Петлевые диуретики механизм действия. Перекрестные аллергические реакции. Показания к петлевым диуретикам

Диуретики или мочегонные средства - препараты, с которыми сталкивается большинство пациентов с патологиями почек и мочевого пузыря. Неправильное функционирование органов мочевыделительной системы провоцирует накопление избытка жидкости в организме, отёки, высокую нагрузку на сердце, повышение давления.

В аптечных сетях несложно найти растительные и синтетические диуретики. Список препаратов включает более двадцати наименований. Какое лекарство выбрать? Чем отличаются различные виды мочегонных средств? Какие диуретики самые мощные? Какие осложнения возникают при самолечении с применением мочегонных составов? Ответы в статье.

Что такое диуретики

Лекарственные средства этой категории выводят избыток жидкости с мочой, очищают организм, промывают почки и мочевой пузырь. Диуретики назначают не только при почечных патологиях: синтетические и растительные составы необходимы для устранения отёчности при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и печени.

Механизм действия диуретиков:

снижают всасывание воды и солей в почечных канальцах;
усиливают выработку и скорость выведения урины;
удаление избытка жидкости уменьшает отёчность тканей, понижает артериальное давление, предупреждает избыточную нагрузку на органы мочевыделительной системы и сердце.

Положительное действие компонентов мочегонных составов:

нормализация давления глазного дна;
стабилизация АД у гипертоников;
снижается риск приступов эпилепсии;
приходит в норму внутричерепное давление;
ускоренное выведение токсинов при различных видах интоксикации;
снижается содержание кальция в крови при сохранении достаточного уровня магния. Результат - снижение нагрузки на сердце, улучшение микроциркуляции в тканях почек.

На заметку:

кроме выведения жидкости, скопившейся в тканях, диуретики влияют на многие процессы в организме, удаляют не только мочу, но и калий, натрий, магний. Неправильное применение химических составов часто провоцирует серьёзные проблемы со здоровьем;
по этой причине запрещено приобретать и принимать мочегонные лекарства до консультации с врачом. В зависимости от вида заболевания понадобится совет нефролога, уролога, гастроэнтеролога либо кардиолога. Нередко пациент должен пройти комплексное обследование.

Классификация и виды

Врачи не случайно запрещают пациентам самостоятельно подбирать диуретики: каждая группа мочегонных препаратов имеет особенности воздействия, свои противопоказания и побочные эффекты. Применение мощных составов провоцирует активное выведения калия либо накопление элемента, обезвоживание, сильные головные боли, гипертонический криз. При передозировке сильнодействующих петлевых диуретиков самолечение может окончиться плачевно.

Калийсберегающие

Калийсберегающие диуретики понижают систолическое (верхнее) артериальное давление, уменьшают отёчность, задерживают калий в организме, усиливают действие других лекарств. Нередко возникают нежелательные реакции, как при употреблении гормональных средств.

При избыточном накоплении калия может развиться паралич мышц либо остановка сердца. При , сахарном диабете эта группа диуретиков не подходит. Обязательна коррекция дозы в индивидуальном порядке, контроль кардиолога и нефролога. Эффективные наименования: Альдактон, Верошпирон.

Тиазидные

Назначают при почечных патологиях, гипертонии, глаукоме, сердечной недостаточности. Тиазидные диуретики влияют на дистальные канальцы почек, снижают обратное всасывание солей натрия и магния, уменьшают продуцирование мочевой кислоты, активизируют выведение магния и калия.

Для снижения частоты побочных эффектов сочетают с петлевыми диуретиками. Клопамид, Индап, Хлорталидон, Индапамид.

Осмотические

Механизм воздействия - снижение давления в плазме крови, активное прохождение жидкости через почечные клубочки, улучшение уровня фильтрации. Результат - выведение избытка воды, устранение отёчности.

Осмотические диуретики - это слабые препараты, действуют до шести-восьми часов. Рекомендовано внутривенное введение. Показания: глаукома, отёк лёгких, мозга, заражение крови, передозировка лекарств, тяжёлые степени ожогов. Эффективные составы: Маннит, Мочевина, Сорбит.

Петлевые

Самые мощные лекарства с мочегонным эффектом. Компоненты препаратов воздействуют на петлю Генгле - почечный каналец, направленный к центру органа. Образование в форме петельки обратно всасывает жидкость с различными веществами.

Препараты этой группы расслабляют сосудистую стенку, активизируют кровоток в почках, постепенно снижают объём межклеточной жидкости, ускоряют клубочковую фильтрацию. Петлевые диуретики уменьшают обратное всасывание солей магния, хлора, натрия, калия.

Преимущества:

быстрый эффект (до получаса после приёма);
мощное воздействие;
подходят для оказания экстренной помощи;
действуют до шести часов.

Эффективные составы:

Фуросемид.
Пиретанид.
Этакриновая кислота.

На заметку! Сильнодействующие составы применяют в критических случаях. Мочегонные лекарства часто провоцируют опасные осложнения: гипертонический криз, отек мозга и лёгких, избыточное накопление калия, почечную и сердечную недостаточность, тяжёлые поражения печени.

