Что лечит мабтера. Со стороны сердечно-сосудистой системы

Инструкция по применению МАБТЕРА
Состав препарата МАБТЕРА
Показания препарата МАБТЕРА
Условия хранения препарата МАБТЕРА
Срок годности препарата МАБТЕРА

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Другие противоопухолевые препараты (L01X) > Моноклональные антитела (L01XC) > Rituximab (L01XC02)

Форма выпуска, состав и упаковка

конц. д/пригот. р-ра д/в/в инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 007993 от 27.10.2014 - Действующее

Вспомогательные вещества:

10 мл - флаконы стеклянные (2) - коробки картонные.

конц. д/пригот. р-ра д/в/в инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 007994 от 27.10.2014 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для в/в инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - до pH 6.5.

50 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата МАБТЕРА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году. Дата обновления: 15.01.2014 г.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб - химерные рекомбинантные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Экспрессия антигена СD20 характерна более чем для 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и вызывает иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Уровень В-клеток в периферической крови после первого введения препарата становится ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.

Антихимерные антитела были выявлены у 1.1% (4 больных) из 356 обследованных.

Фармакокинетика

У пациентов, получавших ритуксимаб путем в/в инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в неделю 4 раза, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере увеличения дозы.

У пациентов, получавших препарат в дозе 375 мг/м 2 , после первой инфузии средний T 1/2 ритуксимаба из сыворотки крови составил 68.1 ч, C max - 238.7 мкг/мл, а средний плазменный клиренс - 0.0459 л/ч. После четвертой инфузии средний T 1/2 из сыворотки крови, C max и плазменный клиренс составили 189.9 ч, 480.7 мкг/мл и 0.0145 л/ч, соответственно.

У пациентов, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его сывороточные концентрации до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Их значения отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб определяется в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Показания к применению

Неходжкинская лимфома, в т.ч.:

рецидивирующая или химиорезистентная низкой степени злокачественности, или фолликулярная, В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома;
ранее нелеченная фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией;
фолликулярная лимфома после положительного ответа на индукционную терапию и в качестве поддерживающей терапии;
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжскинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон, винкристин).

Хронический лимфоцитарный лейкоз:

в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией, а также при рецидивах заболевания и резистентности к химиопрепаратам.

Ревматоидный артрит:

активная форма у взрослых (в комбинации с метотрексатом при неадекватном ответе или толерантности к терапии одним или более ингибитором фактора некроза опухоли).

Режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Индукционное лечение

При монотерапии доза Мабтеры для взрослых - 375 мг/м 2 поверхности тела. Мабтеру вводят путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 недель (то есть в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни цикла).

При комбинации с химиотерапией доза составляет 375 мг/м 2 на 1 цикл химиотерапии. Всего проводят:

8 циклов R-CVP (ритуксимаб - циклофосфамид, винкристин, преднизолон, 21-дневный цикл);
8 циклов R-MCP (ритуксимаб - метотрексат, циклофосфамид, преднизолон, 28-дневный цикл);
8 циклов R-CHOP (ритуксимаб - циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон и винкристин, 21-дневный цикл);
6 циклов R-CHVP-интерферон (ритуксимаб - циклофосфамид, доксорубицин, винкристин - интерферон, 21-дневный цикл).

Инфузию препарата Мабтера проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикоидного компонента схемы химиотерапии.

Повторное применение в случае рецидива

Пациентам, у которых отмечается положительный ответ на первичное лечение, в случае рецидива препарат Мабтера повторно вводят в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 недель.

Поддерживающая терапия

Пациенты с положительным эффектом на индукционную терапию могут получать препарат Мабтера в качестве поддерживающей терапии в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания, или максимум в течение 2 лет.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Мабтеру применяют в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендованная доза Мабтеры 375 мг/м 2 поверхности тела, вводится в 1-й день каждого цикла в течение 8 циклов химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы СНОР. Другие компоненты схемы вводят после инфузии Мабтеры.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

При ХЛЛ для профилактики и снижения риска развития синдрома быстрого лизиса опухоли рекомендуется адекватная гидратация и введение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови (урикостатиков) за 48 ч до введения Мабтеры. Для снижения риска и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома выброса цитокинов больным ХЛЛ с содержанием лимфоцитов выше 25×10 9 /л рекомендуется ввести преднизолон в дозе 100 мг в/в незадолго до инфузии Мабтеры.

Рекомендованная доза Мабтеры при комбинации с химиотерапией – 375 мг/м 2 в 1-й день 1-го лечебного цикла, затем – 500 мг/м 2 в каждый 1-й день последующих циклов, всего на протяжении 6 циклов. Цитостатические препараты вводят после инфузии Мабтеры.

Последующие инфузии. Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и повышать ее каждые 30 мин на 100 мг/ч до максимальной 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии. Уменьшать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтеру вводят в комбинации с химиотерапией, то следует пользоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы цитостатических препаратов.

Ревматоидный артрит

Курс состоит из двух в/в инфузий по 1000 мг Мабтеры. После в/в введения в дозе 1000 мг через 2 недели следует вторая в/в инфузия в дозе 1000 мг.

Пациентам с ревматоидным артритом вводят 100 мг метилпреднизолона за 30 мин до введения Мабтеры для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций.

Пациенты могут получать дополнительные курсы лечения в зависимости от симптомов и течения болезни. Оценка эффективности первого курса терапии проводится через 24 недели после его завершения.

