Золедроновая кислота: инструкция по применению, аналоги, отзывы. Золедроновая кислота отзывы людей

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав: На один флакон:

Активное вещество :
Золедроновая кислота моногидрат
в пересчете на золедроновую кислоту
Вспомогательные вещества :
Маннитол
Натрия цитрата дигидрат
Вода для инъекций

Описание: Прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость. Фармакотерапевтическая группа: Костной резорбции ингибитор - бисфосфонат АТХ:

M.05.B.A.08 Золедроновая кислота

Фармакодинамика:

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах:

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; анти-ангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается в том числе выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптическая активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у неё антиметастатических свойств. Кроме того, ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выделения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдающихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг и 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальциемии.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты сывороточная концентрация быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день. , введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC ).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или поражением функции печени не проводилась. По данным, полученным in vitro , не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин). У пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина 84 мл/мин. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) ограничены.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Показания:

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе, для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга.

Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленная злокачественными опухолями.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

Нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин).

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, "петлевые" диуретики) в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени тяжести.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с другими препаратами, обладающими нефротоксичным потенциалом.

С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.

Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Беременность и лактация:

Неизвестно, проникает ли в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях у животных подавляла фертильнсть в дозе 0,1 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способ применения и дозы:

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе:

Рекомендуемая доза составляет 4 мг внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин каждые 3-4 недели. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствора декстрозы).

Пациентам также следует дополнительно назначать кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 ME в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями:

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При гиперкальциемии (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватности гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, одновременно или после инфузии золедроновой кислоты.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями :

Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотки крови составляет < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, не требуется коррекция режима дозирования.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и множественная миелома :

Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft -Gault . Не рекомендуется принимать золедроновую кислоту у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (значения клиренса креатинина <30 мл/мин).

Исходное значение клиренса креатинина (мл/мин)
	4,0 мг (5 мл концентрата)
	3,5 мг (4,4 мл концентрата)
	3,3 мг(4,1 мл концентрата)
	3,0 мг (3,8 мл концентрата)

После начала терапии следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

Для пациентов с нормальной исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина на 0,5 мг/дл;
Для пациентов с измененной исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах ±10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Приготовление раствора для инфузий

Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 флакона) готовят раствор для инфузий в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона или меньший объем, если требуется) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор золедроновой кислоты желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в асептических условиях в холодильнике при температуре +2-8 °С не более 24 часов. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовлением раствора в асептических условиях в холодильнике при температуре +2-8 °С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 часа.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Препарат не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций и любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера. Для введения раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1,000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы : часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

: часто - головная боль, парестезии; нечасто - головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко - судороги, кинестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения психики : часто - нарушение сна; нечасто - чувство тревоги; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны органа зрения : часто - конъюнктивит; иногда "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : иногда - отдышка, кашель; редко - интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей : иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулярную), повышенная потливость.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани : часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто - некроз челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца и сосудов : иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия; аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные : очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : часто - реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающее общее недомогание, озноб, чувство недомогания, "приливы"), периферические отеки, астения; нечасто - реакции в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела; редко - артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.

При лечении пациентов бисфосфонатами в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Нежелательные явления по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы :анафилактическая реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы :сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном, у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Передозировка:

При острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Взаимодействие:

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro , не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином, "петлевыми" диуретиками, поскольку одновременное назначение этих препаратов обуславливает более продолжительное снижение концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении Золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов, таких как , в комбинации с талидомидом.

Фармацевтическое взаимодействие и вопросы совместимости

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.

При использовании для введения золедроновой кислоты стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с золедроновой кислотой не обнаружено.

Особые указания:

Перед инфузией следует убедиться в адекватности гидротации у пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидрадации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных.

При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.

Нарушение функции почек

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дигидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение Золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течении не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почеченой недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении препарата.

Повышение сывороточной концентрации креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении Золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Поскольку имеются ограничения клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

Остеонекроз

Описаны случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта). Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.

Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч., тазовой кости, бедренной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой.

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии препаратом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациентов, получающих терапию препаратом , следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован до выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне лечения бисфосфонатами, к которым относится и . Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.

Гипокальциемия

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальцием и и у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызвать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии препаратом следует определить уровень кальция в сыворотке и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D .

Пациенты, получающие терапию препаратом , не должны одновременно получать препарат Акласта, так же как и другие бисфосфонаты. Эффективность и безопасность применения препарата в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Данные о влиянии золедроновой кислоты на способность к вождению транспортных средств отсутствуют. Однако следует помнить о возможном возникновении головокружения и спутанности сознания при терапии золедроновой кислотой.

Форма выпуска/дозировка: Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг/5 мл. Упаковка:

По 5 мл препарата в бесцветный пластиковый флакон, укупоренный резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с пластиковой отщелкивающейся крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-003688 Дата регистрации: 20.06.2016 / 27.04.2017 Дата окончания действия: Инструкции

Формула: C5H10N2O7P2, химическое название: бис[фосфоновая кислота] (и в виде динатриевой и тринатриевой соли).
Фармакологическая группа: метаболики/ корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани.
Фармакологическое действие: ингибирующее костную резорбцию.