Растительные

Преимущества:

ощутимый мочегонный эффект;
«мягкое» воздействие на почки, сердце, сосуды;
выводят избыток жидкости, промывают мочевой пузырь и почки;
проявляют лёгкое слабительное действие;
насыщают организм полезными компонентами: минеральными солями, витаминами, биологически активными веществами;
подходят для длительного применения (курсами).

Лекарственные растения или натуральные растительные диуретики:

медуница;
толокнянка;
мята перечная;
хвощ полевой;
пырей ползучий;
фенхель;
ягоды земляники;
тысячелистник;
корень цикория;
берёзовые листья и почки;
листья брусники;
ягоды клюквы.

Фрукты, овощи, бахчевые культуры:

арбуз;
помидоры;
огурцы;
груша;
хурма;
тыквенный сок;
отвар шиповника;
манго.

Мочегонные

После приёма компоненты препаратов активизируют выведение вредных бактерий вместе с мочой. Применение диуретиков - обязательный элемент терапии заболеваний мочевого пузыря. Удаление избытка жидкости не позволяет накапливаться токсинам в организме, патогенные микроорганизмы не успевают проникнуть в верхние отделы мочевыделительной системы.

Во время приёма важно соблюдать частоту и дозировку, употреблять таблетки, назначенные доктором. Мочегонные препараты у некоторых пациентов вызывают нежелательные реакции: на фоне активного выведения мочи развивается гипокалиемия, появляются судороги, возможна сердечная недостаточность. Для длительного применения подходят растительные мочегонные средства и слабые химические диуретики, в экстренных случаях назначают сильнодействующие синтетические составы.

Эффект от приёма мочегонных препаратов

Активный вывод мочи наступает через определённый промежуток времени:

быстрые диуретики - полчаса. Торасемид, Триамтерен, Фуросемид;
средние - 2 часа. Амилорид, Диакарб.

Каждая группа мочегонных составов имеет определённую продолжительность полезного воздействия:

работают длительно - до 4 дней. Верошпирон, Эплеренон;
среднего срока действия - до 14 часов. Гипотиазид, Диакарб, Триамтерен, Индапамид;
действуют до 8 часов. Торасемид, Фуросемид, Маннит, Лазикс.

По силе мочегонного эффекта различают составы:

мощные. Трифас, Лазикс, Фуросемид, Этакриновая кислота, Буметанид;
средней эффективности. Оксодолин, Гипотиазид;
слабые. Диакарб, Верошпирон.

Показания к применению

Диуретики назначают при состояниях и заболеваниях, сопровождающихся задержкой жидкости:

нефротический синдром;
остеопороз;
ярко-выраженная отёчность нижних конечностей при сердечной недостаточности;
высокое АД (артериальная гипертензия);
избыточная секреция гормона альдостерона;
глаукома;
патологии почек и печени;
застойная сердечная недостаточность;
отёчность тканей.

Узнайте о причинах светлоклеточного и о правилах лечения образования.

Инструкция по применения урологического сбора Фитонефрол описана странице.

Перейдите по адресу и прочтите о симптомах и лечении воспаления мочевого пузыря у мужчин.

Противопоказания

При подборе мочегонных препаратов врачи учитывает ограничения. Каждое лекарственное средство имеет определённый перечень противопоказаний (указаны в инструкции). Не все синтетические диуретики назначают во время беременности: в этот период при ярко-выраженной отёчности, проблемах с мочеиспусканием, повышении артериального давления назначают мочегонные составы с экстрактами лекарственных растений, травяные отвары.

Основные ограничения:

детский возраст;
период лактации;
беременность;
повышенная чувствительность к фитоэкстрактам либо компонентам синтетических диуретиков;
сахарный диабет;
тяжёлая форма почечной недостаточности.

Побочные эффекты

Перед началом терапии пациент должен знать: мочегонные препараты иногда провоцируют нежелательные реакции. Проблемы возникают при самостоятельном выборе средств, особенно, самых мощных петлевых диуретиков, при увеличении разовой дозировки, самовольном продлении курса лечения. Сила и длительность нежелательных реакций зависят от вида мочегонного средства.

Чаще других развиваются следующие побочные действия:

избыточная потеря калия;
гипертонический криз;
тошнота;
головные боли;
повышение концентрации азота в крови;
боли в области грудины;
отёк лёгких и мозга (петлевые диуретики);
цирроз печени;
почечная недостаточность;
судороги.

Диуретики при болезных почек и мочевыводящих путей

Оптимальный препарат подбирает нефролог или уролог. Нередко требуется консультация кардиолога: многие пациенты с заболеваниями почек страдают от артериальной гипертензии, имеют проблемы с сердцем и сосудами. Для длительного применения, профилактики отёков подходят отвары на основе лекарственных трав либо слабые диуретики.

Нельзя самостоятельно выбирать химическое мочегонное средство по совету родственников и соседей: диуретики назначают только в индивидуальном порядке. Нарушение правила нередко влечёт тяжёлые последствия для организма, провоцирует гипертонический криз.

Эффективные лекарства с мочегонным эффектом:

Трифас. Современное мочегонное средство нового поколения. Немецкое качество, быстрое устранение отёчности, пролонгированный эффект - 1 таблетка за сутки, минимум побочных эффектов.

При почечных патологиях, заболеваниях мочевого пузыря помогают травяные отвары. Медики рекомендуют заваривать траву толокнянки, фенхель, листья брусники, листья и почки берёзы, мяту перечную. Хорошо промывает почки, мочевыводящие пути отвар шиповника, клюквенный морс.