Последующие инфузии. Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет безопасность и эффективность Мабтеры не установлены.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы Мабтеры не требуется.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Необходимое количество препарата Мабтера набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным, апирогенным 0.9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением раствор осматривают на предмет посторонних частиц или изменения окраски.

Препарат Мабтера вводят путем в/в инфузии через отдельный катетер. Не следует вводить готовый раствор для инфузий в виде болюса или струйно.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию, путем введения анальгетика и/или антипиретика (например, парацетамола) и антигистаминного препарата (например, дифенгидрамина). Можно проводить премедикацию ГКС, особенно при лечении больных, получающих химиотерапию, в состав которой не входят стероиды.

Побочные действия

Применение при беременности и кормлении грудью

Иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер. Описаны случаи истощения пула В-клеток и лимфоцитопения у новорожденных, чьи матери во время беременности получали Мабтеру. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в грудное молоко, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.

Особые указания

Пациенты с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом

Инфузионные реакции

При введении Мабтеры возможно развитие инфузионных реакций, связанных с выбросом цитокинов и/или других химических медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции клинически могут не отличаться от реакции гиперчувствительности или синдрома выброса цитокинов. Они проявляются в период от 30 мин до 2 ч от начала первой инфузии Мабтеры, характеризуются развитием расстройств со стороны легких и, в некоторых случаях, синдромом быстрого лизиса опухоли, а также лихорадкой, ознобом, гипотензией, крапивницей, ангионевротическим отеком. У пациентов большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25×10 9 /л) или высокой опухолевой нагрузкой (например, при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток мантийной зоны) риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок. Инфузионные реакции обычно обратимы при прекращении инфузии, а в большинстве случаев – при замедлении скорости инфузии на 50% (с 100 мг/ч до 50 мг/ч). В некоторых случаях можно разделить дозу на 2 введения в первый и второй дни первого лечебного цикла. Большинству пациентов нетяжелые инфузионные реакции не мешают закончить полный курс лечения Мабтерой. После полного разрешения и исчезновения симптомов инфузионной реакции редко отмечается повторное ее развитие. В качестве дополнительного лечения могут потребоваться бронходилататоры, введение солевых растворов и антигистаминных препаратов.

Другим видом инфузионных реакций на введение Мабтеры являются анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. Лечение включает введение адреналина, антигистаминных средств и ГКС.

Расстройства со стороны легких

Наблюдаются гипоксия, легочные инфильтраты, а также острая дыхательная недостаточность. Некоторым из них предшествуют бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптомы ухудшаются с течением времени, тогда как в других – после первоначального улучшения следует клиническое ухудшение. Поэтому больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут иметь более высокий риск неблагоприятного исхода, их необходимо лечить с особой осторожностью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться отеком или интерстициальной инфильтрацией легких, что обнаруживается при рентгенологическом обследовании. Синдром обычно развивается в течение 1-2 ч от начала первой инфузии. При появлении признаков дыхательной недостаточности инфузию прекратить немедленно и начать интенсивное симптоматическое лечение.

Быстрый лизис опухоли

Мабтера вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (например, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня ЛДГ) после первой инфузии Мабтеры больным с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Профилактика синдрома лизиса опухоли необходима при наличии факторов риска, таких как высокая опухолевая нагрузка или высокое содержание (>25×10 9 /л) циркулирующих злокачественных клеток, например, больные с ХЛЛ и лимфомой из клеток мантийной зоны. Этих пациентов следует тщательно наблюдать, проводя соответствующий лабораторный мониторинг. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли необходимо проводить соответствующую медикаментозную терапию. В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов, терапию Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Инфузии Мабтеры должны выполняться под тщательным наблюдением онколога или гематолога, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.

Из-за возможности развития гипотензии во время инфузии Мабтеры необходимо решить вопрос об отмене антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой отмечались случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например, мерцания и трепетания предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Контроль картины периферической крови

Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата пациентам с содержанием нейтрофилов <1.5×10 9 /л и/или содержанием тромбоцитов <75×10 9 /л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Мабтеру применяли у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не наблюдая при этом признаков миелотоксичности.

В ходе монотерапии Мабтерой необходимо регулярно определять развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Если Мабтеру назначают в комбинации со схемой СНОР или CVP, регулярное определение развернутой формулы крови проводится в соответствии с рутинной практикой.

Гепатит В

Описаны случаи реактивации гепатита В, среди них с молниеносным течением (некоторые из них окончились фатально) у пациентов, которые одновременно принимали цитостатики. Поэтому пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно наблюдать на предмет его реактивации в случае применения Мабтеры в сочетании с цитостатической химиотерапией.

Иммунизация

Не существует данных по безопасности иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения Мабтерой. Пациенты, получающие в качестве лечения Мабтеру, могут прививаться неживыми вакцинами. Однако при применении неживых вакцин антигенный ответ может быть снижен. Минимальные значения титров антигенов (к Streptococcus pneumoniae, гриппу A, краснухе, вирусному паротиту, оспе) Мабтерой на протяжении как минимум 6 месяцев после лечения остаются такими же, как и до лечения.

Описаны единичные случаи прогрессирующей рассеянной (мультифокальной) лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), получавших Мабтеру в комбинации с цитостатиками и пересадкой костного мозга. При появлении неврологических симптомов у больных НХЛ во время лечения Мабтерой, необходима консультация невропатолога для исключения ПМЛ.