Фармакологические свойства

Антирезорбтивный механизм действия золедроновой кислоты до конца не выяснен, но установлены факторы, которые вносят вклад в данный эффект. Золедроновая кислота in vitro индуцирует апоптоз и ингибирует активность остеокластов. Золедроновая кислота блокирует резорбцию остеокластов хрящевой и минерализированной костной ткани. Золедроновая кислота ингибирует высвобождение кальция из кости и увеличение активности остеокластов под действием стимулирующих факторов, которые высвобождаются из клеток опухоли. В клинических экспериментах у больных, которые имели обусловленную злокачественным новообразованием гиперкальциемию, установлено, что однократное использование препарата сопровождается уменьшением содержания фосфора и кальция в сыворотке крови и увеличением выведения фосфора и кальция с мочой. Главным из патофизиологических механизмов появления гиперкальциемии при костных метастазах и злокачественных новообразованиях является повышенная активация остеокластов, которая приводит к увеличению резорбции костной ткани. Повышенное поступление кальция в кровь из-за резорбции костной ткани ведет к нарушению со стороны желудочно-кишечного тракта и полиурии, которые сопровождаются уменьшением скорости фильтрации в клубочках почек и прогрессирующей дегидратацией. В свою очередь, данные процессы ведут к повышению обратного всасывания в почках кальция, что еще более усугубляет системную гиперкальциемию и создает патологический замкнутый круг. Поддержание адекватной гидратации и снятие избыточной костной резорбции являются необходимыми моментами в терапии больных с гиперкальциемией, которая вызвана злокачественным новообразованием. Больных с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях по основному патофизиологическому механизму можно разделить на две группы: пациенты с гиперкальциемией из-за опухолевой инвазии в костную ткань и гуморальной гиперкальциемией. При гуморальной гиперкальциемии стимуляция костной резорбции и активация остеокластов осуществляется за счет паратиреоидного гормонсвязанного протеина, который вырабатывается клетками опухоли и поступает в системный кровоток. Обычно гуморальная гиперкальциемия развивается при опухолях мочеполовой системы (например, рак яичников, почечно-клеточная карцинома) или сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях головы, легких, шеи. У данных больных костные метастазы могут быть минимальными или отсутствовать. При выраженной инвазии клеток опухоли в кость опухолевые клетки вырабатываются вещества, действующие локально, которые активируют остеокластическую резорбцию, а это также приводит к появлению гиперкальциемии. К опухолям, которые обычно сопровождаются локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся множественная миелома и рак груди. Общий показатель содержания кальция в плазме пациентов с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях может не отражать всю тяжесть гиперкальциемии из-за наличия сопутствующей гипоальбуминемии. Для выявления и терапии гиперкальциемии лучше определять содержание ионизированного кальция, но в большинстве клинических ситуаций данное исследование выполняется недостаточно быстро или недоступно. Поэтому вместо определения ионизированного кальция часто применяется общий показатель содержания кальция с поправкой на уровень альбумина (или корректированный сывороточный кальций), для выполнения таких расчетов существует несколько номограмм.
Стандартные биологические исследования оценки канцерогенности золедроновой кислоты были проведены на крысах и мышах. Крысам перорально вводили 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг препарата в сутки; повышения частоты появления опухолей при дозах, которые составляют не более 0,2 от внутривенной дозы 4 мг для человека (расчеты проведены на основании сравнения относительной площади поверхности тела), отмечено не было. Мышам перорально вводили 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг препарата в сутки; во всех группах при дозах, которые составляют не менее 0,002 от внутривенной дозы 4 мг для человека, у самок и самцов увеличивалась частота развития аденомы гардериальных желез.
Генотоксических свойств золедроновой кислоты в тестах на клетках яичников китайских хомячков, на бактериальных культурах, в микроядерном тесте на крысах in vivo, в тесте генных мутаций на клетках китайских хомячков при наличии или отсутствии метаболической активации, выявлено не было.
Оценка нарушений фертильности при использовании золедроновой кислоты. Самкам крыс подкожно вводили 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг препарата ежедневно, начиная за 15 дней до спаривания, а также в течение всей гестации. В группе, которая получала высокие дозы препарата (при расчете по AUC системная доза в 1,2 раза больше системной экспозиции у человека при внутривенном введении 4 мг препарата), наблюдались уменьшение числа беременных крыс и угнетение овуляции. В группах, которые получали высокие дозы и средние дозы (при расчете по AUC соответствуют 0,2 у человека при внутривенном введении 4 мг препарата), отмечено уменьшение числа живых плодов и имплантаций и повышение предимплантационных потерь.
Оценка нарушений при беременности. У самок крыс, которым подкожно вводили 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг препарата в сутки, начиная за 15 дней до спаривания и в течение всей гестации, было отмечено уменьшение выживаемости новорожденных и увеличение числа мертворождений в группах, которые получали средние и высокие дозы (при расчете по AUC больше 0,2 от системной экспозиции у человека при внутривенной дозе 4 мг). В группах, где системная экспозиция при расчете по AUC соответствовала более 0,7 от системной экспозиции у человека при внутривенной дозе 4 мг, у беременных крыс при родоразрешении была отмечена токсичность в отношении организма матери (гибель в процессе родов и дискоординация родовой деятельности). Возможно, материнская смертность была связана с уменьшением мобилизации кальция из костной ткани под влиянием препарата, что приводило к развитию гипокальциемии в родах. Данный эффект, по-видимому, характерен для всех бифосфонатов. У беременных крыс, которые подкожно получали препарат в дозах 0,1; 0,2 или 0,4 мг/кг в сутки в течение всей гестации, в группах, которые получали средние и высокие дозы (при расчете по AUC системная экспозиция в 2,4 и 4,8 раза соответственно превышала системную экспозицию у человека при введении внутривенно), отмечалось неблагоприятное воздействие на плод: уменьшение выживаемости плодов, повышение пост - и предимплантационных потерь, внешние аномалии развития плода, пороки развития внутренних органов и скелета. Влияние на кости плода в группе, которая получала высокие дозы, проявлялось недостаточной оссификацией или отсутствием оссификации костей, искривлением, истончением или укорочением костей, укорочением челюсти, волнистыми ребрами. Другие побочные реакции со стороны плода в группе, которая получала высокие дозы, включали рудиментарный мозжечок, редукцию хрусталика, отсутствие или редукцию долей легких или/и печени, расщелины верхнего неба, расширенные сосуды, отеки. Варианты формирования скелета были отмечены также в группе, которая получала низкие дозы (при расчете по AUC системная экспозиция в 1,2 раза больше таковой у человека при внутривенном введении 4 мг препарата). Проявления токсического влияния на организм матери, включавшие уменьшение потребления пищи и снижение массы тела, наблюдались в группе, которая получала высокие дозы. При проведении исследований на беременных кроликах, которые получали подкожно 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг препарата в сутки в течение всей гестации (на основании сравнения относительной площади поверхности тела менее 0,5 от внутривенной дозы 4 мг для человека), негативного влияния на плод не отмечено. Самопроизвольные выкидыши и материнская смертность имелись во всех группах, которые получали дозы, которые соответствовали менее 0,05 от внутривенной дозы 4 мг для человека при сравнении относительной площади поверхности тела). Проявления побочного влияния на организм матери были связаны и, возможно, обусловлены лекарственной гипокальциемией.
Использование препарата в педиатрии. Данные о безопасности и эффективности использования препарата у детей отсутствуют. В связи с продолжительным депонированием препарата в костной ткани, использование золедроновой кислоты у детей возможно только тогда, когда ожидаемая польза лечения больше возможного риска.
Использование препарата у больных пожилого возраста. Значимых различий по развитию побочных явлений или уровню ответа не отмечено при сравнении с больными более молодого возраста. Так как возможность понижения функции почек повышается с возрастом, стоит уделять особое внимание наблюдению за работой почек при использовании препарата.
При введении внутривенно к концу инфузии достигается максимальная концентрация, далее она трехфазно снижается: быстрое двухфазное снижение до

