибиции C14a - деметилазы у A. flavus и A. fumigatus для позаконазола в 10 раз выше, чем у итраконазола. Период полувыведения составил от 15 до 25 часов и зависел от дозировки. Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость, однако некоторый положительный эффект при поражениях ЦНС отмечен. На экспериментальных моделях показана высокая эффективность против Coccidioides immitis. Исследованиями на животных показано, что достижение концентрации позаконазола в плазме 1-2 мкг/мл было эффективным в эрадикации большинства летальных системных грибковых инфекций . Из побочных эффектов можно отметить головокружение, головную боль, сонливость.

Равуконазол.

Равуконазол (Ravuconazole, BMS-207147), являющийся производным флуконазола, показал высокую активность in vitro и высокую эффективность на экспериментальных моделях инвазивного аспергиллеза, которые были сравнимы с Амф-В, а также более высокую активность, чем итраконазол и флюконазол, против Candida spp. (включая C. krusei ), Coccidioides, Histoplasma, Fusarium и Blastomyces по сравнению с итраконазолом и флуконазолом, сохраняя фунгицидность в концентрации, близкой к МИК. Он также превосходил флуконазол на моделях in vivo при криптококкозе и кандидозе желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения был очень длинным и составлял от 5 до 8 дней, при этом отмечали хорошую биодоступность и переносимость . Именно длительный период полувыведения требует изучения в плане подобных эффектов и лекарственных взаимодействий, так как, по другим данным, при экспериментальном инвазивном аспергиллезе у кроликов период полувыведения был 13 часов, и не было отмечено аккумуляции препарата через 6 дней после прекращения лечения .

Эхинокандины и пневмокандины

Эхинокандины - циклические липопротеиновые фунгицидные агенты, которые препятствуют синтезу клеточной стенки вследствие неконкурентной ингибиции синтеза 1,3-b -D-глюкана - энзима, отсутствующего у млекопитающих. Такая ингибиция высоко специфична и даже короткая экспозиция препарата ведет к гибели клетки гриба. Недостатком эхинокандинов является их низкая активность против криптококков. Пневмокандины являются аналогами эхинокандинов (один из классов эхинокандиновых липопротеинов). Название "пневмокандины" связано с тем, что они обладают активностью против Pneumocystis carinii , а также против Candida и Aspergillus spp . Подобно другим аналогам эхинокандинов, пневмокандины мало активны против криптококков.

Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофунгин (Кансайдас, CancidasФ, МК-0991) фирмы Merck, выпускаемый в лекарственной форме для внутривенного введения (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе натрия хлорида). Препарат, прежде всего, предназначен для антифунгальной терапии больных инвазивными формами аспергиллеза, резистентным к стандартной терапии или с непереносимостью других антифунгальных препаратов. Рекомендуемые дозы: в первый день 70 мг один раз, затем 50 мг один раз в день внутривенно. Исследования in vitro показали, что каспофунгин не является ингибитором или субстратом каких-либо энзимов системы цитохрома Р450. Исследованиями на здоровых добровольцах показано, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или Амф-В). Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, то доза каспофунгина может быть увеличена до 70 мг, если нет адекватного клинического ответа. Отсутствуют какие-либо данные о возможности применения каспофунгина параллельно с циклоспорином, поэтому такое сочетание пока не рекомендуют. Побочные действия включали лихорадку, флебиты, тромбофлебиты в месте вливаний, головную боль, тошноту, сыпь, покраснение кожи, умеренное повышение уровня ферментов печени и случаи анафилаксии (информация производителя -www.merck.com).

Другие препараты этого класса анидулафунгин (anidulafungin, V-эхинокандин, произв. Versicor) и микафунгин (micafungin, FK-463, произв. Fujisawa) находятся в последней стадии клинических испытаний.

Прадимицины и бенаномицины .

Прадимицины и бенаномицины представляют собой фунгицидные компоненты, которые связываются в кальциезависимом механизме с маннопротеинами клеточной стенки, что вызывает осмотический лизис и вытекание внутриклеточных компонентов, приводящих к гибели грибной клетки. Кальциезависимое влияние на клетки млекопитающих у этих классов антифунгальных агентов не обнаружено. Прадимицины-бенаномицины фунгицидны для многих грибов, включая резистентные к другим антифунгальным агентам. BMS-181184 показал свою эффективность, хотя и меньшую чем традиционный Амф-В, на экспериментальных моделях при аспергиллезе, кандидозе и криптококкозе, хотя клинические исследования на волонтерах были прерваны из-за его гепатотоксичности . В настоящее время исследуют другие водорастворимые соединения из этой группы.

