Миелоидный лейкоз (миелолейкоз).

ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Заболевания, входящие в группу ХМПЗ, возникают в результате злокачественной трансформации полипотентной гемопоэтической стволовой клетки костного мозга и последующей клональной пролиферации клеток одной или нескольких линий миелопоэза, сохраняющих способность к дифференцировке.

По классификации ВОЗ выделяют группу истинных ХМПЗ и группу миелопролиферативных/миелодиспластических заболеваний (МПЗ/МДЗ).
К ХМПЗ относятся:
1. Хронический миелолейкоз (bcr/abl положительный)
2. Хронический нейтрофильный лейкоз
3. Хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром
4.
5.
6.
7. Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое.

В группу МПЗ/МДЗ входят:
1. Хронический миеломоноцитарный лейкоз
2. Атипическии хронический миелоидный лейкоз
3. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

В МКБ-10 ХМПЗ рассматривается в группе опухолевых заболеваний:
D45 - Полицитемия истинная;
D47.3 - Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия;
С92.1 - Хронический миелоидный лейкоз. Идиопатический миелофиброз.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Эпидемиология. На долю ХМЛ приходится 15-20% всех случаев лейкозов у взрослых и 5% - у детей.
Заболеваемость ХМЛ составляет 15 новых случаев на 1 млн населения в год. Заболевание встречается преимущественно у лиц 30-70 лет, пик заболеваемости - 30-50 лет.
Мужчины и женщины страдают ХМЛ одинаково часто.

Этиология неизвестна, как и для всех опухолей.
К возможным этиологическим факторам относят малые дозы ионизирующего излучения, ряд химических веществ.

Патогенез. Пусковым моментом в развитии ХМЛ является соматическая мутация плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки крови. Основу мутации составляет перекрестная транслокация хромосомного материала между 9-й и 22-й хромосомами с образованием Ph-хромосомы и химерного онкогена bcr/abl на 22 хромосоме.
В отдельных случаях (частота их не превышает 5%) при стандартном цитогенетическом исследовании не удается обнаружить Ph-хромосому, в то время как молекулярно-генетическое исследование выявляет наличие онкогена bcr/abl.
Продуктом данного химерного гена при ХМЛ является белок р-210, являющийся тирозинкиназой с повышенной активностью, в результате чего нарушается нормальное функционирования клетки н ее злокачественная трансформация, бесконтрольная пролиферация гемопоэтических клеток.

В течении ХМЛ выделяют три фазы:
Хроническая (развернутая) - характеризуется пролиферацией клеток миелоидного ростка (гранулоцитарного, мегакарноцитарного) с сохраненной дифференцировкой клеток.
Стадия акселерации - характеризуется развитием резистентности к проводимой терапии и поя&чением нового клона злокачественных клеток с блоком дифференцировки на уровне бластных клеток.
В основе пояаления нового клона лежат вторичные мутации в опухолевых клетках.
Нарушение созревания приводит к увеличению в костном мозге и периферической крови количества незрелых клеток - бластов и промиелоцитов, бластный криз - характеризуется преобладанием клона с блоком дифференцировки над клоном клеток bcr/abl.
Костный мозг представлен большим количеством бластных клеток (эти клетки могут нести на своей цитоплазматической мембране маркеры, указывающие на их принадлежность как к миелоидному, так и к лимфоидному ростку).

Клиническая картина.
Хроническая (развернутая) стадия ХМЛ (длительность в среднем 3-5 лет).
Начало заболевания протекает бессимптомно у 30-50% пациентов, диагноз выявляется случайно при плановом обследовании.
Жалобы на слабость, потливость, субфебрильную температуру, боли в левом подреберье появляются лишь при развернутой картине заболевания. При высоком содержании лейкоцитов в периферической крови (несколько сотен тысяч в одном микролитре) могут развиваться лейкоцитарные стазы, проявляющиеся нарушением кровообращения, в первую очередь в головном мозге.
Повышенный распад клеток может приводить к увеличению содержания мочевой кислоты и появлению раздражения кожи и кожного зуда.
Гемограмма: лейкоцитоз за счет появления в периферической крови наряду с сегменто-ядерными лейкоцитами незрелых нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов, единичных промиелоцитов и бластных клеток).
Часто отмечается одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов - «базофильно-эозинофильная ассоциация».

Количество эритроцитов и НЬ в большинстве случаев находится в пределах нормы или несколько выше нее.
Количество тромбоцитов нормальное или повышенное. Все клетки крови имеют Ph-хромосому и ген bcr/abl.

Фаза акселерации (6-8 мес): появляются признаки прогрессирования лейкоза: лихорадка, боли в костях, нарастающая спленомегалия, у 25% больных - увеличение лимфатических узлов.

Гемограмма: лейкоцитоз (50-500)х10*9/л. Количество бластных клеток в периферической крови или костном мозге от 10 до 19% (по данным некоторых авторов - до 29%), количество бластов и промиелоцитов более 30%, характерны базофилия более 20%, нормохромная или гиперхромная анемия, персистирующий тромбоцитоз или тромбоцитопения. не связанная с терапией.
Появляются дополнительные хромосомные мутации (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8, изохромосома 17 и др.).