Показания

Множественная миелома; Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях; подтвержденные метастазы в кости сóлидной опухоли (как дополнение к стандартному противоопухолевому лечению).

Способ применения золедроновой кислоты и дозы

При костных метастазах сóлидных опухолей и множественной миеломе: рекомендуемая доза составляет 4 мг в виде 15 минутной внутривенной инфузии каждые 21 - 28 дней, длительность терапии в клинических исследованиях равнялась 1 году для рака груди и множественной миеломы, 15 месяцам для рака простаты и 9 месяцам для прочих сóлидных опухолей. Больные также должны принимать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг в сутки и поливитамины, имеющие в своем составе витамин D из расчета 400 МЕ в сутки.
При гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях: целесообразность использования препарата должна определяться с учетом степени тяжести и проявлений гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях. Для терапии бессимптомных мягких форм гиперкальциемии возможно будет достаточно только использования усиленной гидратации - введение солевых растворов (с использованием петлевых диуретиков или без него).
Максимальная рекомендуемая доза при гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях (при корректированном сывороточном кальции ≥ 3,0 ммоль/л или 12,0 мг/дл) равна 4 мг, в виде однократной внутривенной инфузии в течение не меньше 15 минут. Возможно введение повторной дозы, если наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта или содержание кальция не нормализуется. Промежуток времени перед повторным введением должен быть не меньше 1 недели, которая необходима для реализации полного клинического эффекта начальной дозы препарата.
В течение всей терапии необходимо обеспечение адекватной гидратации, но необходимо избегать избыточной гидратации, в особенности у больных с недостаточностью кровообращения. В течение всей терапии рекомендовано поддерживать диурез примерно 2 л в сутки. Только после коррекции гиповолемии могут использоваться диуретики.

Разовая доза препарата должна быть не больше 4 мг и длительность инфузии должна быть не меньше 15 минут, так как возможно развитие клинически значимого ухудшения функционального состояния почек вплоть до почечной недостаточности. Золедроновая кислота может оказывать нефротоксическое воздействие, которое проявляется ухудшением работы почек и, вероятно, почечной недостаточностью. В клинических экспериментах вероятность нарушения работы почек (определяемая как увеличение содержания плазменного креатинина) была значительно больше у больных, которые получали инфузию за 5 минут при сравнении с больными, инфузия которых той же дозой длилась 15 минут. Также риск ухудшения работы почек и развитие почечная недостаточность было значительно больше в группе больных, которые получали 8 мг препарата, даже при продолжительности инфузии в 15 минут. Несмотря на то, что риск развития нарушений со стороны почек снижается при введении 4 мг препарата на протяжении 15 минут, ухудшение работы почек все же остается вероятным. Факторы риска таких нарушений: исходно повышенное содержание плазменного креатинина, повторные циклы терапии бифосфонатами. Больным, которые принимают препарат, необходим контроль содержания креатинина в плазме крови перед каждым введением препарата. При ухудшении функционального состояния почек у больных с метастазами в кости введение очередной дозы препарата необходимо отменить. При выявлении симптомов ухудшения работы почек у пациентов с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях необходимо провести тщательное обследование, чтобы решить вопрос о преобладании возможной пользы использования препарата над возможным риском. После начала лечения необходим тщательный контроль содержания фосфора, кальция, креатинина и магния в плазме крови, а также гемоглобина и гематокрита. Появление гипофосфатемии, гипокальциемии, гипомагниемии требует кратковременного корригирующего лечения. До введения каждой дозы препарата необходим контроль содержания креатинина в плазме крови. Больным с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях до начала терапии необходимо провести адекватную регидратацию. Петлевые диуретики используют вместе с золедроновой кислотой с осторожностью (риск развития гипокальциемии повышается) и только при достижении достаточного уровня гидратации.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (клинически значимая), включая и к другим бифосфонатам.

Ограничения к применению

Аспиринчувствительная астма, печеночная или/и почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование золедроновой кислоты противопоказано при беременности. Исследования безопасности применения препарата у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает при терапии препаратом, то пациент должен быть информирован о возможном отрицательном воздействии препарата на плод; женщинам детородного возраста рекомендовано использовать надежные методы контрацепции. На время терапии золедроновой кислотой необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли золедроновая кислота с грудным молоком). Так как большинство лекарственных препаратов выделяются с грудным молоком, и золедроновая кислота на продолжительное время находится в костях, то противопоказано использование препарата у кормящих женщин.

Побочные действия золедроновой кислоты

При гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях
Побочные реакции обычно преходящи и незначительны и схожи с побочными реакциями, которые отмечены при использовании прочих бифосфонатов. Чаще всего введение внутривенно сопровождается лихорадкой. Иногда у больных развивается гриппоподобный синдром, который включает озноб, лихорадку, боли в костях или/и суставах, мышечные боли. Реакции со стороны системы пищеварения (тошнота и рвота) отмечены после внутривенного введения. Местные реакции в области введения (припухлость и покраснение) развиваются нечасто. Во многих случаях необходима неспецифическая терапия и побочные явления стихают в течение 1 - 2 суток. Имеются редкие сообщения о зуде, сыпи, болях в груди после введения препарата. Также как при использовании прочих бифосфонатов, есть сообщения о развитии гипомагниемии и конъюнктивита.
В двух клинических экспериментах при гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях отмечены такие отклонения лабораторных показателей: гипокальциемия, увеличение содержания креатинина в плазме крови, гипофосфатемия.
Ниже приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы с частотой более 10% при проведении исследований.