Подбор диуретиков при болезнях мочевого пузыря, почек, гипертонии, других патологиях - задача опытного врача. Список препаратов - это наименования с разной силой и скоростью воздействия, специфическим влиянием на организм. При соблюдении правил синтетические и природные диуретики положительно влияют на функционирование мочевыводящих путей, убирают отёчность, нормализуют показатели артериального давления.

Петлевые диуретики являются наиболее сильнодействующими из всех имеющихся в клинической практике . Чаще всего петлевые диуретики применяются при лечении отеков различного происхождения.

Все петлевые диуретики, кроме этакриновой кислоты, по химическому строению являются сульфаниламидными производными.

Химическая структура петлевых диуретиков

Список препаратов в Европе

В Европе распространены следующие петлевые диуретики:

Bumex дженерик: буметанид;
Edecrin дженерик: этакриновая кислота;
Demadex дженерик: торсемид;
Lasix дженерик: фуросемид;
Sodium Edecrin дженерик: этакриновая кислота.

Список препаратов в России и Беларуси

Наиболее распространенные петлевые диуретики:

Бритомар (Таблетки пероральные)
Буфенокс (Таблетки пероральные)
Буфенокса раствор для инъекций 0,025% (Раствор для инъекций)
Диувер (Таблетки пероральные)
Лазикс (Раствор для инфузий)
Лазикс (Таблетки пероральные)
Фуросемид (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)
Фуросемид (Раствор для инъекций)
Фуросемид (Субстанция)
Фуросемид (Субстанция-порошок)
Фуросемид (Таблетки пероральные)
Фуросемид Ланнахер (Раствор для инъекций)
Фуросемид Ланнахер (Таблетки пероральные)

Сравнение препаратов

Несмотря на появление других петлевых диуретиков, наиболее популярным веществом данной группы остается (лазикс). Этакриновая кислота менее эффективна, чем фуросемид (особенно при нарушении функции почек) и наиболее токсична из всех петлевых диуретиков. Например, риск ототоксичности у нее больше, чем у фуросемида. Поэтому она используется реже всех веществ этой группы, обычно — только при аллергии пациента на другие петлевые и тиазидные диуретики (т.к. она не содержит сульфаниламидную группу). Буметанид и торсемид (торасемид) отличаются от фуросемида более сильным и (торсемид) длительным действием.

Показания к применению петлевых диуретиков

Петлевые диуретики используются в медицине в основном для лечения гипертонии и отеков различного происхождения, чаще при застойной сердечной недостаточности или почечной недостаточности.

Петлевые диуретики применяются при:

отеках различного происхождения (печеночных, сердечных и особенно почечных), например при отеках связанных с сердечной недостаточностью, циррозом печени, почечной недостаточностью и нефротическим синдромом;
при острой почечной недостаточности — повышают почечный кровоток и стимулируют отделение мочи при анурии (размачивают больного);
гиперкальциемии (интенсивно выводят кальций из организма);
для форсированного диуреза при отравлениях различными химическими веществами, включая лекарства;
петлевые диуретики применяются для экстренной помощи при отеке легких и отеке мозга;
при артериальной гипертензии — назначаются только при выраженной сердечной недостаточности, в иных случаях из-за продолжительного действия более предпочтительны тиазидные диуретики.

Систематический обзор группой Cochrane Hypertension, оценивая антигипертензивные эффекты петлевых диуретиков, обнаружил лишь умеренное снижение артериального давления по сравнению с плацебо. Обзор подчеркивает необходимость более рандомизированного контроля испытаний.

Фармакокинетика петлевых диуретиков

Петлевые диуретики быстро, но только частично всасываются в желудочно-кишечном тракте и быстро выводятся из организма. Например, биодоступность фуросемида при приеме внутрь около 60%. Торсемид рекордно быстро (в два — три раза быстрее фуросемида) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Большая часть петлевых диуретиков выводится в виде метаболитов (например, фуросемид связывается с глюкуроновой кислотой в почках, буметанид метаболизируется в печени). В отличие от введения через рот, при введение в вену эффект петлевых диуретиков наступает очень быстро, но он является кратковременным.

Наиболее длительным петлевым диуретиком является торсемид — в 2 раза дольше, чем фуросемид (поэтому он является лучшим из группы петлевых диуретиков для лечения АГ).

Петлевые диуретики действуют на Na-K-2Cl симпортер (переносчик) в люминальной части канальцевого эпителия восходящей части петли Генле. Следствием этого воздействия является торможение совместного транспорта Na, K, Cl. Блокада транспорта хлора понижает электрохимический градиент вдоль поверхности эпителиальных мембран нефрона и, как следствие, тормозит реабсобцию натрия.

Сильное мочегонное действие объясняется тем, что именно в восходящей части петли Генле реабсорбируется основная часть натрия, а следовательно, и воды. Петлевые диуретики путем активной серекции попадают в просвет проксимальных канальцев и конкурируют с мочевой кислотой за выделение, что приводит к ее задержке и гиперкурикемии.

Петлевые диуретики обладают и вторичным эффектом. Вторичный эффект данной группы препаратов это увеличение производства простагландинов, что приводит к расширению сосудов и улучшению кровоснабжения почек. НПВС блокируют циклооксигеназы, которые участвует в синтезе простагландинов, поэтому НПВС могут снизить эффективность диуретиков.