Бластный криз (средняя продолжительность фазы 3-6 мес): анемия, тромбоцитопения, признаки экстрамедулярных очагов кроветворения. Нарастают проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа, связанного с тромбоцитопенией.
Характерны лихорадка, упорные боли в костях, быстропрогрессирующее истощение, быстрое увеличение селезенки и печени.
Гемограмма и миелограмма: количество бластов в костном мозге и периферической крови более 30%.

Диагностика. Морфологическое исследование крови и костного мозга подтверждает наличие миелопролиферативного процесса.

Диагноз ХМЛ подтверждается цитогенетическим исследованием, выявляющим наличие филадельфийской хромосомы и гена bcr/abl.
Разрешающая способность стандартного цитогенетического исследования - 5%, метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) - 1 лейкемическая клетка на 200-500 нормальных.
Полимеразная цепная реакция используется как для диагностики, так и для мониторинга остаточной минимальной болезни.

Дифференциальная диагностика.
1. С лейкемоидными реакциями по нейтрофильному типу (нейтрофилы более 7,5x10*9/л - острые и хронические инфекции, неинфекционные хронические заболевания, ацидозы различной природы, на фоне терапии кортикостероидами, хронические гемолитические анемии).
2. Другие ХМПЗ и МПЗ/МДЗ.
3. С острыми лейкозами (в стадии бластного криза).

Критерием диагностики является наличие или отсутствие специфического для ХМЛ маркера Ph-хромосомы и bcr/abl.

Лечение. Несмотря на появление новых эффективных препаратов, таких как иматиниб, дазатиниб и нилотиниб, аллогенная трансплантация ГСК у детей и молодых больных (моложе 50 лет) по-прежнему является терапией выбора и позволяет излечить определенную группу больных.

Показатель выздоровления в группе больных с родственной аллогенной трансплантацией составляет 60%, с неродственной трансплантацией - около 50%.

При наличии у пациента потенциальных доноров необходимо решить вопрос о возможности аллогенной трансплантации, определяя уровень риска от трансплантации.
Наилучшие результаты показаны при ТГСК в хронической фазе, в первые 2 года после постановки диагноза.

Учитывая значительное снижение летальности при лечении гливеком (иматинибом), он может быть рекомендован всем больным в качестве первой линии терапии.
В хронической фазе доза гливека - 400 мг/день ежедневно, в фазе акселерации и бластного криза - 600-800 мг/день.
Гливек - ингибитор тирозинкиназы, механизм его действия заключается в блокировании активности белка р-210-bcr/abl-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ.
При назначении гливека в качестве первой линии терапии частота полных цитогенетических ответов через 12 мес лечения составляет 75-95%, в фазе акселерации - 24-17%, в фазе бластного криза - 16-7%.

Гидроксимочевина (гидреа, литалир) может назначаться в качестве первой линии терапии практически у всех больных для уменьшения массы опухоли на период обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Доза гидреа определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100х10*9/л - 50 мг/кг/день, в дальнейшем при снижении количества лейкоцитов дозу уменьшают: при лейкоцитозе (40-100)х10*9/л - 40 мг/кг/день, (20-40)х10*9/л - 30 мг/кг/день, (5-20)х10*9/л - 20 мг/кг/день.

Реаферон-а (Интрон А, Роферон А, Реаферон).
Применение реаферона позволяет увеличить сроки выживаемости по сравнению с химиотерапией (гидреа, бусульфан).
Оптимальная доза 5 млн/м2/день.
Для группы низкого риска 10-летняя выживаемость больных с полным цитогенетическим ответом составляет 100%, с большим цитогенетическим ответом - 76-78%, для остальных - 45-48%.

Бусульфан - в связи с появлением более эффективных для терапии ХМЛ препаратов, применение бусульфана в настоящее время ограничено. Необходимо отметить, что применение бусульфана в качестве первой линии терапии значительно ухудшает результаты трансплантации костного мозга.

Для терапии резистентных к гливеку пациентов в настоящее время используются и проходят стадию клинических исследований антитирозинкиназные препараты нового поколения дазатиниб и нилотиниб, по своей эффективности превышающие гливек.

Критерии гематологической ремиссии (оценивается по количеству лейкоцитов в периферической крови и выраженности спленомегалии): полная - лейкоциты <9х10*9/л, нормализация формулы, отсутствие спленомегалии; частичная - лейкоциты <20х10*9/л, спленомегалия персистирует; отсутствие (ремиссии) - лейкоциты >20х10*9/л, стойкая спленомегалия.

Критерии цитогенетического ответа (определяется по проценту выявляемых Ph-позитивных клеток в костном мозге): полный - Ph-позитивные клетки отсутствуют; большой - Ph-позитивные клетки <35%; малый - Ph-позитивные клетки 35-95%; отсутствие - Ph-позитивные клетки >95%.