Нервная система: бессонница, тревога, спутанность сознания, возбуждение;
система кровообращения и крови: анемия, гипотензия;
система дыхания: одышка, кашель;
система пищеварения: тошнота, запор, диарея, абдоминальные боли, рвота, анорексия;
обмен веществ: гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокалиемия;
мочеполовая система: инфекции мочевыводящих путей;
система опоры и движения: боли в костях; прочие: лихорадка, кандидомикоз, прогрессирование опухоли.

При костных метастазах сóлидных опухолей и множественной миеломе.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, депрессия, гипестезия, тревога;
кровь и система кровообращения: анемия, нейтропения;
система дыхания: одышка, кашель, инфекции верхних дыхательных путей;
система пищеварения: тошнота, рвота, запор, диарея, абдоминальная боль, снижение аппетита, анорексия;
система опоры и движения: боли в костях, миалгия, артралгия, боли в спине;
кожные покровы: алопеция, дерматит; прочие: утомляемость, жар, слабость, отеки нижних конечностей, озноб, прогрессирование злокачественного новообразования, снижение массы тела, обезвоживание, инфекция мочевыводящих путей;
лабораторные показатели: увеличение содержания плазменного креатинина, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипермагниемия, гипомагниемия.

В постмаркетинговом периоде были зарегистрированы следующие побочные эффекты.

Остеонекроз: случаи остеонекроза главным образом челюсти) были зарегистрированы в основном у пациентов раком при введении внутривенно золедроновой кислоты. Большинство из этих больных также получали кортикостероиды и химиотерапию, что также является фактором риска для остеонекроза челюсти. Большая частота сообщений об этом побочном эффекте отмечалась при множественной миеломе и раке молочной железы. Многие зарегистрированные случаи были у онкологических больных после инвазивных стоматологических процедур (например, удаление зуба). Поэтому, если это возможно, при терапии больные должны избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая хирургия может усугубить состояние у больных с развивающимся остеонекрозом челюсти при терапии бифосфонатами.

Прочие постмаркетинговые побочные эффекты: костно-мышечная боль (вплоть до потери трудоспособности), боли в суставах, мышцах, костях; увеит, эписклерит, склерит, конъюнктивит, ирит и орбитальное воспаление, включая орбитальный отек; аллергические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции/шок; нарушение вкуса, тремор, гиперестезия; нарушение зрения; сухость во рту; повышенная потливость; мышечные судороги; бронхоспазм; протеинурия, гематурия; гипернатриемия, гиперкалиемия; повышение массы тела, гриппоподобное состояние (астения, лихорадка, недомогание или усталость), которое продолжается больше 30 дней; артериальная гипертензия, артериальная гипотензия (связанная с сосудистой недостаточностью или обмороком, в первую очередь у больных с сопутствующими факторами риска), брадикардия.

Взаимодействие золедроновой кислоты с другими веществами

In vivo не проводилось исследований лекарственных взаимодействий. Установлено, что препарат (in vitro) связывается с белками плазмы на 56% и не оказывается ингибирующего воздействия на микросомальные ферменты CYP450, также установлено (in vivo), что препарат не метаболизируется и в неизмененном виде с мочой выводится из организма. Аддитивно аминогликозиды могут усиливать гипокальциемическое воздействие бифосфонатов в течение продолжительного периода, поэтому при совместном использовании рекомендовано соблюдать осторожность. С осторожностью используют золедроновую кислоту вместе с петлевыми диуретиками (увеличивается риск развития гипокальциемии) и прочими потенциально нефротоксичными препаратами. У больных с множественной миеломой возможно увеличение вероятности развития нарушения функционального состояния почек при совместном использовании талидомида. Есть данные о фармацевтической несовместимости золедроновой кислоты с кальцийсодержащими растворами.

Передозировка

Случаев острой передозировки золедроновой кислотой не зарегистрировано. Два больных получили в виде 5-минутной инфузии 32 мг препарата, при этом никаких лабораторных или клинических проявлений токсического воздействия отмечено не было. Симптомы: клинически значимые гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия. Необходима симптоматическая терапия: введение внутривенно глюконата кальция, сульфата магния, фосфата натрия/калия.

Для цитирования: Хирш В., Майор П.П., Липтон А., Кук Р.Д., Ланжер К.Д., Смит М.Р., Браун Ж.Е., Колеман Р.Е. Влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением костей при раке легкого на фоне повышения титров маркеров активности остеокластов // РМЖ. 2008. №13. С. 949

Из всех онкологических заболеваний рак легкого встречается наиболее часто , самой распространенной его разновидностью является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) . Поздние стадии НМКРЛ зачастую характеризуются яркой клинической симптоматикой , а у 30-40% пациентов опухоль метастазирует в кости . В таких случаях поражение костной ткани может привести к уменьшению функциональной активности пациента и потере способности передвигаться. Прогрессирование метастатического процесса в костях может спровоцировать возникновение связанных со скелетом событий (SRE, называемых также осложнениями костных метастазов) инвалидизирующего характера: патологических переломов и болей в костях, требующих проведения паллиативной радиотерапии. SRE не только участвуют в формировании клинической картины основного заболевания, при их возникновении стоимость затрат на лечение повышается, а качество жизни снижается . Более того, появление патологических переломов ассоциировано со значительным повышением риска смерти у больных со злокачественными процессами в костной ткани при множественной миеломе и с метастазами рака молочной или предстательной железы в костях . И хотя из-за короткой средней продолжительности жизни пациентов с раком легкого и другими агрессивными солидными опухолями не было выявлено достоверной корреляции между возникновением переломов и частотой смертельных исходов, риск гибели в случае появления патологического перелома возрастает даже при положительном эффекте от лечения первичной опухоли. Сле-до-вательно, профилактика SRE помогает не только улучшить качество жизни, но и потенциально увеличивает продолжительность жизни.