Пациенты с ревматоидным артритом

Инфузионные реакции

Введение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других биохимических медиаторов. Премедикация с в/в введением глюкокортикоидов достоверно уменьшает частоту и выраженность этих реакций (см. раздел Режим дозирования). Симптомы инфузионной реакции исчезали самостоятельно или после прекращения инфузии Мабтеры и введения антипиретиков, антигистаминов и, иногда, проведения оксигенации, в/в вливания солевых растворов (физиологического раствора), а также - при необходимости - бронходилататоров и глюкокортикоидов. В большинстве случаев после полного купирования симптомов инфузию можно продолжать, уменьшив ее скорость на 50% (со 100 мг/ч до 50 мг/ч). Анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на Мабтеру требуют соответствующего лечения. В клинических исследованиях у 1% больных при лечении ревматоидного артрита отмечались серьезные реакции на первую инфузию Мабтеры. Поэтому Мабтеру можно вводить только в присутствии врача в оборудованном для лечения анафилактических реакций помещениях.

Сердечно-сосудистые осложнения такие же, как и у пациентов с НХЛ.

Инфекции

На основании механизма действия Мабтеры и с учетом того, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациента может повышаться риск инфицирования в период лечения Мабтерой. Мабтеру не следует вводить пациентам с острой инфекцией или пациентам с нарушениями иммунитета (например, с гипоглобулинемией или низким уровнем CD4 или CD8). С осторожностью назначают Мабтеру пациентам с рецидивирующей или хронической инфекцией или состояниями, которые могут вызвать серьезные инфекции. Если во время лечения Мабтерой развилась любая инфекция, следует немедленно оценить состояние больного и назначить соответствующее лечение.

Прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия

При применении Мабтеры в лечении больных аутоиммунными заболеваниями описаны единичные случаи прогрессирующей рассеянной (мультифокальной) лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых диагностирована ПРЛ, выявлены факторы риска, среди которых – сопутствующие заболевания, продолжительная иммуносупрессивная терапия или предшествующая химиотерапия. Также сообщалось о развитии ПРЛ у больных аутоиммунными заболеваниями, не принимавших Мабтеру. При появлении неврологической симптоматики у больных с аутоиммунными заболеваниями их лечащие врачи, при дифференциальном диагнозе, должны учитывать возможность развития ПРЛ и назначить консультацию невропатолога. Эффективность и безопасность Мабтеры для лечения других аутоиммунных заболеваний, но не ревматоидного артрита, не установлена.

Иммунизация

Врачи должны принимать во внимание прививочный статус пациентов, которым предусматривается введение Мабтеры, и следовать местным и национальным руководствам по вакцинации взрослого населения против инфекционных заболеваний. Вакцинация должна быть закончена, по крайней мере, за 4 недели до первого введения Мабтеры. Не существует данных по безопасности иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения Мабтерой. Поэтому пациентам, принимающих Мабтеру, не рекомендуются живые вакцины, пока количество периферических В-клеток снижено. Пациенты, получающие в качестве лечения Мабтеру, могут прививаться неживыми вакцинами. Однако при применении неживых вакцин антигенный ответ может быть снижен. Если пациенты с реваматоидным артритом, получающие Мабтеру, нуждаются в вакцинации живыми вакцинами, она должна быть завершена минимум за 4 недели до начала следующего курса введения Мабтеры. По прошествии одного года между курсами введения Мабтеры количество пациентов с позитивными результатами тестов на антитела к Streptococcus pneumoniae, вирусам гриппа, паротита, краснухи, оспы и токсину столбняка такое же, как и в начале лечения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по влиянию Мабтеры на возможность управления автомобилем и потенциально опасными механизмами не проводились, фармакологическая активность и имеющиеся данные о побочных эффектах до настоящего времени не указывают на возможность такого воздействия. Следует учитывать возможность развития побочных реакций при занятии данными видами деятельности.

Передозировка

Симптомы передозировки неизвестны. Однако при введении дозы, превышающей терапевтическую, надо немедленно прекратить или замедлить инфузию препарата и организовать тщательное наблюдение за состоянием больного. В последующем необходимо наблюдать за клеточным составом крови и учитывать риск возникновения инфекционных заболеваний из-за возможного снижения количества В-лимфоцитов.

Лекарственное взаимодействие

В настоящее время данные о лекарственном взаимодействии Мабтеры ограничены.

Совместное применение с метотрексатом не влияет на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.

При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерические антитела, могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

Мабтера - противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.
У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение 2 лет и более после последней дозы препарата).
У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа СD19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.
Антихимерные антитела выявлены у 1.1 % обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклоспорин, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), (вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой), и объем распределения в плазме (V1) cоставляют 0.14 л/сут, 0.59 л/сут и 2.7 л соответственно. Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень СD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.
Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии - 243 мкг/мл, после четвертой инфузий - 486 мкг/мл, после восьмой - 550 мкг/мл. Cmin и Cmax препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом СD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана Css препарата выше. Медиана Css препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии.
Хронический лимфолейкоз
Средняя Cmax после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.
Ревматоидный артрит
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом средняя Cmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сут и Vd в равновесном состоянии - 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя Cmax на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сут и Vd - 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Мабтера являются:
- Неходжкинская лимфома: рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная; фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов; фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию); CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
- Ревматоидный артрит: (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-alpha;).