Общие побочные эффекты петлевых диуретиков :

гиповолемия,
гипокалиемия (она резко повышает токсичность сердечных гликозидов),
гипонатриемия,
гиперурикемия (могут спровоцировать приступ подагры),
гипокальциемия,
гипергликемия,
гипомагниемия — потеря магния считается возможной причиной возникновения псевдоподагры (хондрокальциноз),
головокружения,
обмороки,
гипотония.

Редкие побочные эффекты петлевых диуретиков :

дислипидемия,
повышение концентрации сывороточного креатинина,
гипокальциемия,
сыпь.

Ототоксичность (повреждение уха) является серьезным, но редким побочным эффектом петлевых диуретиков. Может проявляться шум в ушах и головокружение, но в серьезных случаях может привести и к глухоте.

Перекрестные аллергические реакции

Поскольку такие петлевые диуретики как фуросемид, торасемид и буметанид технически являются серосодержащими препаратами (смотрите изображение в разделе химическая структура петлевых диуретиков), то теоретически существует риск того, что пациенты, чувствительные к сульфаниламидам могут быть чувствительны и к петлевым диуретикам. Этот риск указывается во вкладышах лекарственной упаковки. Тем не менее фактически риск перекрестной реактивности неизвестен, и есть некоторые источники, которые оспаривают существование такой перекрестной реактивности. В одном исследовании было установлено, что только 10% пациентов с аллергией к антибиотикам сульфаниламидов имеют перекрестную аллергию и на петлевые диуретики. Однако остается неясным истинная ли это перекрестная реактивность или же природа такой реакции иная.

Этакриновая кислота является единственным препаратом этого класса мочегонных средств, который не является сульфаниламидом. Однако она имеет ярко выраженное осложнение, связанное с токсическим воздействием на желудочно-кишечный тракт.

Лекарственные взаимодействия

Петлевые диуретики при комбинировании с аминогликозидными антибиотиками резко повышают риск тяжелой ототоксичности (необратимая глухота); антикоагулянтами — повышают риск кровотечений; сердечными гликозидами — повышают риск аритмий; противодиабетическими препаратами из группы производных сульфонилмочевины — повышают риск гипогликемии; НПВС — уменьшают эффект последних. Петлевые диуретики увеличивают эффект пропранолола и препаратов лития.

Петлевые диуретики и тиазидные

Длительность эффекта у большинства петлевых диуретиков (кроме длительнодействующего торсемида) значительно меньше, чем у .

Петлевые диуретики обладают сильным эффектом. Сильный эффект означает очень высокий риск развития побочных эффектов (прежде всего это нарушения электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия). Это ставит петлевые диуретики в проигрышное положение перед тиазидными диуретиками, когда требуется не слишком сильное, но длительное действие (в частности, при лечении артериальной гипертензии).

Тиазидные диуретики более эффективны чем петлевые диуретики у пациентов с нормальной функцией почек, а петлевые диуретики более эффективны у пациентов с нарушением функцией почек т.е. не теряют активности при .

Химическая структура петлевых диуретиков

Список препаратов в Европе

В Европе распространены следующие петлевые диуретики:

Bumex дженерик: буметанид;
Edecrin дженерик: этакриновая кислота;
Demadex дженерик: торсемид;
Lasix дженерик: фуросемид;
Sodium Edecrin дженерик: этакриновая кислота.

Список препаратов в России и Беларуси

Наиболее распространенные петлевые диуретики:

Бритомар (Таблетки пероральные)
Буфенокс (Таблетки пероральные)
Буфенокса раствор для инъекций 0,025% (Раствор для инъекций)
Диувер (Таблетки пероральные)
Лазикс (Раствор для инфузий)
Лазикс (Таблетки пероральные)
Фуросемид (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)
Фуросемид (Раствор для инъекций)
Фуросемид (Субстанция)
Фуросемид (Субстанция-порошок)
Фуросемид (Таблетки пероральные)
Фуросемид Ланнахер (Раствор для инъекций)
Фуросемид Ланнахер (Таблетки пероральные)

Сравнение препаратов

Показания к применению петлевых диуретиков

Петлевые диуретики применяются при:

отеках различного происхождения (печеночных, сердечных и особенно почечных), например при отеках связанных с сердечной недостаточностью, циррозом печени, почечной недостаточностью и нефротическим синдромом;
при острой почечной недостаточности — повышают почечный кровоток и стимулируют отделение мочи при анурии (размачивают больного);
гиперкальциемии (интенсивно выводят кальций из организма);
для форсированного диуреза при отравлениях различными химическими веществами, включая лекарства;
петлевые диуретики применяются для экстренной помощи при отеке легких и отеке мозга;
при артериальной гипертензии — назначаются только при выраженной сердечной недостаточности, в иных случаях из-за продолжительного действия более предпочтительны тиазидные диуретики.

Фармакокинетика петлевых диуретиков

Общие побочные эффекты петлевых диуретиков :

гиповолемия,
гипокалиемия (она резко повышает токсичность сердечных гликозидов),
гипонатриемия,
гиперурикемия (могут спровоцировать приступ подагры),
гипокальциемия,
гипергликемия,
гипомагниемия — потеря магния считается возможной причиной возникновения псевдоподагры (хондрокальциноз),
головокружения,
обмороки,
гипотония.