На фоне возникновения метастазов в костной ткани обычно усиливается метаболизм, о чем свидетельствует нарастание биохимических маркеров . Например, повышение уровня костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови отмечается в процессе формирования костной ткани, а N-телопеп-тид коллагена I типа (NTX) - чувствительный маркер остеолиза . Эти маркеры служат показателями степени агрессивности метастазов в костях . Согласно результатам анализа плацебо-контро-ли-руемых клинических исследований III фазы золедроновой кислоты возникновение метастазов в костях и увеличение титра NTX (?50 нмоль/ммоль креатинина) примерно в 2 раза повышает риск развития SRE и прогрессирования поражения костной ткани, при этом вероятность смерти возрастает в 3-5 раз по сравнению с пациентами, у которых содержание NTX остается низким (во всех случаях p<0,01) . От-но-сительный риск появления SRE и смерти повышается и с нарастанием содержания костной фракции ЩФ сыворотки крови. Прогностически значимы также и маркеры костной ткани, оцениваемые на фоне лечения бисфосфонатами .
Бисфосфонаты - ингибиторы резорбции костной ткани, используемые в онкологии для профилактики SRE у пациентов с метастазами в костях и лечения гиперкальциемии на фоне злокачественных новообразований. Единственным препаратом для профилактики SRE при солидных опухолях - раке молочной железы, раке предстательной железы, раке легкого - с доказанной эффективностью является золедроновая кислота (ZOMETA, Novartis Pharmaceutical Corporation, Вос-точный Ганновер, США; Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария) . Согласно результатам многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы применение золедроновой кислоты (4 мг внутривенно в течение 15 минут каждые 3 недели до 21 месяца) у пациентов с костными метастазами рака легкого и других агрессивных солидных опухолей позволяет заметно отсрочить возникновение SRE и снизить риск его развития по сравнению с плацебо . Золедроновая кислота также значительно снижает титр NTX относительно исходного уровня . Примерно у половины пациентов, отобранных для участия в иследованиях, был диагноз НМКРЛ, коэффициент 1-летней выживаемости составил примерно 30% . Однако у пациентов с НМКРЛ специфическую оценку корреляции между исходным уровнем NTX (в настоящее время верхней границей нормы у онкологических больных считается значение 64 нмоль/ммоль креатинина) и исходами заболевания не проводили. Необ-хо-димо разработать прогностическую модель для продолжительности жизни пациентов с костными метастазами НМКРЛ. Более того, хотя оценка показателей выживаемости не была первичной задачей этого исследования, пациенты основной группы прожили в среднем на 1 месяц больше по сравнению с плацебо (статистически незначимо) .
Настоящее исследование (рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы) было начато с целью установить, имеет ли прогностическое значение содержание маркеров метаболизма костной ткани у больных с НМКРЛ, получавших лечение золедроновой кислотой, и обусловлено ли статистически незначимое увеличение продолжительности жизни у пациентов основной группы по сравнению с плацебо тем, что у этой когорты пациентов золедроновая кислота более эффективна, чем в популяции больных НМКРЛ в целом .
Пациенты и методы
Данное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы предполагало проведение ретроспективного анализа историй болезни пациентов с костными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы), получавших лечение золедроновой кислотой . Дизайн исследования подробно описан ранее , краткое описание приводится ниже.
Пациенты и лечение
Для участия в исследовании были отобраны больные с диагностированными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы) в костную ткань. Перед началом лечения оценивали исходные клинические характеристики, проводили рентгенологические обследования, оценивали общее состояние пациентов по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), исследовали профиль биохимических показателей крови и мочи. После рандомизации пациентам проводили лечение золедроновой кислотой (4 мг или 8 мг) или плацебо в виде 15-минутных инфузий каждые 3 недели в течение 9 месяцев. После завершения основной фазы исследования пациентам предлагали продолжить лечение в соответствии с рандомизацией еще в течение года. Заклю-чи-тельный анализ проводили через 21 месяц. Уже после начала исследования начальная доза золедроновой кислоты (8 мг) была снижена до 4 мг с целью избежать ослож-нений со стороны почек (группа золедроновой кислоты 8/4 мг). В большинстве случаев больным этой ко-горты осуществляли инфузии в дозе 4 мг, и исходы оказались одинаковыми на фоне лечения дозами как 4 мг, так и 8/4 мг. Таким образом, в анализ результатов настоящего исследования (равно как и предыдущих экспериментов ) были включены данные обеих групп.
Пациенты с НМКРЛ, получавшие лечение золедроновой кислотой или плацебо, были включены в ретроспективный анализ, который проводили в зависимости от исходного уровня NTX.
Задачи исследования
Основной задачей проспективного исследования было определение доли больных, у которых развились SRE . SRE как событие служило мерой объективной оценки течения патологии костной системы и клинической значимости осложнений костных метастазов . В исследовании определяли показатели выживаемости, поскольку именно этот параметр в клинических исследованиях в онкологии является универсальным, на него не влияют погрешности в ходе наблюдений. Анализировали также частоту прогрессирования костных метастазов, поскольку данный показатель вариабельно коррелировал с повышением уровня костных маркеров , хотя на данный показатель влияет частота проведения рентгенологических обследований (примерно каждые 3 месяца) .
Маркеры метаболизма костной ткани
Исходный уровень NTX в моче измеряли только у тех участников исследования, которые проходили лечение в США или в Канаде. Определение исходного уровня NTX проводили иммуносорбентным методом с иммобилизованными ферментами, нормализовали по креатинину мочи и распределяли по следующим категориям в зависимости от значения показателя: низкий NTX - <64 нмоль/ммоль креатинина, высокий NTX - ?64 нмоль/ммоль креатинина (в соответствии с верхней границей нормы NTX у клинически здоровых женщин пременопаузального возраста). Титр костной фракции ЩФ сыворотки крови определяли тем же методом.
Статистический анализ
Для выявления взаимосвязей между содержанием маркеров костной ткани и исходами (SRE, прогрессирование костных метастазов, смерть), с одной стороны, и лечением бисфосфонатами и продолжительностью жизни у пациентов с нормальным или повышенным уровнем NTX, с другой, использовали регрессионные модели Кокса . Показатели выживаемости подсчитывали для доли участников каждой группы, оставшихся в живых по прошествии времени . Учитывая конкурирующий риск смертельного исхода, интегральную вероятность возникновения SRE в ходе проведения исследования вычисляли с использованием совокупных функций инцидентности, скорректированных по выживаемости. После того, как была доказана высокая эффективность золедроновой кислоты у пациентов с высоким содержанием NTX, был запланирован и проведен дополнительный многофакторный анализ с целью дальнейшей оценки эффективности препарата.