Никкомицины .

Никкомицины являются ингибиторами синтеза хитина, необходимого компонента клеточных стенок грибов.

Никкомицин Z (Nikkomycin Z, SP-920704, производитель Shaman) эффективен in vivo и in vitro против диморфных грибов C. immitis и B. dermatitidis , но только умеренно активен in vitro против C. albicans , Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum. Синергическую активность in vitro наблюдали при комбинации никкомицина Z c флуконазолом или итраконазолом против Candida spp ., Сr. neoformans и A. fumigatus и in vivo - против H. capsulatum . Принимают per os ; синнергист с флуконазолом и итраконазолом . Лицензия на никкомицин была приобретена у Байер АГ в 1995 г., главным образом, с целью использования при эндемических микозах в США - североамериканском бластомикозе и кокцидиоидозе. В настоящее время завершает преклинические испытания.

В этой группе лекарственных средств совсем недавно были синтезированы новые антифунгальные соединения (Lys-Nva-FMDP), которые действуют как ингибитор глюкозо-6-фосфат-синтетазы (фермента, который катализирует первую ступень биосинтеза хитина). Установлено подавление роста H. capsulatum in vitro и in vivo, а также отсутствие токсичности при испытании на мышах.

Также создана рекомбинантная человеческая хитиназа, которая была эффективна при экспериментальном кандидозе и аспергиллезе у животных, но показала значительно большую активность в комбинации с традиционным Амф-В.

Аллиламины и тиокарбаматы .

Аллиламины и тиокарбаматы - синтетические фунгицидные агенты, являющиеся ингибиторами фермента скваленоэпоксидазы, который вместе со скваленциклазой переводит сквален в ланостерол. В стенке гриба, если сквален не переходит в ланостерол, конверсия ланостерола в эргостерол блокируется. В результате истощения эргостерола повреждается клеточная мембрана гриба. Существует два аллиламиновых антифунгальных препарата - нафтифин и тербинафин и один тиокарбамат - толнафтат. Нафтифин и толнафтат являются препаратами для местного применения, тогда как тербинафин используют для системной терапии дерматомикозов.

Тербинафин.

Тербинафин показал хорошую активность in vitro против Aspergillus spp., Fusarium spp. , дерматомицетов и других мицелиальных грибов, но вариабельную активность против дрожжеподобных грибов. Однако на экспериментальных моделях он оказался неэффективным при инвазивном аспергиллезе, системном споротрихозе, системном кандидозе или легочном криптококкозе. Тем не менее, была выявлена активность in vitro против Aspergillus spp., Candida spp., включая триазол-резистентные штаммы, и Pseudallescheria вoydii в комбинации с азолами или Амф-В, а также на экспериментальных моделях аспергиллеза в комбинации с Амф-В и при кожном споротрихозе. В настоящее время тербинафин применяют, главным образом, для лечения микозов кожи и онихомикозов, поскольку при приеме внутрь он создает антифунгальные концентрации в ногтевом ложе. Тербинафин неэффективен при лечении отрубевидного лишая, поскольку создаваемые им концентрации в роговом слое не высоки для достаточного лечебного эффекта. Хотя, в отличие от большинства азолов, тербинафин не ингибирует систему цитохрома Р450 и, в частности, изофермент CYP3A4, тем не менее CYP3A4 может играть некоторую роль в метаболизме тербенафина и его лекарственных взаимодействиях. Учитывая, что он все же метаболизируется через другие механизмы печени (только < 5% через систему цитохрома Р450), поэтому некоторые ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин), могут снижать клиренс тербинафина. Рифампицин увеличивает клиренс фербинафина на 100%. Существует много метаболитов тербинафина, но среди них нет метаболитов с антифунгальной активностью. После приема per os 70-80% тербинафина адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи существенно не влияет на его биодоступность, поэтому тербенафин можно принимать и с пищей и натощак . Тербинафин быстро диффундирует из сосудов (через дерму и эпидермис) и концентрируется в жировом слое. Он также распространяется в волосяные фолликулы, волосы, кожу, богатую сальными железами, сохраняясь в больших концентрациях в волосяных фолликулах и ногтевом ложе. Его концентрации в роговом слое после 12 дней лечения превышают плазменные в 75 раз, а в эпидермисе и дерме - в 25 раз. Клетки крови содержат примерно 8% введенного тербинафина; он отсутствует в поту. Тербенафин подвергается первой ступени метаболизма, который включает не более 5% общей способности цитохрома Р450. Тем не менее, тербинафин осуществляет конкурентную ингибицию CYP2D6, что следует учитывать при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися этими изоферментами (напр. амитриптилин).