Способ применения

Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата Мабтера набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекции или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными).

Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо проверить раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Так как Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Стандартный режим дозирования
В/в, инфузионно (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии — 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости — 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Мабтера® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также входят кортикостероиды.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Первоначальная терапия
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2 — в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклов, (цикл — 21 день).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2, 1 раз в 3 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 — в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры®.
Ревматоидный артрит
Первоначальная терапия. 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.
Повторное применение. Возможно через 6-12 мес после первого курса терапии. 1000 мг 1 раз в 2 нед, курс — 2 инфузии.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочные действия

Применение препарата Мабтера может вызвать такие побочные действия:
Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции: инфекции дыхательных путей, наиболее часто — назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивные) с возможным летальным исходом, вызванные ЦМВ, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML), вирусом гепатита С; очень редко — реактивация вирусного гепатита В.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения (через 4 нед и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; у менее 1% больных — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко — панцитопения, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. У менее 1% больных — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко — сывороточная болезнь. У менее 1% больных — увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезии, мигрень, очень редко — невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии — вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.
Со стороны психической сферы: спутанность сознания; у менее 1% — нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.
Монотерапия Мабтерой
Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.
Инфекции. Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации Ig в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% — бактериальные инфекции, у 10,4% — вирусные инфекции, 1,4% — грибковые инфекции, у 5,9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%).
Со стороны системы крови: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и тяжелая анемия (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных. Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и двух случаях гемолитической анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты отмечены в 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы.
Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто — назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Со стороны системы крови: нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (24%), нейтропения 4-й степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия — у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших CVP, тромбоцитопения — у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфекции. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР — 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР — 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4-й степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Система крови. После каждого цикла лейкопения (88 против 79%) и нейтропения (97 против 88%) 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в двух группах не было (19% — в группе СНОР и 14% — в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% — в группе СНОР и 16% — в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%) чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Нервная система. В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Мабтера при терапии ревматоидного артрита
Инфекции. Вероятность инфекций при терапии Мабтерой составила 0,9 случая в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 случая в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой® у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры не установлена, у пациентов отмечались факторы риска развития PML — сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.
Эффективность и безопасность Мабтеры у пациентов с СКВ не установлена.
Особые категории больных
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов — более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Противопоказания

:
Противопоказаниями к применению препарата Мабтера являются: гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши; острые инфекционные заболевания; выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
С осторожностью: при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл); хронические инфекции.

Беременность

:
Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры женщинам во время беременности не изучался.
Ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.
Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру не следует применять в период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о возможных лекарственных взаимодействиях Мабтеры ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.
Мабтера совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Передозировка

:
Случаи передозировки препарата Мабтера у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Условия хранения

Препарат Мабтера следует хранить в защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Мабтера - концентрат д/п инф. р-ра 100 мг/10 мл фл. 10 мл, № 2
Мабтера - концентрат д/п инф. р-ра 500 мг/50 мл фл. 50 мл, № 1

Состав

:
Мабтера содержит: Ритуксимаб 100 мг/10 мл.

Мабтера содержит: Ритуксимаб 500 мг/50 мл.
Прочие ингредиенты: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5).

Основные параметры

Название:	МАБТЕРА
Код АТХ:	L01XC02 -

В состав лекарственного средства Мабтера входит , который является основным действующим веществом, и ряд вспомогательных компонентов: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид — до pH 6.5.

Форма выпуска

Лекарственный препарат Мабтера производится в виде концентрата для приготовления раствора для внутривенных инфузий. Жидкость либо полностью прозрачна, либо имеет бледно-желтый оттенок.

10 мл — флаконы стеклянные (2) — коробки картонные;
50 мл — флаконы стеклянные (1) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Мабтера представляет собой противоопухолевое и иммуномодулирующее лекарственное средство с большим содержанием ритуксимаба — химерических рекомбинантных моноклональных антител, оказывающих определенное воздействие на клетки организма. Антитела специфически связываются с CD20 трансмембранным антигеном, расположенным на пре-В-лимфоцитах и В-лимфоцитах зрелой формы. Особенность трансмембранного антигена CD20 заключается в его отсутствии на клетках, которые в небольшом количестве перемещаются по кровотоку (гемопоэтических). На ранних прогениторах (предшественниках) белых ядросодержащих клеток в костном мозге и плазматических клетках без паталогических нарушений, а также клетках других тканей данный антиген тоже отсутствует.

Действующее вещество Мабтеры стимулирует развитие иммунологических реакций после связывания с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, что стимулирует процесс лизиса белых ядросодержащих клеток.

При первичной инфузии данного препарата у пациента может наблюдаться снижение уровня белых ядросодержащих кровяных клеток. Данный эффект исчезает через пол года лечения с использованием препарата и уровень белых ядросодержащих кровяных клеток в периферической крови возвращается к норме. Окончательное восстановление наблюдается примерно через 9 месяцев использования Мабтеры.

Фармакодинамика и Фармакокинетика

Ритуксимаб , входящий в состав Мабтеры, представляет собой антитело, которое вырабатывается иммунными клетками, относящимися к единому клеточному клону. Это значит, что антитело вырабатывается из одной плазматической клетки-предшественницы. Данный тип белка был разработан, чтобы распознавать и прикрепляться к определенной структуре (так называемый антиген), которая находится в определенных клетках организма.