Для изучения потенциального влияния исходных характеристик и эффекта лечения на продолжительность жизни был проведен многофакторный регрессионный анализ. Для параметров без установленных крайних значений (т.е. верхней границы нормы) для участников ис-следования каждой когорты в рамках модели высчитывали медиану, или параметр рассматривали как непрерывную переменную. В качестве базисных характеристик каждой модели были выбраны протокол лечения (золедроновая кислота в дозе 4 мг или 8/4 мг по сравнению с плацебо); пол; расовая принадлежность; длительность анамнеза злокачественного новообразования; возраст на момент начала исследования; масса тела на момент на-чала исследования; функциональное состояние в баллах, оцененное по шкале оценки функционального со-стояния при лечении рака - общие симптомы (FACT-G); вы-раженность болевого синдрома в баллах, сумма баллов по шкале для оценки боли (BPI); анамнез SRE (да/нет); необходимость использовать обезболивающие препараты (нет необходимости/минимальная необходимость/применение комбинации анальгетиков по сравнению с наркотическими анальгетиками); общее состояние по шкале ECOG; преобладающий тип поражения; уровень NTX (норма/повышено); титр костной фракции ЩФ (нор-ма/?146 Ед/л); и следующие переменные с использованием медианы (в круглых скобках - показатели для когорты с повышенным содержанием NTX) в качестве крайнего значения: уровень NTX в моче (102 нмоль/ммоль креатинина), сывороточный креатинин (1 мг/дл), сывороточная лактатдегидрогеназа/ЛДГ (246,5 Ед/л), лимфоциты (14,025%; и как непрерывная переменная), альбумин (38 г/л; и как непрерывная переменная) и гемоглобин (11,7 г/дл; и как непрерывная переменная). Все имевшиеся исходные демографические и клинические характеристики были внесены в однофакторные и полные многофакторные модели с тем, чтобы переменные с потенциальной статистической значимостью оказались включены в оптимизированную модель. Для приведения изначальной модели к более простому виду в анализ включили только тех пациентов, по которым удалось собрать полный набор данных по всем переменным, с целью минимизации эффекта смешивания коррелированных случайных величин. У большинства пациентов, не включенных в описываемую модель, не было результатов анализа на NTX и данных по шкале BPI.
Для выявления любых статистически значимых взаимосвязей между лечением и каждой исходной переменной многофакторные модели разработали с учетом группы лечения, соответствующей исходной прогностической переменной и эффекта их взаимодействия. Многофакторная модель включала все исходные переменные, а оптимизированную модель генерировали путем обратной элиминации данных до тех пор, пока не остались лишь статистически значимые переменные (переменные считались статистически значимыми, если p<0,05).
Результаты
Исходные характеристики больных НМКРЛ
В клиническое исследование III фазы золедроновой кислоты было включено 382 пациента с НМКРЛ, из них 259 пациентов было рандомизировано в группу для по-лучения исследуемого препарата, 123 - в группу плацебо (табл. 1) . Различий между группами по де-мо-гра-фическим и клиническим характеристикам не бы-ло. Исходный уровень NTX был оценен у 263 пациентов, в 144 случаях (55%) он оказался повышенным. В этой когорте пациентов от момента выявления метастазов в костях до включения в исследование прошло в среднем меньше времени по сравнению с остальными больными.
Исходное содержание NTX
и риск возникновения осложнений
Анализ исходного содержания NTX был проведен 80 пациентам группы плацебо, у 42 пациентов (53%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX коррелировал со статистически незначимым увеличением риска возникновения SRE (RR=1,64; p=0,068) и первого SRE в ходе исследования (RR=1,49; p=0,225) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX (рис. 1А). По сравнению с группой плацебо с нормальным исходным значением NTX в когорте больных с исходно высоким содержанием NTX значительно возрастает риск прогрессирования костных метастазов (RR=2,15; p=0,039) и вероятность смерти (RR=2,39; p=0,001).
Анализ исходного содержания NTX был проведен 183 пациентам, получавшим золедроновую кислоту, у 102 человек (56%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX в этой группе коррелировал со статистически значимым 81% риском возникновения любого SRE (RR=1,81; p=0,012) и тенденцией к увеличению риска первого SRE в ходе исследования (RR=1,30; p=0,287) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX. В отличие от группы плацебо у получавших золедроновую кислоту исходно высокое содержание NTX не ассоциировано со статистически значимым нарастанием риска прогрессирования костных метастазов или вероятности смерти (p=0,186 и p=0,142, соот-ветственно; рис. 1Б), даже с поправкой на больший объем выборки по сравнению с обеими группами лечения в целом.
Костные события и общая выживаемость
Среди всех пациентов с НМКРЛ золедроновая кислота значительно снижает риск первого SRE в ходе исследования по сравнению с плацебо (p=0,028; рис. 2). Результаты анализа сложных событий по Андер-сену-Джиллу с учетом всех эпизодов SRE и времени их возникновения свидетельствуют о значительном уменьшении риска развития SRE (38%) в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо (RR=0,62; p?0,001). Статистически достоверных отличий между группами по срокам прогрессирования костных метастазов выявлено не было. Однако до того момента, пока костное событие не манифестировало клинически, рентгенологические обследования выполнялись не чаще одного раза каждые 3 месяца.
Медиана выживаемости пациентов с НМКРЛ от момента начала исследования составила 177 дней. Пациенты, получавшие золедроновую кислоту, прожили в среднем на 1 месяц дольше по сравнению с получавшими плацебо, но эта разница не была статистически достоверной (медиана продолжительности жизни для группы получавших золедроновую кислоту - 187 дней, для группы получавших плацебо - 157 дней; p=0,539). Учитывая данные по продолжительности жизни и меньшую прогностическую значимость исходно высокого содержания NTX в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо, на следующем этапе оценивали влияние исходного уровня NTX на эффективность лечения золедроновой кислотой.
Анализ в зависимости от титра NTX
у больных НМКРЛ
Анализ проводился в когорте из 262 пациентов, у которых были результаты измерения исходного содержания NTX. Анализ выявил статистическую неоднородность эффективности лечения золедроновой кислотой у пациентов с исходно высоким и низким уровнем NTX (p=0,018), что свидетельствует о различиях между группами, а поправки, которые могут повлиять на исход лечения, следует вносить раздельно. При исходно нормальном значении NTX (n=118) кривые выживаемости (рис. 3А) и риск смертельного исхода в группе получавших золедроновую кислоту и в группе плацебо оказались одинаковыми (RR=1,326; p=0,223). Напротив, при изначально высоком титре NTX (n=144) кривые выживаемости (рис. 3Б) в когортах получавших золедроновую кислоту или плацебо заметно различались, а риск смерти на фоне приема золедроновой кислоты был ниже на 35% по сравнению с плацебо (RR=0,652; p=0,025). Чтобы идентифицировать те факторы, которые могут обусловливать различия в продолжительности жизни в группах получавших золедроновую кислоту или плацебо, дальнейший анализ проводили в когорте с повышенным содержанием NTX.
В подгруппе с высоким титром NTX большинство (85%) пациентов обеих когорт (т.е. получавших активный препарат или плацебо) имели статус ECOG 0-1, около половины были старше 65 лет, а характеристики пациентов во многом совпадали (табл. 1) . Более того, среди больных изучаемой популяции в целом и подгруппы с высоким уровнем NTX специфическое хи-миотерапевтическое лечение получало одинаковое ко-личество пациентов каждой группы лечения. Золедро-но-вую кислоту получали 80% всех пациентов, а больные с высоким содержанием NTX, получавшие лечение данным препаратом, одновременно получали и химиотерапию. Химиотерапия проводилась у 76% больных обеих когорт как в изучаемой популяции в целом, так и в подгруппе с высоким титром NTX.