Прогноз.
Средняя продолжительность жизни пациентов в хронической фазе на фоне стандартной терапии составляет 5-7 лет и зависит от чувствительности к реаферону.

Трансплантация костного мозга позволяет излечить 50-60% больных, эффективность транслантации зависит от фазы заболевания.
Отдаленных результатов на терапии гливеком пока нет.

Профилактика. Эффективной профилактики ХМЛ, как и других неопластических состояний, не существует.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.

Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.

Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.

Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.

Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.

В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.

В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.

Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.

В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.

В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:

Сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.

Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).

На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.

Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК) , которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.

Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) .

В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.

Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

Увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;

Нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;

Ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;

Возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.

Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ) , фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК) .

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:

Бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х10 9 /л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х10 9 /л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:

Бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Расчет прогностического индекса проводится по формуле:

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:

Морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

Поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) ,
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,

HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

К факультативным методам обследования относятся:

Трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ) , магнитно-резонансная томография (МРТ) , люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU) , бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC) , ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:

1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:

- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR) :
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:

Полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.

3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:

Полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR) . Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза

В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:

С целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х10 9 /л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х10 9 /л.

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х10 9 /л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

Методика лечения препаратами rINF

Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х10 9 /л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:

1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:

Преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ) или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) .

В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:

Оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

Однако из этого правила есть два исключения:

В педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь п олной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) . Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.

При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,

- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.

На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.

Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.

Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.

Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.

Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.

В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.

Кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.

Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе . Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.

В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.

В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.

После применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.

Алло-ТГСК предлагается при:

Наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.

До недавнего времени было принято считать, что хронический миелолейкоз – заболевание, встречающееся чаще у пожилых мужчин. Сейчас медики пришли к выводу о том, что и женщины, и мужчины имеют равные шансы стать жертвами этой болезни. Почему возникает это заболевание, кто находится в зоне риска, и можно ли его вылечить?

Сущность заболевания

В организме человека за процессы кроветворения отвечает костный мозг. Там вырабатываются кровяные тела – эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Больше всего в гемолимфе лейкоцитов. Они отвечают за иммунитет. Хронический миелолейкоз приводит к сбою этих процессов.

У страдающего этим видом лейкоза человека костный мозг вырабатывает лейкоциты с патологией – онкологи называют их бластами. Они начинают бесконтрольно размножаться и выходят из костного мозга, не успев созреть. По сути это «недозревшие» лейкоциты, которые не могут выполнять защитные функции.

Постепенно они разносятся по сосудам ко всем органам человека. Содержание нормальных белых кровяных телец в плазме постепенно сокращается. Сами бласты не погибают – печень и селезенка не могут их уничтожить. Иммунная система человека из-за отсутствия лейкоцитов перестаёт бороться с аллергенами, вирусами и другими негативными факторами.

Причины болезни

В абсолютном большинстве случаев к возникновению хронического миелолейкоза приводит генная мутация – хромосомная транслокация, которую принято называть «филадельфийской хромосомой».

Технически процесс можно описать так: хромосома 22 теряет один из фрагментов, который срастается с хромосомой 9. Фрагмент хромосомы 9 прикрепляется к хромосоме 22. Так происходит сбой в работе генов, а затем и иммунной системы.

Специалисты говорят о том, что на возникновение этой разновидности лейкоза также влияют:

облучение радиацией. После ядерной атаки на Хиросиму и Нагасаки уровень заболеваемости ХМЛ жителей японских городов вырос в разы;
воздействие некоторых химических веществ – алкенов, спиртов, альдегидов. Негативно на состоянии больных сказывается курение;
приём некоторых медикаментов – цитостатиков, если онкобольные принимают их наряду с прохождением лучевой терапии;
радиотерапия;
наследственные генетические заболевания – синдром Клайнфелтера, синдром Дауна;
болезни вирусного происхождения.

Важно! ХМЛ в основном страдают люди старше 30-40 лет, причём риск заболеть у них повышается с возрастом, вплоть до 80 лет. У детей его диагностируют очень редко.

На 100 тысяч жителей Земли приходится, в среднем, один-полтора случая этой болезни. У детей этот показатель равен 0,1- 0,5 случая на 100 тысяч человек.

Как протекает болезнь?

Врачи различают три стадии развития хронического миелолейкоза:

хроническая стадия;
акселеративная стадия;
терминальная стадия.

Первая фаза обычно длится от двух до трёх лет и чаще всего протекает бессимптомно. Проявление этого недуга нетипично и может не отличаться от общего недомогания. Заболевание диагностируется случайно, например, когда человек приходит сдавать общий анализ крови.

Первые признаки недуга – общее недомогание, ощущение полноты в животе, тяжесть в левом подреберье, снижение трудоспособности, низкий гемоглобин. При пальпации врач найдёт увеличенную из-за опухоли селезёнку, а анализ крови выявит превышение содержания гранулоцитов и тромбоцитов. У мужчин часто возникает долгая, болезненная эрекция.