Редкие побочные эффекты петлевых диуретиков :

дислипидемия,
повышение концентрации сывороточного креатинина,
гипокальциемия,
сыпь.

Перекрестные аллергические реакции

Лекарственные взаимодействия

Петлевые диуретики и тиазидные

Диуретики, или мочегонные, - это группа препаратов, которые применяются для регуляции объема или состава жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции натрия в почечных канальцах. Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что может проявляться нежелательными эффектами при длительной терапии. В зависимости от механизма действия диуретики разделяют на петлевые или мощные (фуросемид), тиазидные, нетиазидные (гидрохлортиазид, индапамид), калийсберегающие (спиронолактон, триамтерен) и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид). Диуретики незаменимы в лечении как острой, так и хронической сердечной недостаточности, так как способны уменьшать отек легких и венозный застой. Они используются также для лечения гипертонии, так как обладают самостоятельным гипотензивным эффектом и усиливают эффективность практически всех гипотензивных средств.

Ключевые слова: диуретики, тиазидные, калийсберегающие, ингибиторы карбоангидразы, реабсорбция натрия и воды.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДИУРЕЗА

Образование мочи начинается с выработки безбелкового ультрафильтрата плазмы крови. За минуту через капилляры клубочков проходит порядка 120-125 мл жидкости. В результате, однако, образуется только 1 мл мочи, так как 99% всей фильтруемой жидкости реабсорбируется по мере ее продвижения по канальцам почки.

Скорость образования ультрафильтрата определяется соотношением гидростатического и онкотического давления по обе стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также количеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, тех веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекулы альбумина плазмы. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, не проходят капиллярный барьер.

В почечных канальцах происходит процесс обратного всасывания воды и электролитов и формирование конечной мочи. В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны. Первая зона, известная как проксимальный каналец, высоко проницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65% всего натрия, профильтровавшегося через клубочки. Натрий и калий активно обмениваются на водород. Сопровождающие анионы на 2/3 состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты. Во второй зоне (восходящая часть петли Генле) реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия. Ионы хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов. Эта часть петли непроницаема для воды, и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате прогрессивно падает. Третья зона, или начальный отдел дистальных извитых канальцев, так же, как и предыдущая непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотичность ультрафильтрата. Объем реабсорбции натрия в этой зоне составляет около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия. Четвертая зона (конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек) является местом окончательной регулировки состава и объема мочи. Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате. Любой диуретик, снижающий реабсорб-

цию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ). Собирательные трубочки проходят через медуллярный слой почки, интерстициальная жидкость которого содержит большое количество солей. В присутствии АДГ собирательные трубочки становятся проницаемы для воды, и она, в соответствии с осмотическим градиентом давления, выходит из просвета трубочек, где концентрация солей ниже, чем в медуллярной интерстиции. Этот процесс и приводит к образованию концентрированной мочи.

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ

Диуретики традиционно классифицируются по различным характеристикам: химической структуре, месту, силе и механизму действия (табл. 4.1).

ПЕТЛЕВЫЕ ИЛИ МОЩНЫЕ ДИУРЕТИКИ

Препараты представлены химически разнообразными соединениями. Все они, за исключением этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли Генле и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. В России зарегистрированы фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, ксипамид и этакриновая кислота.

Механизм действия. Препараты этой группы обладают общей способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибицию транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.

Экскреция электролитов и других соединений. Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфонамидные препараты, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов.

Таблица 4.1

Классификация диуретиков

Традиционное название группы	Основные представители	Основное место действия	Сила действия	Механизм действия	Химическая структура
Петлевые диуретики	Фуросемид, этакриновая кислота, буметанид,пеританид	Восходящая часть петли Генле		Ингибиторы натрий-калийхлорного транспорта	производные*
Тиазидные и им подобные	Гидрохлортиазид, хлорталидон, клопамид, индапамид	Дистальный каналец	Умеренные	Ингибиторы натрий-хлорного транспорта	Сульфонамидные тиазидные и не тиазидные производные
Ингибиторы карбоангидразы	Ацетазоламид	Проксимальный каналец		Ингибитор карбоангидразы	Сульфамидное производное
Калийсберегающие диуретики	Триамтерен, амилорид	Конечная часть проксимального канальца и собирательные трубочки		Ингибиторы натриевых каналов эпителия почек	Не сульфо- намидные соединения структуры
Калийсберегающие	Спиронолактон			Антагонист альдостерона	Стероидное соединение

* - за исключением этакриловой кислоты

Однократное назначение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.

Влияние на почечную гемодинамику. Препараты этой группы могут вариабельно повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выраженно стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

Другие фармакодинамические эффекты. Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия препарата.

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.

Фармакокинетика. Петливые диуретики достаточно полно всасываются из ЖКТ, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. Препараты относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация препаратов ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта петлевые диуретики в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия (табл. 4.2).

вой фильтрации до 2 мл/мин. При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с компенсаторной активацией ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретического эффекта препараты рекомендуется применять в прерывистом режиме. Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширением венозного русла и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости, что приводит к снижению давления наполнения левого желудочка и повышению эффективности работы сердца.

Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются препаратами первого выбора для длительного лечения артериальной гипертонии. Но они могут назначаться для купирования гипертонического криза или у больных с недостаточным гипотензивным эффектом на другие диуретики.

Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения лекарственных препаратов, экскретирующихся почками в случае их передозировки. При острой почечной недостаточности (ОПН) назначение петлевых диуретиков увеличивает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в неолигурическую. Благодаря способности повышать экскрецию кальция петлевые диуретики можно использовать для лечения гиперкальциемии, при которой их вводят в сочетании с изотоническим раствором NaCl для предотвращения излишних потерь жидкости и электролитов.

Побочные эффекты. Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться гипотензией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями, а также у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагнезиемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко является причиной судорог. Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета. Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парастезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.

Противопоказания. Включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфониламидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.

Лекарственные взаимодействия. Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия со многими лекарственными средствами.

Они усиливают действие антикоагулянтов, гипотензивных средств, других диуретиков и недеполяризующих миорелаксантов; повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов, калийвыводящих диуретиков и глюкокортикостероидов: повышают концентрацию пропранолола и лития в плазме крови: снижают эффекты пероральных гипогликемических средств. Действие самих мощных диуретиков может снижаться при одновременном назначении с индаметацином и другими НПВС.

ТИАЗИДНЫЕ И ИМ ПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ

Эта группа препаратов включает в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, метиклотиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорталидон, клопамид, индапамид). Основным местом действия всех этих препаратов является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное по силе мочегонное действие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать препараты 1 раз в день.

Механизм действия. Тиазидные и им подобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, и, как следствие, снижают реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые препараты этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием препаратов повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и им подобные диуретики вызывают слабую магнезиурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция.

Влияние на почечную гемодинамику. Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.

Другие фармакодинамические эффекты. Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих препаратов. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.

Фармакокинетика. Препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы тиазидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируются в проксимальном отделе канальца с помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные клубочки. Гидрохлортиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного препарата экскретируется почками (табл. 4.3).

Показания к назначению. Тиазидные и им подобные диуретики используют в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект препаратов начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индопамида около 24 ч, а хлорталидона - 24-72 ч. Все препараты этой группы, за исключением индапамида, не эффективны при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин.

Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения артериальной гипертонии. С этой целью они назначаются ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/день гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы повышают риск возникновения внезапной смерти. Гипотензивный эффект препаратов в большинстве случаев развивается через 2-4 недели регулярного приема.

Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальциурии для снижения образования камней при мочекаменной болезни и для ограничения потерь кальция при остеопорозе.

* - в терминальной фазе выведения (через 10-12 ч после приема) Τ S =10 ч.

Таблица 4.4

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

	Побочные эффекты и их проявления
Электролитные нарушения	Истощение запасов внеклеточной жидкости, гипотензия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз, гипомагнезиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия
ЦНС нарушения	Головокружение, головная боль, слабость, парестезии
ЖКТ нарушения	Анорексия, тошнота, рвота, колика, диарея, запоры, холецистит, панкреатит
Сексуальные нарушения	Импотенция, снижение либидо
Гематологические	Дискразии крови: тромбоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура
Дерматологические	Кожная сыпь, фотосенсибилизация
	Гипергликемия, повышение общего холестерина крови, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности

Одним из опасных нежелательных эффектов этой группы препаратов является гипокалиемия, которая носит дозозависимый характер в широком диапазоне доз. Считается, что длительное назначение даже малых доз тиазидных диуретиков может привести к развитию этого побочного эффекта. В этой связи их не рекомендуется назначать совместно с антиаритмическими препаратами группы хинидина из-за повышения их способности провоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии.

Побочные эффекты со стороны ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и дерматологические нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий сахарный диабет. Назначение этих средств противопоказано при гиперчувствительности к сульфаниламидным препаратам. Все тиазидные и им подобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее назначение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.

Лекарственные взаимодействия. Тиазидные и им подобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, препаратов сульфонилмочевины и инсулина. Они могут повышать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие препараты, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность диуретической терапии, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект тиазидных и им подобных диуретиков.

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДАЗЫ

В настоящее время препараты этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств. В России используется один препарат - ацетазоламид, являющийся сульфаниламидным производным. Он обладает слабым диуретическим действием, которое реализуется в основном на уровне эпителия проксимального отдела канальцев.

Механизм действия и экскреция электролитов. Ацетазоламид блокирует действие мембранной и цитоплазматической формы фер-

мента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате блокады действия карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и параллельно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением ph мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза. Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где препарат блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в защелачивание мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его обмена на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию ионов кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно через 4 дня регулярного приема препарата. При прекращении введения ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого режима лечения этими препаратами.

Влияние на почечную гемодинамику. Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

Другие фармакологические эффекты. Фермент карбоангидразы присутствует и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению

секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично - прямым противосудорожным действием.

Фармакокинетика. Ацетазоламид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. В плазме крови до 95% препарата связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его ТS равен 6-9 ч.

Показания к назначению. Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной сердечной недостаточности, их основными показаниями к применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие препарата начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алкалоза, вызванного другими диуретиками.