жизни (во всей популяции)
В популяции больных НМКРЛ, у которых оценивались титры маркеров костной ткани, установлено, что в одномерной модели увеличение продолжительности жизни статистически значимо коррелирует с 12 исходными факторами, а именно: высокой суммой баллов по шкале FACT-G, более низкой суммой баллов по комплексному опроснику боли BPI, женским полом, отсутствием изначальной необходимости в обезболивании наркотическими анальгетиками, статусом ECOG 0-1, нормальным уровнем костной фракции ЩФ, содержанием креатинина в сыворотке крови <0,1 мг/дл, абсолютным количеством лимфоцитов и титрами сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы, альбумина и ЛДГ ниже средних значений. Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, уровни NTX и костной фракции ЩФ, содержание креатинина, титр сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы и количество лимфоцитов имеют меньшую прогностическую значимость, а лечение золедроновой кислотой увеличивает продолжительность жизни в большей степени по сравнению с плацебо (RR=0,765; р=0,103).
Влияние исходных ковариат на продолжительность жизни в различных когортах пациентов оценивали по двум многомерным моделям (табл. 2). В первую модель включили всех пациентов с данными по каждой из соот-ветствующих исходных переменных (численность пациентов менялась в зависимости от переменной), а во вторую - только лиц с полным набором данных по каждой переменной (n=244). В обеих моделях степень увеличения продолжительности жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно варьировала в зависимости от расовой принадлежности, ECOG статуса и исходного содержания NTX. Согласно анализу второй модели, исходный уровень ЛДГ также заметно влияет на продолжительность жизни. После внесения в сокращенную модель поправок на сумму баллов по шкале FACT-G, использование наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходной количество лимфоцитов и исходный титр альбумина у больных с полным набором данных (n=244) было показано, что продолжительность жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно меняется в зависимости от исходного содержания ЛДГ (р=0,005 для повышенного ЛДГ по сравнению со средними значениями, т.е. проверка эффективности лечения на основании взаимодействия ковариат). При повышенном титре ЛДГ лечение золедроновой кислотой снижает риск смертельного исхода в 2,4 раза по сравнению с плацебо (р=0,0015), а при пониженном - статистически незначимо повышает на 4,3% (р=0,823). Анализ сокращенной многомерной модели с изучением влияния уровня ЛДГ на исходы лечения свидетельствует о том, что с позиций эффективности терапии золедроновой кислотой статистически значимы такие факторы, как сумма баллов по шкале FACT-G, применение наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходное количество лимфоцитов и содержание альбумина, а титр NTX не оказывает заметного влияния.
Анализ исходных ковариат и влияния
проводимого лечения на продолжительность
жизни (в популяции с повышенным NTX)
Согласно результатам изучения одномерной модели с увеличением продолжительности жизни коррелируют следующие ковариаты: лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT-G, отсутствие исходной необходимости принимать обезболивающие препараты наркотического ряда, статус ECOG 0-1, содержание лимфоцитов выше среднего (табл. 3). Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, статистически значимы такие факторы, как лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT-G и отсутствие исходной необходимости принимать наркотические анальгетики. Анализ сокращенной многомерной модели показал, что при приеме золедроновой кислоты риск смертельного исхода снижается на 43% по сравнению с плацебо (RR=0,565; p=0,0047). Таким образом, результаты оценки многомерной модели подтверждают положительное влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни по сравнению с плацебо, что было выявлено в ходе первичного анализа данных по когорте с повышенным NTX.
Как и в общей популяции больных НМКРЛ, влияние исходных ковариат на продолжительность жизни при лечении золедроновой кислотой в когорте лиц с повышенным NTX анализировали по двум многомерным мо-делям (табл. 4). Выяснилось, что у пациентов с по-вы-шен-ным NTX исходы проводимой терапии заметно варьи-руют в зависимости от возраста, расовой принадлежности, сывороточного уровня ЛДГ и содержания NTX по сравнению со средними величинами (102 нмоль/ммоль креатинина). Продолжительность жиз-ни испытуемых более молодого возраста с менее вы-раженным подъемом NTX, у которых прошло меньше времени с момента постановки диагноза, оказалась выше.
Дизайн настоящего исследования был спланирован таким образом, чтобы оценить эффективность лечения в зависимости от уровня маркеров костной ткани. Од-нако в ходе анализа были выявлены и другие статистически значимые факторы - расовая принадлежность, общее состояние по шкале ECOG и содержание ЛДГ. В дальнейшем планируется изучить характер взаимодействия ковариат, ассоциированных со статистически значимым увеличением продолжительности жизни на фоне терапии золедроновой кислотой по сравнению с плацебо (в особенности это касается содержания ЛДГ).
Обсуждение