Селезенка увеличивается, человек испытывает проблемы с аппетитом, быстро насыщается, ощущает отдающие в спину боли в левой части брюшной полости.

Иногда на начальной фазе нарушается работа тромбоцитов – их уровень растёт, свертываемость крови повышается. У человека появляются тромбозы, с чем связаны головные боли и головокружения. Иногда у больного наблюдается одышка при самых минимальных физических нагрузках.

Вторая, акселеративная стадия наступает, когда общее состояние человека ухудшается, симптомы становятся более выраженными, а лабораторные исследования фиксируют изменение состава крови.

Человек теряет вес, становится слабым, у него появляются головокружения и кровотечения, повышается температура.

В организме всё больше вырабатывается миелоцитов и белых кровяных телец, в костях появляются бласты. Организм реагирует на это выбросом гистамина, поэтому у больного начинается жар и зуд. Он начинает усиленно потеть, особенно по ночам.

Длительность акселеративной фазы – от года до полутора лет. Иногда человек начинает ощущать недомогание только на второй стадии и идёт к врачу, когда болезнь уже прогрессирует.

Третья, терминальная фаза наступает, когда заболевание переходит в острую стадию.

Бластный криз наступает при хроническом меилолейкозе, когда клетки с патологией, практически полностью, замещают здоровые в отвечающем за кроветворение органе.

Острая форма хронического миелолейкоза имеет следующие симптомы:

резкая слабость;
повышение температуры до 39-40 градусов;
человек начинает стремительно худеть;
пациент чувствует суставные боли;
гипогидроз;
кровоизлияния и кровоточивость.

Острый миелолейкоз зачастую приводит к инфаркту селезенки – опухоль повышает риск её разрыва.

Количество миелобластов и лимфобластов растёт. Бласты могут превратиться в злокачественную опухоль – миелоидную саркому.

Хронический миелолейкоз на третьей стадии неизлечим, а жизнь пациента на несколько месяцев продлит только паллиативная терапия.

Как диагностировать болезнь?

Поскольку сначала болезнь имеет неспецифичные признаки, её зачастую обнаруживают почти случайно, когда человек приходит, например, сдавать общий анализ крови.

Врач-гематолог при подозрении на онкологию должен не только провести опрос, и осмотреть его лимфатические узлы, но и провести пальпацию живота, чтобы понять, не увеличена ли селезёнка и нет ли в ней опухоли. Чтобы подтвердить или опровергнуть подозрения, обследуемого отправляют на УЗИ селезенки и печени, а также на генетическое исследование.

Методы диагностики хронического миелолейкоза:

общий и ;
биопсия костного мозга;
цитогенетическое и цитохимическое исследование;
УЗИ органов брюшной полости, МРТ, КТ.

Общий развернутый анализ крови позволяет проследить динамику развития всех ее составляющих.

На первом этапе он позволит определить уровень «нормальных» и «незрелых» белых кровяных телец, гранулоцитов и тромбоцитов.

Для акселеративной фазы характерны рост уровня лейкоцитов, увеличение доли «незрелых» лейкоцитов до 19 процентов, а также изменение уровня тромбоцитов.

Если доля бластов превышает 20 процентов, а количество тромбоцитов снижается, значит, наступила третья стадия болезни.

Биохимический анализ поможет установить наличие в крови веществ, которые характерны для этого недуга. Речь идёт о мочевой кислоте, витамине В12, транскобаламине и других. Биохимия определяет, есть ли сбои в работе лимфоидных органов.

При наличии у человека хронического миелолейкоза в крови происходит:

значительное повышение ;
преобладание «незрелых» форм лейкоцитов – бластных клеток, миелоцитов, про- и метамиелоцитов.
повышенное содержание базо- и эозинофилов.

Биопсия необходима, чтобы определить наличие патологических клеток. Врач с помощью специальной иглы проводит забор мозговой ткани (подходящее место для пункции – бедренная кость).

Цитохимическое исследование позволяет отличить хронический миелолейкоз от других типов лейкоза. Медики добавляют в кровь и ткани, полученные при биопсии, реагенты и смотрят, как поведут себя кровяные тела.

УЗИ и МРТ дают представление о размере органов брюшной полости. Эти исследования помогают дифференцировать заболевание среди других видов лейкоза.

Цитогенетическое исследование помогает найти аномальные хромосомы в форменных элементах крови. Этот метод позволяет не только достоверно диагностировать заболевание, но и спрогнозировать его развитие. Для обнаружения аномальной, или «филадельфийской» хромосомы применяют метод гибридизации.

Лечение болезни

Лечение хронического миелолейкоза имеет две основные цели: уменьшить размеры селезенки и сделать так, чтобы костный мозг перестал вырабатывать патологические клетки.

Онкологи-гематологи используют четыре основных метода лечения:

Лучевая терапия;
Трансплантация костного мозга;
Спленэктомия (удаление селезёнки);
Лейкаферез.

Зависит от индивидуальных особенностей организма пациента, а также от запущенности заболевания и симптоматики.