Солдарины .

Солдарины представляют собой новый класс потенциальных противогрибковых агентов, которые подавляют синтез протеинов у патогенных грибов. Основная мишень их действия фактор элонгации 2.

Исследуют довольно много новых солдаринов, включая GM -193663, GM-237354 и др. Некоторые из этих компонентов имеют активность in vitro против Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocysti. carinii и некоторых других грибов. Получен синнергический эффект при сочетании солдаринов с Амф-В, итраконазолом и вориконазолом против Aspergillus spp. и Scedossporium apiospermum . Высокая эффективность доказана in vivo при кандидозе и превмонии, обусловленной Pneumocystis carinii . Вероятно, что дальнейшие исследования в этой области будут продолжены.

Катионические пептиды .

Катионические пептиды естественного и искусственного происхождения встраиваются в эргостерол и холестерол мембраны стенки гриба, что ведет к лизису клетки. Эти пептиды обладают антифунгальной активностью против Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans и Fusarium spp.

Естественные катионические пептиды включают цекропины (cecropins), дермазептины, индолицин, гистатины, BPI (Bactericidal Permeability-Increasing) -фактор, лактоферрин и дефензины (defensins). Синтетический катионический пептид - доластин-10 имеет своей мишенью интрацеллюлярный тубулин и потенциальную фунгицидную активность против Cr. neoformans .

Из этой группы преклинические испытания проходит Микопрекс (MycoprexД производство Xoma), полученный из человеческого BPI-фактора, продуцируемого нейтрофилами.

Выбор препаратов при различных микозах представлен в таблице 7.

Таблица 7.

Препараты выбора при различных грибковых инфекциях.

Заболевание	Лечение
Канидоз: Кандиемия Острый диссеминированный Хронический диссеминированный (гепатоспленический)	Флуконазол
Криптококкоз: Легочный Диссеминированный С поражением ЦНС Превентивная при ВИЧ-инфекции	Амфотерицин В или флуконазол Амфотерицин В или флуконазол Амфотерицин В или флуконазол Флуконазол
Аспергиллез	Стандартный амфотерицин В или липосомальные формы. Итраконазол как препарат второй линии.
Кокцидиоидомикоз Легкой и средней тяжести (легочный, диссеминированный) Тяжелый	Флуконазол Амфотерицин В или флуконазол
Бластомикоз Легочный Экстрапульмональный Выраженный острый Менингит	Итраконазол Итраконазол Амфотерицин В Амфотерицин В
Споротрихоз: Лимфоузлов и кожи Костей и суставов Легочный ЦНС Выраженный диссеминированный	Итраконазол Итраконазол Итраконазол Амфотерицин В Амфотерицин В
Трихоспороз	флуконазол б амфотерицин В
Фузариоз	Амфотерицин В обычный или липосомальный
Зигомикоз (Mucor spp.)	Амфотерицин В
Паракокцидиоидомикоз Легкой и средней степени тяжести Тяжелый	Итраконазол Амфотерицин В
Псевдоаллешериоз	Кетоконазол или итраконазол

(С использованием данных Andriole V.N., 1999 )

Литература:

1. Vanden Bossche H., Marichal P., Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi// Trends Microbiol.-1994.-Vol.2.-P.393-400.
2. Hazen E. , Brown R. Two anfungal agents produced by a soil actinomycete// Science.-1950.-Vol.112.- P.423.
3. Andriole V. T., Kravetz H.M. The use of amphotericin B in man// JAMA.-1962.-Vol.180.- P.269-272.
4. Georgiev V. S. Treatment and developmental therapeutics in aspergillosis//Respiration.-1992.-Vol.59.-P.291-302.
5. Aisner J. , Schimpff S.C., Wiernik P.H. Treatment of invasive aspergillosis: Relation of early diagnosis and treatment to response //Ann.Intern. Med.-1977.-Vol.86.-P.539-543.
6. Heidemann H. Th., gerkens J.F. et al. Amphotericin B nephrotoxiciti in humans decreased by salt repletion//Am.J.Med.-1983.-Vol.75.-P.476-481.
7. Gonzalez C.E., Giri N., Shetty D. et al. Efficacy of lipid formulation of nistatin against invasive pulmonary aspergillosis. In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. B54-P.31.
8. Karger S. Owerview of SPA-S-843 in vitro activity against filamentous fungi//Chemotherapy.-2000.-Vol.46.- P.28-35.
9. Graybill J.R. Azole therapy in systemic fungal infections. Diagnosis and therapy of systemic fungal infection.Raven Press, N-Y., 1989.- P.P.133-144.
10. Sugar A. M., Alsip S.G. et al. Pharmacology and toxicity of high-dose ketoconazole// Antimicr Agents Chemother.-1987.-Vol.31.- P.11874-1878.
11. Chin T. , Fong I.W., Vandenbroucke A. Pharmacokinetic of fluconazole in serum and cerebrospinal fluid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis//Pharmacotherapy.-1990.-V0l.10(4).-P.305-307.
12. Ryley J.F . Chemotherapy of fungal diseases. Berlin: Springer-Verlag, 1990.-558 p.
13. Edvards D. J. Oral antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000, 793 p.
14. Cooker P.J, Tomlinson D.R., Parking J. et al. Interaction between fluconazole and rifampicin//B.M.J.-1991-Vol.301.- P.818.
15. Anaissie E. J., Kontoyannis D.P. et al. Safety plasma concentration And efficacy of high-dose fluconazole in invasive mold infection// J. Infect. Dis.-1995.-172-P.599-602.
16. Backman J. T., Rivisto K.T., Wang J.-Sh., Neuvonen P.J. Antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000.- 793 p.
17. Kawakami M., Suzuki K., Ishizuka T. et al. Effect of grapefruit juice on pharmakinetic of itraconazole in healthy subjects// Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.-1998.-Vol.36.- P.306-308.
18. Vanderwoude K., Vodelaers D. et al. Concentration in plasma and safety of 7 days of intravenous itraconazole followed by 2 weeks of oral itraconazole solution in patients in intensive care unit// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.2714-2718.
19. Simons K.J.,Simons P.E. H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology. Histamine and H1-receptor antagonists in allergic diseases In: Clinical allergy and immunology (Ed. M.A.Kaliner).-M.Dekker.-N-Y.-1996.-Vol.7.-P.175-213.
20. Lasar J. D., Wilner K.D. Drug interaction with fluconazole//Rev. Inf. Dis.-1990.-Vol.12, suppl.1.- P.327-333.
21. Como J.A., Dismukes W.E. oral azole drugs as systemic antifungal therapy//N.Engl.J.Med.-1994.-Vol.330.-263-272.
22. Hitchcock C.A., Pye G.W., Oliver G.P. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: antifungal activity and selectivity in vitro In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1995.-Absstr. F72.-P.125.
23. Denning D. , del Favero A., Gluckman E., Norfolk D. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: clinical efficacy in acute invasive aspergillosis// In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1995.-Abstr. F80.-P.126.
24. Sutton D.A., Fothergill A.W., Barchiesi F.J. et al. In vitro activity of voriconazole against dimorphic fungi In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F85-P.114.
25. Radford S.A., Johnson E.M., Warnock D.W. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109,496), a new triazole antifungal agent, against emerging and less common mould pathogens// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.841-843.
26. Purkins L. Voriconazole: Pharmacokinetic profile of a new azole (Abst. L-23)// In: 6 th Congress of the European Confederation of medical mycology Society.-Barselona, 2000 (Revista de Iberoamericana Micologia.-2000.-Vol.7,ф3.-P.114).
27. Nomeir A. A., Kumari P., Loebenberg D. et al. Bioavailability of SCH56592, a new broad spectrum triazole antifingal agent, from various formulations In: Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F103-P.117.
28. Saxon M. Interscience conference on antimicrobial agent and chemotherapy -40 th meeting (Part IX)- Toronto, Canada.-17-20 September, 2000.
29. Roberts J. , Schock K., Marino S., Andriole V.T. Efficies of two antifungal agents, The triazole ravuconazole and the echinocandin LY-303366, in an experimental model of invasive aspergillosis//Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3381-3388.
30. Andriole V.N. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents// J. Antimicr. Chemother.- 1999.- Vol.44.- P. 151-162.
31. Martinez A. , Aviles P., Jimenez E. Activities of soldarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis and pneumocystosis// Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3389-3394.