Ритуксимаб прикрепляется к антигену, что приводит к гибели клеток. Это помогает в лечении лимфомы и ХЛЛ () , так как раковые В-лимфоциты уничтожаются действием активного вещества препарата. При ревматоидном артрите , В-лимфоциты уничтожаются в суставах, что способствует уменьшению воспаления. При хроническом лимфоцитарном лейкозе уничтожение В-лимфоцитов, снижает продуктивность антинейтрофильные цитоплазматических антител.

У людей, которые получали ритуксимаб внутривенно в количествах 125 мг/м2 (м2 – величина измерения поверхности тела), 250 мг/м2 или 375 мг/м2 каждую неделю на протяжении одного месяца, наблюдалось увеличение количества антител в сыворотке крови в зависимости от увеличения дозы действующего вещества.

У пациентов, которые получали Мабтеру дозировкой 375 мг/м2, средний Т1/2 действующего вещества препарата был равен 68.1 ч. Такая реакция наблюдалась сразу после первичного введения препарата. Так же у пациентов Cmax составлял 238.7 мкг/мл. Показатель среднего плазменного клиренса был равен 0.0459 л/ч. Анализ, проведенный после четвертого прокапывания Мабтерой, показал: 189.9 ч, 480.7 мкг/мл и 0.0145 л/ч.

Показания к применению

Лекарственный препарат Мабтера назначают для взрослых по следующим показаниям:

Неходжкинская лимфома — Мабтера показана для лечения пациентов с АГ-III-IV фолликулярной лимфомой в комбинации с химиотерапией. Обязательное условие – использовать препарат можно только в случае не проводимых ранее терапевтических процедур для лечения данного заболевания.
Поддерживающая терапия с использованием данного лекарственного препарата показана для лечения фолликулярной лимфомы совместно с индукционной терапией.
Монотерапия с использованием этого препарата показана для лечения пациентов со стадией-III-IV фолликулярной лимфомы , во время второго или очередного рецидива после проведения курса химиотерапии.
Препарат показан для лечения людей, у которых была подтверждена CD20-положительная диффузная крупноклеточная В-клеточная неходжкинская лимфома . Данный препарат используется в комбинации с ЦДВП ( , преднизолон) .
Хронический лимфолейкоз — Мабтера в комбинации с химиотерапией показана для лечения больных, у которых заболевание было выявлено впервые и пациентов с рецидивами хронического лимфолейкоза .
— Мабтера назначается для лечения взрослых пациентов с диагнозом активный ревматоидный артрит тяжелой формы . Препарат используется вместе с , иначе лечение не принесет ожидаемого эффекта.

Противопоказания

Лекарство Мабтера с осторожностью назначают:

Людям, которые имеют большое количество раковых клеток, циркулирующих в крови или с высокой опухолевой нагрузкой.
Людям с раком легких .
Людям с любой формой заболеваний легких.
Людям с различными формами заболеваний ССС .
Людям, которые ранее подвергались химиотерапии . В данном случае велика вероятность проявления побочных эффектов на ССС.
Людям с низким количеством и в крови.
Людям, чья иммунная система имеет пониженную способность бороться с инфекциями и болезнями.
Людям с историей повторяющихся или хронических инфекций.
Людям, перенесшим .

Назначение лечения с использованием Мабтеры строго противопоказано:

Людям с активной формой тяжелых инфекций.
Людям с плохо функционирующей иммунной системой, например, за счет предыдущих курсов химиотерапии или лучевой терапии .
Людям, которые имеют на белок мыши.
При лечении ревматоидного артрита , это лекарство не должно быть назначено людям с тяжелой сердечной недостаточностью или других .
Для детей.
Это лекарство не следует использовать при возможном проявлении аллергической реакции вследствие воздействия одного из компонентов препарата.

Беременность и кормление грудью

Подобные препараты с большой осторожностью назначают для лечения женщин, ожидающих ребенка или кормящих грудью. Но, если специалисты считают, что использование препарата принесет матери пользу, перевешивающую риски для здоровья будущего ребенка, то его применение является целесообразным.

Экспертами не установлено, может ли ритуксимаб повлиять на репродуктивную способность или нанести вред плоду при введении препарата во время беременности. Однако, поскольку ритуксимаб потенциально может проникать через плаценту и атаковать В-клетки развивающегося ребенка, препарат не назначается беременным женщинам. Единственным исключением является ситуация, когда очевидная польза в несколько раз больше вероятного риска для здоровья вынашиваемого малыша.

Также данный препарат не назначается для лечения женщин, кормящих грудью. Так как Мабтера вводится внутривенно, некоторая часть препарата попадает в грудное молоко, что может не самым лучшим образом отразиться на здоровье ребенка. Поэтому женщины, которые проходили курс лечения с использованием этого лекарственного средства, не должны кормить грудью как минимум один год после введения последней инфузии.

Побочные действия

Лекарства оказывают индивидуальное воздействие на организм каждого человека, поэтому у пациентов, которые лечились с использованием Мабтеры, в некоторых случаях наблюдались различные побочные эффекты, список которых приведен ниже.

Обратите внимание: несмотря на то, что побочных эффектов приведено достаточно много, это не означает, что при лечении данным препаратом они могут наблюдаться у всех пациентов. В некоторых случаях лечение может проходить без проявления побочных действий препарата.