На ранних этапах при лечении лейкоза врачи назначают своим подопечным препараты для укрепления организма, витамины и сбалансированное питание. Человек также должен придерживаться режима труда и отдыха.

На первых стадиях, если уровень лейкоцитов растет, врачи зачастую назначают подопечным бусульфан. Если это даёт результаты, пациента переводят на поддерживающую терапию.

При поздних фазах врачи применяют традиционные препараты: цитозар, миелосан, дазанитиб, либо современные средства вроде гливека и спрайсела. Эти препараты воздействуют на онкоген. Вместе с ними больным прописывают интерферон. Он должен укреплять иммунную систему человека.

Осторожно! Схему приёма и дозировку лекарств назначает врач. Пациенту самостоятельно это делать запрещено.

Химиотерапию обычно сопровождают побочные эффекты. Приём лекарств часто приводит к расстройству пищеварения, вызывает аллергические реакции и судороги, снижает свертываемость крови, провоцирует неврозы и депрессию, приводит к выпадению волос.

Если заболевание находится в прогрессирующей фазе, гематологи назначают несколько препаратов одновременно. Длительность курса интенсивной химиотерапии зависит от того, как скоро придут в норму лабораторные показатели. Обычно в год онкобольной должен пройти три-четыре курса химиотерапии.

Если приём цитостатиков и химиотерапия не дают результатов, а болезнь продолжает прогрессировать, гематолог направляет своего подопечного на лучевую терапию.

Показаниями для нее являются:

увеличение опухоли в костном мозге;
увеличение селезенки и печени;
если бласты попали в трубчатые кости.

Онколог должен определить режим и дозу облучения. Лучи воздействуют на опухоль в селезенке. Это останавливает рост онкогенов, либо полностью уничтожает их. Лучевая терапия также помогает снять суставные боли.

Облучение применяется на акселеративной стадии заболевания.

Трансплантация костного мозга – один из самых эффективных способов лечения. Она гарантирует продолжительную ремиссию 70 процентам пациентов.

Трансплантация костного мозга – достаточно дорогой метод лечения. Он состоит из нескольких этапов:

Подбор донора. Идеальный вариант – когда донором становится близкий родственник онкобольного. Если у него нет братьев и сестёр, то его приходится искать в специальных базах. Сделать это довольно сложно, поскольку шансы на то, что чужеродные элементы приживутся в организме пациента, меньше, чем, если бы донором стал член его семьи. Иногда им становится сам пациент. Врачи могут пересадить в его костный мозг периферические клетки. Единственный риск связан с высокой вероятностью того, что вместе со здоровыми лейкоцитами туда попадут бласты.
Подготовка больного. Перед операцией пациент должен пройти курс химиотерапии и облучение. Это убьёт значительную часть патологических клеток и повысит шансы на то, что донорские клетки приживутся в организме.
Трансплантация. Донорские клетки вводят в вену с помощью специального катетера. Сначала они перемещаются по сосудистой системе, затем начинают действовать в костном мозге. После трансплантации врач прописывает противовирусные и противоспалительные препараты, чтобы донорский материал не был отторгнут.
Работа с иммунной системой. Понять, прижились ли донорские клетки в организме, можно не сразу. После трансплантации должно пройти от двух до четырёх недель. Поскольку иммунитет человека находится на нуле, ему предписано находиться в больнице. Он получает антибиотики, его ограждают от контакта с возбудителями инфекций. На этом этапе у пациента растет температура тела, могут обостриться хронические заболевания.
Посттрансплатационный период. Когда ясно, что чужеродные лейкоциты приняты костным мозгом, состояние больного улучшается. На полное восстановление уходит несколько месяцев и даже лет. Всё это время человек должен наблюдаться у онколога и делать прививки, поскольку его иммунная система не сможет справиться со многими заболеваниями. Для людей с ослабленным иммунитетом разработана специальная вакцина.

Трансплантация, как правило, проводится на первой стадии.

Удаление селезенки, или спленэктомия, применяется на терминальной стадии, если:

произошёл инфаркт селезенки, или существует угрозаеё разрыва;
еслиорган увеличился так сильно, что мешает функционировать соседним органам брюшной полости.

Что такое лейкаферез? Лейкоцитоферез – процедура, направленная на очищение от патологических лейкоцитов. Некоторое количество крови пациента прогоняют через специальный аппарат, где из неё удаляются раковые клетки.

Этот метод лечения обычно дополняет химиотерапию. Лейкаферез проводится, когда недуг прогрессирует.

Прогнозы выживаемости

Исцеление онкобольного и продолжительность его жизни зависят от нескольких факторов.

Вероятность выздоровления зависит от того, на какой стадии хронического миелолейкоза был поставлен диагноз. Чем раньше это сделано, тем лучше.

Шансы на исцеление сокращаются, если органы брюшной полости серьезно увеличены и выступают из-под краев реберной дуги.

Негативным признаком считают лейкоцитоз, тромбоцитопению, а также увеличение содержания бластных клеток.

Чем больше у пациента проявлений и , тем менее благоприятным будет прогноз.