Золедроновая кислота - это единственный препарат ряда бисфосфонатов, эффективность которого в ле-че-нии остеолитических и остеобластических метастазов в кости различных опухолей, в том числе НМКРЛ, оценивалась достаточно полно. Доказано, что золедроновая кислота статистически значимо снижает частоту возникновения и общее количество осложнений костных метастазов (SRE) . Препарат позволяет осуществлять профилактику развития SRE, одновременно оказывая положительное действие при болях в костях , а кроме того, при исходно повышенном NTX это лекарственное средство положительно влияет на исходы лечения, о чем свидетельствуют результаты проведенного исследования.
При исходно повышенном NTX золедроновая кислота статистически значимо увеличивает продолжительность жизни по сравнению с плацебо, в то время как в когорте пациентов с более низким NTX продолжительность жизни больных сопоставима. Хотя причины этого до конца не ясны, предполагают, что при повышенном NTX патофизиологические изменения в костях более чувствительны к проводимому лечению, или (что более вероятно) ранняя терапия оказывается в таких случаях более эффективной из-за изначально более высокого риска развития инвалидизирующих SRE. Это соотносится с данными других авторов , полученными в ходе изучения корреляций титров маркеров костной ткани и исходов лечения больных солидными опухолями (в т.ч. НМКРЛ), согласно которым повышение значений этих показателей ассоциировано с большим риском возникновения SRE и большей вероятностью смерти в сравнении с исходными параметрами. Более того, при раке молочной железы в случае исходного повышенного NTX, уровень которого нормализуется на фоне приема золедроновой кислоты, продолжительность жизни будет больше, чем в тех ситуациях, когда содержание NTX остается стабильно высоким . Напротив, при исходно нормальном титре NTX ниже риск появления SRE, а клиническое течение и прогноз заболевания определяются иными проявлениями, не связанными с поражением костей.
Хотя данный анализ по сути являлся исследовательским, снижение смертности в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо может быть следствием целого ряда эффектов, что было установлено ранее в ходе доклинических и других клинических исследований. Например, золедроновая кислота уменьшает риск возникновения SRE, потенциально ограничивающих жизненную активность . По результатам клинических исследований III фазы, которые свидетельствуют о снижении вероятности появления SRE при приеме бисфосфонатов, продолжительность жизни на фоне активной терапии оказывается больше в сравнении с плацебо, хотя статистической значимости эти различия достигают редко . Также получены и данные на доклиническом этапе, согласно которым золедроновая кислота тормозит опухолевый рост - как в целом, так и в микроокружении костной ткани . Определить вклад каждого из этих факторов в увеличение продолжительности жизни достаточно сложно, он может варьировать в зависимости от разновидности опухоли и других особенностей заболевания.
Несмотря на то, что при ретроспективном анализе рандомизация больных НМКРЛ, у которых оценивали титры маркеров костной ткани, не проводилась, в комплексную многомерную модель включили все исходные ковариаты. Чтобы сконструировать сокращенную многомерную модель, наименее значимые переменные по-следовательно элиминировали. В целом у пациентов с НМКРЛ продолжительность жизни коррелировала с мно-жеством факторов. Однако в случае повышенного содержания NTX продолжительность жизни увеличивалась лишь на фоне лечения золедроновой кислотой, отсутствия необходимости принимать наркотические анальгетики, удовлетворительного общего состояния, от-сутствия выраженной лимфопении и нормального уровня ЛДГ. Из всех указанных параметров лечение золедроновой кислотой удлиняло продолжительность жизни по сравнению с плацебо, и это был единственный фактор, на который легко могло повлиять проводимое врачом лечение.
Увеличение продолжительности жизни оказалось наиболее явным у пациентов с менее распространенным заболеванием или поражением костей (меньшая длительность злокачественного новообразования и повышение титра NTX, но не до предельно высоких значений). Обнаружено, что повышение уровня ЛДГ (а оно расценивается как неблагоприятный прогностический фактор НМКРЛ ) ассоциировано не только с уменьшением продолжительности жизни, но и с менее заметным положительным влиянием на продолжительность жизни золедроновой кислоты по сравнению с плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее назначение золедроновой кислоты при наличии костных метастазов на фоне прогрессирования заболевания является оптимальной стратегией лечения. Следует, однако, заметить, что в настоящее время основным показанием к применению золедроновой кислоты считается профилактика SRE при костных метастазах, и все пациенты с такими метастазами входят в группу риска по SRE независимо от клинической картины или общего состояния.
В настоящее время продолжается проспективное клиническое исследование III фазы, в котором будет проанализирована эффективность золедроновой кислоты в профилактике развития костных метастазов у больных НМКРЛ III стадии. Результаты этого исследования, проводимого у пациентов с НМКРЛ более ранних стадий, могут показать необходимость назначения специфической терапии, направленной на лечение патологии костной ткани, даже лицам без явных признаков поражения костной ткани, и подтвердить клиническую значимость лечения костных метастазов в когорте больных высокого риска.

Добрый день. Ежемесячно капают золендроновую кислоту. Подскажите, пожалуйста, нужно лечить зуб, но вроде во время золендроновой нельзя. Отменять её пока не планируют. Как быть? Терпела пол года, сил нет зуб надо делать! Спасибо.