Вероятные побочные эффекты:

(гипертермия) или озноб;
слабость или потеря координации;
снижение уровня содержания в крови белых и красных кровяных клеток;
повышенная восприимчивость к инфекциям;
сыпь и зуд;
нарушения в работе кишечника (боли в животе, расстройство желудка, и прочее);
насморк или зуд в носу;
сильное опухание губ, лица или язык ();
снижение или повышение артериального давления;
ощущения онемения конечностей;
беспокойство, возбуждение, нервозность или ;
ощущение звона или другого шума в ушах;
проблемы с дыханием в связи с сужением дыхательных путей (бронхоспазм) или других проблем с легкими;
раздражение горла;
боль в мышцах, суставах, спине или шее;
повышенный уровень сахара в крови (гипергликемия );
опухшие лодыжки из-за задержки жидкости;
проблемы с сердцем, такие как , сердечная недостаточность, боль в груди или сердечный приступ .

Инструкция по применению Мабтеры

Инструкция на Мабтеру в определенной степени сложна, поэтому перед использованием препарата необходимо тщательно с ней ознакомиться.

Лечение препаратом Мабтера должно проводиться под тщательным наблюдением опытного специалиста здравоохранения. В идеальном варианте введение препарата должно осуществляться при наличии всех условий для реанимации пациентов на случай проявления серьезных побочных реакций. Когда лекарственное средство используется совместно с химиотерапией, инъекции делаются циклично в первый день каждого этапа лечения. Предварительно пациенту необходимо дать антигистаминный препарат (для предотвращения возникновения аллергических реакций) и жаропонижающее средство.

При лечении неходжкинской лимфомы , обычная доза Мабтеры при введении внутривенно составляет 375 мг на единицу площади поверхности тела (рассчитывается по росту пациента и весу). Частота инфузий и их количество зависит от типа лимфомы, подлежащего лечению. Некоторые пациенты, получившие одну полную дозу в виде внутривенной инфузии, могут получить последующие дозы в виде подкожной инъекции. Рекомендуемая доза для подкожной инъекции 1400 мг. Здесь площадь тела не учитывается при дозировке инъекции.

Для лечения ХЛЛ , инфузии препарата делаются шесть раз внутривенно: первая доза составляет 375 мг / м 2 , а затем 500 мг / м 2 для всех остальных доз. Чтобы избежать побочных эффектов, вызванных разрушением раковых лимфоцитов, пациенты должны параллельно принимать лекарства, которые помогают стабилизировать уровень мочевой кислоты.

Для лечения ревматоидного артрита , данный препарат назначается в виде двух внутривенных инфузий по 1000 мг. Перерыв между инфузиями должен быть не менее 14 дней. Пациенты обычно реагируют на лечение от 16 до 24 недель после первичного лечения. После 24 недель, лечение можно повторить в зависимости от реакции пациента.

Передозировка

О случаях передозировки Мабтеры в настоящее время неизвестно, так как разовые дозы ритуксимаба , превышающие 1000 мг/м2 не подвергались тщательному изучению.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ритуксимаб может вызвать понижение кровяного давления и снизить эффективность лекарственных средств, стабилизирующих его. По этой причине, если пациент принимает лекарства для понижения кровяного давления, специалист должен убедиться в прекращении приема этого препарата минимум за 12 часов до инфузии Мабтеры.

Если данное лекарство назначается для лечения ревматоидного артрита, пациент должен сообщить своему лечащему врачу о сделанных накануне прививках, например, перед посещением экзотических стран. Так как это лекарство атакует В-клетки, которые являются частью иммунной системы, ритуксимаб может снизить производительность антител. Это означает, что вакцины могут быть потенциально менее эффективны во время лечения, а также спровоцировать развитие серьезных инфекций. По этой причине, если пациенту были сделаны какие-либо прививки, инфузии Мабтеры необходимо назначать минимум через четыре недели после последней вакцинации.

Использование этого лекарства в сочетании с другими медикаментозными препаратами для лечения активной формы ревматоидного артрита не изучено (за исключением ).

Условия продажи

Лекарственное средство Мабтера отпускается в аптеках строго по рецепту.

Условия хранения

Препарат следует хранить в не доступном для детей месте при температуре не менее 2 и не более 8 градусов по Цельсию.

Срок годности

Срок годности препарата составляет 30 месяцев.

Аналоги Мабтеры

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги по коду АТХ, составу действующих веществ и форме выпуска:

Редитукс – препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе;
Ритуксим — препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе №1 и №2.

Аналоги по коду ATХ 4-го уровня:

— препарат в виде концентрата для р-ра д/инф. по 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл во флаконе;
Адцетрис – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 50 мг во флаконе;
Вектибикс – препарат в виде концентрата для р-ра д/инф., 20 мг/мл по 20 мл и 5 мл во флаконе;
— лиофилизат д/конц. для р-ра д/инф. по 150 мг и 440 мг во флаконе;
Кадсила – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 100 мг и 160 мг во флаконе.
Трастумаб – препарат в виде порошка лиоф. д/приг. конц. д/инф. по 150 мг во флаконе;
– препарат в виде раствора д/инф. 5 мг/мл по 100 мл и 5 мг/мл по 20 мл во флаконе.