При своевременном вмешательстве ремиссия наступает в 70 процентах случаев. После исцеления высоки шансы, что пациент проживёт ещё несколько десятков лет.

Летальный исход чаще всего наступает на акселеративной и терминальной стадии, около семи процентов больных хроническим миелолейкозом умирают в первый год после того, как им был поставлен диагноз ХМЛ. Причинами смерти становятся тяжёлые кровотечения и инфекционные осложнения из-за ослабления иммунитета.

Паллиативная терапия на последнем этапе после бластного криза продлевает жизнь пациента, самое большое, на полгода. Длительность жизни онкобольного исчисляется годом, если ремиссия наступает после бластного криза.

Хронический миелолейкоз - это один из видов лейкозов с преобладанием в периферической крови костномозговых элементов. Myelos с греческого - «костный мозг». По отношению ко всем лейкозам доказанной является клоновая теория их происхождения: развитие опухоли из одной первоначально мутировавшей клетки.

Субстрат хронического миелолейкоза составляют в основном созревающие и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты). Заболевание - одно из самых частых в группе лейкозов, встречается у лиц в возрасте 20-60 лет редко, у стариков и детей и длится годами.

Хронический миелолейкоз характеризуется нарушением нормального созревания гранулоцитарных лейкоцитов, появлением очагов внекостномозгового кроветворения. Болезнь может протекать длительно с большими периодами ремиссии после курсов лечения.

В течении хронического миелолейкоза выделяют три фазы:

Медленная, или хроническая, фаза обычно продолжается приблизительно 3 года.
Фаза акселерации длится 1-1,5 года. При соответствующем лечении можно вернуть заболевание в хроническую фазу.
Финальная фаза - фаза быстрой акселерации или бластного криза (3-6 мес), которая обычно заканчивается смертью.

Хронический миелолейкоз у детей в зависимости от цитогенетических особенностей подразделяют на 2 варианта: с наличием или отсутствием типичного для этого заболевания хромосомного маркера - филадельфийской (Ph) хромосомы. В раннем детском возрасте чаще наблюдается ювенильный вариант заболевания без специфических хромосомных маркеров. Ph-позитивный, или "взрослый", вариант более характерен для старшего возраста.

Симптомы хронического миелолейкоза

Больные жалуются на повышенную утомляемость, слабость, плохой аппетит, снижение веса. Увеличивается селезенка, печень, возможны геморрагические проявления. В крови значительно увеличивается количество лейкоцитов, анемия. Нередко повышается уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. На поздней стадии болезни снижается число тромбоцитов, возникают инфекционные осложнения, склонность к тромбозам, в анализе крови обнаруживаются миелобласты, миелоциты.

Бледность кожи.
Боли в костях.
Тяжесть в левом подреберье.
Исхудание, непереносимость тепла и ночное потоотделение.
Склонность к кровотечениям.
Увеличенная селезенка.

Симптомы хронического миелолейкоза проявляются не сразу. Повышенное количество лейкоцитов может быть обнаружено при анализе крови в связи с каким-либо другим заболеванием. Хотя в организме у 90% больных и обнаруживается «филадельфийская хромосома», не все ее носители заболевают лейкозом.

На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности. Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2-10 и более лет с момента установления диагноза. Она характеризуется значительным нарастанием количества лейкоцитов в основном за счет миелоцитов и промиелоцитов, увеличением размеров печени и селезенки, возможным развитием инфарктов селезенки и периспленита.

У больных в стадии властного криза отмечаются резкое ухудшение общего состояния, признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, анемия, геморрагии. В гемограмме и/или в костном мозге обнаруживается значительное количество миелобластов. В единичных случаях выявляются лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки.

Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бактериальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня бета-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.

Лечение хронического миелолейкоза

Лечение хронического миелолейкоза определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение. Имеются сведения о благоприятном влиянии на течение заболевания а-интерферона.

Обычно применяют цитостатики (клеточные яды, блокирующие рост всех клеток). В первую очередь лекарства подавляют опухолевые клетки. Однако это вызывает побочные реакции, например, воспаление слизистой оболочки желудка и кишечника, облысение, тошноту и др. Применяют лучевую терапию, переливание крови, пересадку костного мозга.

Самостоятельное лечение хронического миелолейкоза невозможно.

Если участились случаи инфекционных заболеваний или беспокоят повторяющиеся кровотечения (например, носовые), то необходимо обратиться к врачу. Специфический симптом хронического миелолейкоза - повышенная чувствительность грудины к прикосновению, возможно ее некоторое размягчение.