Побочные эффекты, противопоказания. Большая часть нежелательных реакций ингибиторов карбаоангидразы вызвана ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. Препараты могут вызвать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакция на сульфаниламидную структуру препарата. Высокие дозы ацетазоламида могут вызвать парестезии и сонливость, что объясняется блокадой карбоангидразы в тканях ЦНС. Учитывая побочные эффекты ацетазоламида, основными противопоказаниями для его назначения являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелая дыхательная недостаточность).

Лекарственные взаимодействия. Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит к снижению эффекта диуретиков.

КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ

Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединялись в группу калийсберегающих диуретиков, так как способны снижать экскрецию калия в почках. Другой общей для них характеристикой является способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызывать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям.

Механизм действия, экскреция электролитов и других веществ. По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы: средства, ингибирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты альдостероновых рецепторов.

Блокаторы натриевых каналов. Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект препаратов выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего фильтрованного объема солей. Длительный прием препаратов может привести к снижению экскреции мочевой кислоты.

Триамтерен и амилорид не оказывают значимого действия на гемодинамику почек.

Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики препаратов в значительной мере различаются (табл. 4.5). Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы. Относительно быстро метаболирируется ферментами печени, образуя активный метаболит - 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет

проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность.

В отличие от триамтерена амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и секретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизмененном виде.

Таблица 4.5

Сравнительная фармакокинетика калийсберегающих диуретиков

Показания к назначению. Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и гипертензии. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую они вызывают. Триамтерен и амилорид оказывают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдроме Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и гипертензией на фоне низкого уровня альдостерона.

Побочные эффекты, противопоказания. Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому препараты противопоказаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих или калийсодержащих препаратов). У больных с циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (препарат плохо растворим и может давать осадок в моче). Наиболее частыми побочными эффектами амилорида являются тошнота, рвота, запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает

тошноту, рвоту, головокружение, судороги икроножных мышц. Оба препарата в редких случаях могут быть причиной дискразий крови.

Антагонисты альдостероновых рецепторов. К этой группе препаратов относится спиронолактон и его активный метаболит канренон.

Механизм действия. Оба вещества, имея стероидную структуру, конкурентно связываются с рецепторами к альдостерону, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембранный потенциал, который в свою очередь является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев.

Экскреция электролитов. Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен.

Действие на почечную гемодинамику. Спиронолактон не оказывает значимого влияния на почечную гемодинамику.

Другие фармакологические эффекты. Спиронолактон способен предотвращать структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего гиперальдостеронизма, что дает основание назначать его при хронической СН для снижения смертности.

Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, к которым он проявляет выраженное сродство, но и рецепторы к андрогенам. Спиронолактон оказывает слабое неспецифическое антиандрогеновое действие и в ряде случаев может быть использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов.

Фармакокинетика. Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактона с белками плазмы превышает 90%. Препарат имеет короткий период полувыведения (1,6 ч), однако период полувыведения его активного метаболи-

та карненона достигает 10-16 ч, что удлиняет биологический эффект спиронолактона.

Показания к назначению. Как и другие калийсберегающие диуретики, спиронолактон часто назначается в сочетании с другими салуретиками для усиления их эффекта и уменьшения потерь калия. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема. Как самостоятельный диуретик он может быть полезен для больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией, а также при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечников) и вторичного (отеки при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротический синдром) гиперальдостеронизма.

Проведенные исследования подтвердили клиническую значимость спиронолактона в условиях гиперальдостеронемии. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RALES Mortality Trial (1999) было показано, что назначение спиронолактона больным с тяжелой хронической СН, получавшим стандартную терапию ингибиторами АПФ, петлевыми диуретиками и сердечными гликозидами, позволило значительно повысить выживаемость этих больных.

Побочные эффекты, противопоказания. Как и другие калийсберегающие препараты, спиронолактон может вызывать гиперкалиемию. Поэтому он противопоказан больным с гиперкалиемией и с высоким риском ее развития (заболевания или прием других препаратов, способных повысить уровень калия в плазме). Спиронолактон может вызывать метаболический ацидоз у больных циррозом печени. Также возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, гастрита, пептической язвы, головокружения, головной боли. В редких случаях могут отмечаться сонливость, атаксия, кожная сыпь, дискразии крови. При длительном применении описаны случаи гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла и изменения голоса у женщин. Спиронолактон противопоказан также при состояниях, сопровождающихся гиперкальцеимией, гипонатриемией, при острой почечной недостаточности, тяжелых формах хронической почечной недостаточности, в I триместре беременности.

03 Июля в 15:09 8287 0

Все препараты этой группы блокируют ко-транспорт Na+ - K+ - 2Cl- в толстом сегменте восходящей части петли Генле, из-за чего их часто называют петлевыми диуретиками. Примерно 65% отфильтровавшегося натрия реабсорбируется в проксимальных канальцах, но диуретики, которые подавляют его реабсорбцию только на этом уровне, малоэффективны: даже если в канальцах и сохраняется высокая концентрация натрия, значительная его часть успешно реабсорбируется в толстом сегменте петли Генле. Также малоэффективны и диуретики, действующие в дистальных отделах нефрона, так как до этих отделов доходит лишь малая часть отфильтровавшегося натрия.