1 мл препарата содержит:

Активное вещество:

Ритуксимаб 10 мг

Вспомогательные вещества:

Натрия цитрата дигидрат 7.35 мг

Полисорбат 80 0.70 мг

Натрия хлорид 9.00 мг

Хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до pH 6.5)

Вода для инъекций до 1 мл

Описание

Прозрачная или слегка опалесцируклцая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированныйна клетке CD20 после связывания с антителомне интернализуется иперестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD 19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.

Антихимерные антитела выявлены у 1.1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксоруби-цин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (СL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на СL2 ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно (в/в) 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель СL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность СL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19.0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Сmах) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после восьмой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузии по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз.

Средняя Сmах после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.

Ревматоидный артрит.

После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средняя Стах ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя Сmах на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.

По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м21 раз в неделю медиана 1т~ 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сутки и объем распределения - 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания к применению

Неходжкинская лимфома.

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.

Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз.

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит.

Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-а), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.

Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном артрите.

С осторожностью.

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Беременность и период лактации

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера® не следует применять в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание ценообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Мабтера® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера® физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в тёчение не более 24 ч при температуре от 2 до 8°С.

Препарат Мабтера ® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Стандартный режим дозирования.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

Первоначальная терапия:

Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

В комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкри-стин, преднизолон);

8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбу-цил, преднизолон);

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксо-рубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;

6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднкзолон+ интерферон).

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

У ранее нелеченных пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера® следует прекратить;

При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м21 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера® следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения препарата Мабтера®.

Хронический лимфолейкоз.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Мабтера®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 тыс/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии препарата Мабтера® для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов. Ревматоидный артрит.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера®. Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.

Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности заболевания более 2.6 по DAS28-C03 (индекс активности заболевания по 28 суставам и скорости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее 16 недель после предыдущего курса.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Терапию глюкокортикостероидами рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Мабтера® или непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера®: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/день продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/день (но не более 80 мг/день) с постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Терапия пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и после завершения применения препарата Мабтера®;

Мабтера® - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера® у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особых случаях.

Пожилой возраст.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто>10%, часто >1% - <10%, нечасто >0.1% - <1%.

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях.

Мабтера® пои терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера®.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто -рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота. "

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто -левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).

* частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера® в комбинаты с химиотеуапией (R-CHOP, R-СУР. R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе.

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции.

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера® в комбинаиии с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе.

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера®) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции.

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

При терапии препаратом Мабтера® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Мабтера® в комбинаиии с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе.

При терапии препаратом Мабтера® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4% Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови.

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения - у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1.1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет.

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера® была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера® в комбинаиии с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе.

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет.

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе.

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система.

Мабтера® в комбинаиии с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимсЬоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе.

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет.

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера® через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель).

Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия.

Пожилой возраст (>65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидиви-рующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия, частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - инфузионные реакции* (часто - повышение и понижение артериального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

* также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции:

бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Нарушения психики: часто - депрессия, тревога.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперхолестеринемия.

Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.

У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давления. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.

Инфекции. При терапии препаратом Мабтера® общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера®, в том числе спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.

Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера®.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите.

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера® с частотой >10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных явлений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота - 18.2% (в группе сравнения - 20.4%), диарея - 17.2% (в группе сравнения - 12.2%).

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль - 17.2% (в группе сравнения -19.4%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы -17.2% (в группе сравнения -15.3%), артралгия - 13.1% (в группе сравнения - 9.2%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 16.2% (в группе сравнения - 20.4%), лейкопения - 10.1% (в группе сравнения - 26.5%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки - 16.2% (в группе сравнения - 6.1%), слабость - 13.1% (в группе сравнения - 21.4%).

Нарушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор - 12.1 % (в группе сравнения - 11.2%).

Нарушения психики: бессонница - 14.1% (в группе сравнения - 12.2%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотранс-феразы - 13.1% (в группе сравнения - 15.3%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 13.1% (в группе сравнения - 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнения - 6.1%), диспноэ - 10.1% (в группе сравнения - 11.2%).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления - 12.1 % (в группе сравнения -5.1%).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 10.1% (в группе сравнения -17.3%).

Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера® в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений. Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%). Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера® соответствует показателям в популяции 1к составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера® и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейропении при повторном применении не исследовалось.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера®.

У больных, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РКЕ8) синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).

Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/RPLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/RPLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь. Инфекции: обострение вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полио-мавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Калоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера® при ревматоидном артрите.

Помимо перечисленных выше нежелательных явлений, наблюдаемых у пациентов с ревматоидным артритом, при постмаркетинговом наблюдении отмечались случаи PML, реакции, напоминающие сывороточную болезнь, и обострение гепатита В. В ходе постмаркетингового периода сообщалось о редких случаях нейтропении (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера® ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера®, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера® (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.9 на 100 пациенто-лет.

При введении препарата Мабтера® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Особенности применения

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера®.

Препарат Мабтера® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин - 2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера® появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера® и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата Мабтера® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфотемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера® применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией отмечались обострения гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предраспологающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Мабтера® пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Мабтера® пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении препарата Мабтера® у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера® (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2 - кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера® (при сравнении с титром антител до лечения).

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.

В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера® не установлены.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Мабтера® больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера® переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто - во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера® и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, внутривенного введения 0.9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера® следует временно приостановить или отменить.