Лечение хронического миелолейкоза начинают при прогрессировании процесса. В хронической фазе и при акселерации хронического миелолейкоза эффективен миелосан (милеран, бусульфан) в дозе 2-4 мг в сутки, при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл применяют по 6-8 мг в сутки с одновременным назначением обильного щелочного питья (боржоми, другая щелочная минеральная вода) и аллопуринола - 0,3 г 1-2 раза в сутки. После нормализации формулы крови и снижения количества лейкоцитов до (7-20) . 10 9 /л применяют миелосан - 2 мг в сутки или через день, затем переходят на поддерживающую терапию - 2-4 мг миелосана в неделю. Контроль за состоянием крови осуществляют 1 раз в 10-14 дней, затем 1 раз в месяц. Амбулаторно наблюдают больных 1 раз в 1-2 мес. Лечение можно начинать амбулаторно. При резистентности к миелосану, а также при тромбоцитемическом синдроме назначают миелобромол (250 мг ежедневно) на курс до 2-6 г или гидроксимочевину (по 1-6 г ежедневно).

Эффективны курсы лечения интерфероном-а (по 3-9 млн ЕД под кожу или внутримышечно 2-3 раза в нед на протяжении 6-12 мес и более). При этом другие препараты можно не применять.

Полного излечения в некоторых случаях можно достичь аллогенной пересадкой костного мозга. Для этого необходим полностью HLA-совместимый с больным донор костного мозга.

При выраженной спленомегалии целесообразно R-облучение селезенки (3-7 Гр).

В терминальной стадии назначают схемы лечения, используемые при острых лейкозах: ВРП, цитозар и рубомицин, винкристин и преднизолон, интерферон-а (интрон А).

Бластный криз лечат по протоколу острого миелоидного лейкоза или острого лимфобластного и недифференцированного лейкозов в зависимости от иммунофенотипа бластов.

Цитостатическим средством выбора для всех фаз хронического миелолейкоза является гидроксимочевина (начальная доза - 20-30 мг/кг 1 раз в день при еженедельном контроле картины крови).

В 1999 г. было доказано, что препарат гливек (иматиниб) в дозе 300-400 мг 1-2 раза в сутки приводит к клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, т.е. к полному выздоровлению. При этом исчезает основная причина хронического миелолейкоза - филадельфийская хромосома. Гливек эффективен у больных ХМЛ с бластным кризом и резистентных к другим видам лечения ХМЛ, в том числе к гидреа и интерферону-а.

Хронический миелолейкоз (хронический гранулоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз) развивается, когда в результате злокачественной трансформации и клональной миелопролиферации плюрипотентных стволовых клеток начинается значительная гиперпродукция незрелых гранулоцитов.

Заболевание изначально протекает бессимптомно. Прегрессирование хронического миелолейкоза протекает скрыто с неспецифической, «доброкачественной» стадией заболевания (недомогание, отсутствие аппетита, потеря веса), постепенно переходящей в фазу акселерации и властный криз с более выраженными симптомами болезни, такими какспленомегалия, бледность, кровоточивость, склонность к подкожным кровоизлияниям, лихорадка, лимфаденопатия и изменения кожи. Для установления диагноза необходимо исследование мазка периферической крови, аспирата костного мозга и определение филадельфийской хромосомы. Применение иматиниба значительно улучшило ответ на лечение и выживаемость больных. Способность иматиниба вызывать излечение в настоящее время изучается. Также для лечения применяются миелосупрессивные препараты (например, гидроксимочевина), трансплантация стволовых клеток, интерферон а.

Хронический миелолейкоз составляет приблизительно 15 % от всех лейкозов у взрослых. Он встречается в любом возрасте, но редко развивается до 10 лет, медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 45-55 лет. Он одинаково распространен у мужчин и женщин.

Код по МКБ-10

C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

Патофизиология хронического миелолейкоза

Большинство случаев хронического миелолейкоза, по-видимому, индуцируется транслокацией, известной как филадельфийская хромосома, которая обнаруживается у 95 % больных. Она представляет собой реципрокную транслокацию t (9;22), при которой часть хромосомы 9, содержащая онкоген с-аbl, транслоцируется на хромосому 22 и соединяется с геном BCR. Объединенный ген ABL-BCR играет важную роль в патогенезе хронического миелолейкоза и приводит к продукции специфической тирозинкиназы.Хронический миелолейкоз возникает вследствие гиперпродукции гранулоцитов аномальной плюрипотентной гемопоэтической клеткой сначала в костном мозге, а затем и экстрамедуллярно (например, в печени, селезенке). Хотя доминирует продукция гранулоцитов, неопластический клон включает в себя и эритроциты, мегакариоциты, моноциты и даже некоторые Т- и В-лимфоциты. Нормальные стволовые клетки сохраняются и могут проявлять активность после лекарственного угнетения клона хронического миелолейкоза.

Хронический миелолейкоз сначала проявляется неактивной, хронической фазой, которая может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет. В некоторых случаях затем развивается фаза акселерации, манифестирующая отсутствием эффекта от терапии, увеличением анемии и прогрессирующей тромбоцитопенией, за которой следует терминальная фаза, бластный криз, когда бластные опухолевые клетки развиваются в экстрамедуллярных зонах (например, костях, центральной нервной системе, лимфатических узлах, коже). Прогрессирование заболевания, как и при остром лейкозе, приводит к стремительному развитию осложнений, включая сепсис и кровоизлияния. У некоторых больных хроническая фаза непосредственно переходит в фазу бластного криза.