Таким образом, действенность петлевых диуретиков в толстом сегменте восходящей части петли Генле обусловлена тем, что в норме в этом сегменте реабсорбируется 25% отфильтровавшегося натрия.

Химические свойства

Петлевые диуретики отличаются друг от друга по химическому строению. Фуросемид, буметанид, азосемид, пиретанид, трипамид содержат сульфонамидную группу; этакриновая кислота — производная феноксиуксусной кислоты, иная структура у музолимина. Торасемид - производная сульфонилмочевины. В настоящее время применяют фуросемид, буметанид, этакриновую кислоту и торасемид.

Механизм действия

Петлевые диуретики связываются в толстом сегменте восходящей части петли Генле с переносчиком Na+ - K+ - 2Cl- и, ингибируя его, практически полностью подавляют перенос NaCl в этом отделе нефрона. Препятствуя возникновению положительного трансэпителиального потенциала, петлевые диуретики подавляют реабсорбцию Са2 + и Мg2 + в толстом сегменте восходящей части петли Генле.

Фармакокинетика

Биодоступность фуросемида - 60%, период полувыведения - 20 мин. Элиминация почками - 65%.

Показания к применению

Основное показание для применения петлевых диуретиков - развитие отёка легких. Быстрое повышение ёмкости венозного русла в сочетании с выраженным натрийурезом приводит к снижению преднагрузки ЛЖ, ведущему к уменьшению застоя в легких.

Петлевые диуретики широко используют при ХСН, когда для устранения венозного застоя в малом и большом круге кровообращения необходимо уменьшить объем внеклеточной жидкости. Диуретики назначают также при АГ, однако результаты контролируемых исследований показывают, что снижение смертности происходит при применении тиазидных, а не петлевых диуретиков.

Массивные отёки при нефротическом синдроме часто рефрактерны ко многим препаратам и уменьшаются только при приёме петлевых диуретиков. Эти препараты применяют также при отёках и асците у пациентов с циррозом печени, однако при этом может существенно возрасти риск развития печёночной энцефалопатии и гепаторенального синдрома.

Петлевые диуретики могут также применять для форсированного диуреза при лекарственных отравлениях; при гиперкальциемии в сочетании с вводимым одновременно физиологическим раствором для предупреждения гиповолемии. Петлевые диуретики снижают концентрирующую способность почек, поэтому в сочетании с гипертоническим раствором их можно использовать при угрожающей жизни гипонатриемии.

Побочные эффекты, противопоказания и лекарственные взаимодействия

Почти все побочные эффекты петлевых диуретиков связаны с их мочегонным действием и с водно-электролитными нарушениями. Бесконтрольное применение петлевых диуретиков может привести к потере большого количества натрия, что чревато гипонатриемией и уменьшением объёмов внеклеточной жидкости. К клиническим проявлениям относят артериальную гипотензию вплоть до шока, снижение СКФ, тромбоэмболии, а при сопутствующем поражении печени - печеночную энцефалопатию. Увеличение поступления натрия в дистальные канальцы, особенно на фоне активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводит к увеличению почечной экскреции калия и водорода, а затем и гипохлоремическому алкалозу.

При недостаточном потреблении калия возможна гипокалиемия, которая может стать причиной аритмий, особенно у больных, принимающих сердечные гликозиды. Из-за усиленной экскреции магния и кальция развивается дефицит магния (приводит к развитию аритмий) и гипокальциемия (тетания).

Ототоксичность проявляется шумом в ушах, снижением слуха вплоть до глухоты, системным головокружением, чувством заложенности в ушах. Снижение слуха в большинстве случаев обратимо. Этот побочный эффект чаще развивается при быстром в/в введении, реже при приёме внутрь. Полагают, что ототоксичность в большинстве случаев вызвана применением этакриновой кислоты.

Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию (в некоторых случаях вызывающую подагру) и гипергликемию (иногда провоцирующую развитие сахарного диабета), повышать уровень ХС ЛПНП и ТГ, снижать уровень ХС ЛПВП. К другим побочным эффектам относят появление сыпи, фотосенсибилизацию, парастезию, угнетение кроветворения и расстройства желудочно-кишечного тракта.

Петлевые диуретики противопоказаны при выраженном дефиците натрия: гиповолемии; аллергии к препаратам, содержащим сульфонамидную группу (фуросемиду, буметаниду, азосемиду, пиретаниду, трипамиду); при анурии, рефрактерной к обычным дозам петлевых диуретиков.

Петлевые диуретики могут взаимодействовать с:

аминогликозидами (из-за синергизма усиливается ототоксичность);
антикоагулянтами (возрастает антикоагулянтная активность);
сердечными гликозидами (повышается риск развития гликозидной интоксикации);
литием (возрастает его сывороточная концентрация);
пропранололом (возрастает его сывороточная концентрация);
производными сульфонилмочевины (развивается гипергликемия);
цисплатином (повышается риск ототоксичности);
НПВС (уменьшается мочегонное действие, а при высоких дозах салицилатов возрастает риск передозировки);
пробеницидом (снижается мочегонный эффект);
тиазидными диуретиками (благодаря синергизму усиливается мочегонное действие, приводящее к обильному диурезу);
амфотерицином В (возрастает риск нефротоксичности и усугубляются электролитные нарушения).

Арутюнов Г.П.