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз глюкокортикостероидов.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.

Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию. Гепатит В. При применении препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи обострения гепатита В (в том числе с фатальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера® пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Мабтера® пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистраци-онного применения препарата Мабтера® пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими препарат Мабтера®. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Перед применением препарата Мабтера® у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.

Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахариднои как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL - гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера® и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza А, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера® не изменялось. Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Мабтера® не рекомендована для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено. Применение у детей. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

При применении препарата Мабтера® у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.

Утилизацию препарата Мабтера® следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами

Неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Ритуксимаб- противоопухолевое средство. Представляет собой химерные моноклинальные антитела мыши или человека, которые обладают специфичностью относительно CD20 антигену. Он есть на поверхности нормальных и раковых В-лимфоцитов.

По своей структуре лекарство можно отнести к иммуноглобулинам класса G1.

Форма выпуска, состав и упаковка

В состав входит Ритуксимаб в разной дозировке. Обычно в форме концентрата для приготовления раствора для внутривенного вливания. В 1 мл-10 мг. Концентрат продается во флаконе разного объема в картонной коробке с инструкцией.

Торговое название – Ритуксимаб. Входит в состав препаратов Ацеллбия, Мабтера, Реддитукс.

Латинское наименование – Rituximab.

Производитель

Есть несколько стран, выпускающих лекарство с этим активным веществом:

Россия,
Швейцария,
Индия.

В нашей стране производителем является Биокад, в Хоффманн-Ля Рош Лтд. Швейцария, Доктор Редди’с Лабораторис Лтд. – Индия.

Показания к применению

Чаще всего используется для лечения или небольшой степени злокачественности . Может применяться при постоянно проявляющейся или химиоустойчивой В-клеточной лимфоме.

Целесообразность использования доказана и при ревматоидном артрите, когда другие способы воздействия не принесли желаемого результата. Обычно применяется в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Нельзя использовать данный препарат при высокой чувствительности к одному из компонентов или к белкам мыши.

Противопоказаниями являются:

острые инфекционные заболевания,
выраженный иммунодефицит,
сердечная недостаточность,
возраст младше 18 лет.

Механизм действия

Ритуксимаб работает сразу по двум направлениям: борется с опухолью и оказывает иммунодепрессивное действие.

Вещество может соединяться с клетками селезенки, тимуса или с лимфоцитами, которые располагаются в периферической крови и лимфатических узлах.

Fab-фрагмент связывается с CD20-антигеном, в лимфоцитах и начинаются иммунологические реакции, связанные с лизисом В-клеток. Последний включает комплементзависимую цитотоксичность и антителозависимую клеточноопосредованную.

Инструкция по применению Ритуксимаба: дозировка

Курс лечения подбирается индивидуально. Учитывается стадия болезни, состояние системы кроветворения.

Вводится внутривенно и капельно.

Сначала лекарство разводят в инфузионном пакете или флаконе с физ. раствором или водным раствором глюкозы до концентрации от 1 до 4 мг на один мл. Вводится лекарственное средство капельно. Количество мг на кв. м. поверхности подбирается врачом. Раствор в зависимости от показаний вводится от 1 до 8 раз в неделю. Если одна инфузия делается в неделю, то курс лечения — месяц.

Скорость введения составляет 50 мг в час при первом введении. Затем скорость увеличивается. Максимально – 400 мг в час.

Перед каждым проведением манипуляции требуется предмедикаментация с применением обезболивающих средств и антигистаминных препаратов. В некоторых случаях назначаются кортикостероиды.

Побочные эффекты

В первые 12 часов после введения препарата развиваются такие симптомы, как гиперкалиемия, гипокальциемия, сбои в работе почечной системы.

Во время лечения у некоторых пациентов наблюдались различные кожные реакции:

пузырчатка,
синдром Стивенса-Джонса,
токсический эпидермальный некролиз.

Есть также сообщения о летальных исходах, которые были вызваны гипоксией, инфильтрацией легкий, инфарктом и кардиогенным шоком.

При развитии почечной недостаточности требуется срочное проведение диализа. Могут быть и другие побочные эффекты:

озноб,
расстройство ЖКТ,
бледность кожи,
отеки,
повышение уровня тревожности,
аллергические кожные проявления,
бронхоспазм.

Введение 8 доз в неделю повышает вероятность возникновения побочных реакций.

Передозировка

Случаи передозировки не наблюдались, но использование за один раз дозы выше 500 мг/кв. м. не изучено.

Особые указания

При лечении необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови, который включал бы определения количества тромбоцитов.

За 12 часов до начала вливаний отменяются антигипертензивные препараты.

Набор необходимого количества лекарства осуществляется в асептических условиях.

Разводится она до нужной концентрации в специализированном пакете или во флаконе со стерильным раствором натрия или декстрозы. В процессе перемешивания емкость переворачивается с особой осторожностью, чтобы не допустить образования пены.

В составе отсутствуют какие-либо консервирующие вещество, поэтому лекарство необходимо использовать сразу после приготовления.

Лекарственное взаимодействие

Сильнейшие аллергические реакции вызывает Ритуксимаб в сочетании с моноклинальными антителами. Лекарства, имеющие функцию угнетения кроветворения костного мозга, увеличивают риск миелосупрессии.

Переносимость препарата одновременно или последовательно с медикаментами, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток, не установлена.