Симптомы хронического миелолейкоза

Заболевание вначале часто протекает скрытно с постепенным развитием неспецифических симптомов (например, утомляемость, слабость, анорексия, снижение массы тела, лихорадка, ночные поты, ощущение полноты в животе), что может способствовать началу обследования. Для начала болезни не характерны бледность, кровоточивость, легко образующиеся подкожные кровоизлияния и лимфаденопатия, но широко распространена умеренная или выраженная спленомегалия (встречается у 60-70 % больных). С прогрессированием заболевания спленомегалия может нарастать, появляется бледность и кровоточивость. Лихорадка, заметная лимфаденопатия и кожная сыпь являются грозными предвестниками.

Диагностика хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоз часто диагностируется на основании общего клинического анализа крови, проведенного случайно или при обследовании по поводу спленомегалии. Уровень гранулоцитов повышен, обычно составляет менее 50 000/мкл у бессимптомных больных, и 200 000-1 000 000/мкл у пациентов с проявлениями симптомов болезни; количество тромбоцитов нормально или несколько повышено; уровень гемоглобина обычно более 100 г/л.

Мазок периферической крови может помочь в дифференциальной диагностике хронического миелолейкоза от лейкоцитоза другой этиологии. При хроническом миелолейкозе в мазке преимущественно незрелые гранулоциты, абсолютная эозинофилия и базофилия, хотя у больных с уровнем лейкоцитов менее 50 000/мкл количество незрелых гранулоцитов может быть небольшим. Лейкоцитоз у больных с миелофиброзом обычно сопровождается наличием содержащих ядра эритроцитов, каплевидных эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Лейкемоидные миелоидные реакции, вызванные раком или инфекциями, редко сопровождаются абсолютной эозинофилией и базофилией.

Уровень щелочной фосфатазы при хроническом миелолейкозе обычно низкий и повышен при лейкемоидных реакциях. Исследование костного мозга необходимо выполнить для оценки кариотипа, клеточности (как правило, повышенной) и степени выраженности миелофиброза.

Диагноз подтверждается при обнаружении Ph-хромосомы при цитогенетическом или молекулярном анализе, хотя у 5 % больных она отсутствует.

В ходе фазы акселерации обычно развиваются анемия и тромбоцитопения. Может повышаться уровень базофилов и нарушаться созревание гранулоцитов. Возрастает доля незрелых клеток и уровень щелочной фосфатазы лейкоцитов. В костном мозге может развиваться миелофиброз, и при микроскопии могут отмечаться сидеробласты. Эволюция неопластического клона может сопровождаться развитием новых аномальных кариотипов, часто определяется дополнительная хромосома 8 или изохромосома 17.

Дальнейшее прогрессирование может привести к развитию бластного криза с появлением миелобластов (у 60 % больных), лимфобластов (30 %) и мегакариобластов (10 %). У 80 % больных определяются дополнительные хромосомные аномалии.

Лечение хронического миелолейкоза

За исключением некоторых случаев, при которых успешно используется трансплантация стволовых клеток, лечение не приводит к выздоровлению, однако выживаемость может быть продлена при лечении иматинибом.

Иматиниб ингибирует специфическую тирозинкиназу, синтезируемую геном BCR-ABL Препарат высокоэффективен для достижения полной клинической и цитогенетической ремиссии при Ph-позитивном хроническом миелолейкозе и превосходит по эффективности другие режимы (например, интерферон ± цитозина арабинозид). Иматиниб также превосходит другие виды терапии в фазе акселерации и бластного криза. Комбинации химиотерапии с иматинибом при бластном кризе характеризуются более высоким ответом, чем каждый подход к лечению в отдельности. Лечение обладает прекрасной переносимостью. Высокий уровень продолжительности полной ремиссии при терапии иматинибом позволяет надеяться на возможность излечения данного заболевания.

Более старые режимы химиотерапии применяются для лечения BCR-ABL-негативных больных с рецидивами после лечения иматинибом и пациентов с властным кризом. Основными препаратами являются бусульфан, гидроксимочевина и интерферон. Терапию гидроксимочевины легче всего контролировать, и она характеризуется лишь небольшим количеством побочных эффектов. Начальная доза обычно от 500 до 1000 мг перорально 2 раза в сутки. Контроль общего клинического анализа крови производится раз в 1 или 2 недели с соответствующей корректировкой дозы. Бусульфан часто вызывает непредсказуемую общую миелосупрессию, интерферон вызывает гриппоподобный синдром, часто плохо переносимый больными. Основное достоинство этих препаратов - уменьшение спленомегалии и аденопатии и контроль опухолевой нагрузки, приводящий к снижению вероятности развития массивного лизиса опухоли и подагры. Ни один из этих препаратов не увеличивает медиану выживаемости более 1 года в сравнении с не получавшими лечения больными. Таким образом, уменьшение симптомов заболевания является главной целью терапии, и лечение не продолжается при наличии выраженной токсичности.