Константа элиминации лекарственных средств. Лекарственные средства: скорость элиминации
Процесс элиминации первого порядка может быть охарактеризован величиной клиренса, константы скорости элиминации и периодом полуэлиминации, которые являются величинами постоянными для каждого лекарственного средства.
Константа скорости элиминации (kel, мин-1) - показывает, какая часть лекарственного средства элиминируется из организма в единицу времени. Значение kel обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому kel называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования kel не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.
Клиренс
(Cl, мл/мин). Клиренс можно определить как объем крови, который очищается от лекарственного средства за единицу времени. Поскольку плазма (кровь) выступает как «видимая» часть объема распределения, то, иными словами, клиренс - фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через Аобщ
, а количество, которое выделилось через Авыд
, то тогда:
.
С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет Аобщ=Vd´Cтер/плазма
. Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:
.
Таким образом, клиренс - отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови. В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (Dп
), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:
Скорость введения = скорость выведения = Cl´Cтер (доза/мин)
Dп = скорость введения´t (t - интервал, между приемом лекарства)
Различают общий клиренс, который отражает сумму всех процессов элиминации лекарства и клиренс каждого из органов элиминации (печени, почек, кожи, легких и др.). Таким образом, Clобщий=Clпочки+ Clпечень+ Clдругие органы
.
Период полуэлиминации
(t½, мин-1) - это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного вещества в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации - при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов. Обычно период полуэлиминации определяют из соотношения:
Все три показателя Vd, Cl и t½ связаны между собой следующими соотношениями:
и .
В случае кинетики нулевого порядка понятие константности клиренса, периода полуэлиминации и скорости элиминации утрачивает свой смысл - все эти параметры изменяются непрерывно, вместе с изменением концентрации лекарственного вещества в крови, т.е. они приобретают вид функциональной зависимости. Например, клиренс определяется как:
,
где Кm - концентрация лекарства, при которой скорость его элиминации составляет 50% от максимальной.
Сравните с классической формулой, которую используют в физиологии для определения почечного клиренса:
. Здесь и далее все формулы и расчеты приводятся для однокамерной модели фармакокинетики, т.е. исходят из положения о том, что лекарственное средство равномерно и с одинаковой скоростью распределяется по всем органам и тканям.
При рассмотрении физиологических процессов (разделы 6.6; 7.2.5; Глава 9), определяющих фармакокинетические показатели нами была дана их характеристика. С целью лучшего понимания материала нами повторяются некоторые из вышеназванных параметров, а некоторые рассматриваются впервые.
Константа скорости элиминации (обозначение - Ке1, размерность - ч-1, мин-1) - параметр, характеризующий скорость элиминации препарата из организма путем экскреции и биотрансформации. В многочастевых моделях величина Ке1 обычно характеризует элиминацию препарата из центральной камеры, включающей кровь и ткани, быстро обменивающихся препаратом с кровью. Элиминацию препарата из организма в этом случае характеризует кажущаяся константа элиминации - комплексный параметр (обозначение Р, размерность - ч-1, мин-1), связанный с другими константами модели (Кір см. ниже).
Константа скорости абсорбции (всасывания) (обозначение К01, размерность - ч-1) параметр, характеризующий скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при внесосудистом способе введения.
Константа скорости перехода препарата между частями (камерами) в многочастевых (многокамерных) моделях (обозначение Кф размерность - ч-1, мин-1) параметр, характеризующий скорость выхода препарата из г"-ой камеры в /-ю. Например, в двухчастевой модели существуют две константы скорости перехода - одна характеризует скорость перехода из центральной (первой камеры) в периферическую (вторую) и обозначается /С,2; другая характеризует обратный процесс и обозначается К2Х. Отношение этих констант определяет равновесное распределение препарата. Суммарно кинетика процесса распределения между двумя камерами характеризуется комплексным параметром, который зависит от константы скоростей всех процессов, учитываемых моделью. В рамках двухчастевой модели этот параметр обозначают а, его размерность - ч-1, мин-1.
Константа скорости экскреции (обозначение Ке или Кех, размерность - ч-1, мин-1) параметр, характеризующий скорость выделения препарата с каким-либо экскретом: с мочой, калом, слюной, молоком и др. В рамках линейной модели эта константа должна совпадать по величине с константой скорости элиминации в том случае, если препарат выводится из организма только в неизменном виде одним путем, например, с мочой. В других случаях величина Кех равна доле от Ке1-
Период полу элиминации препарата (обозначение Тх/2, размерность - ч, мин) - время элиминации из организма половины введенной и поступившей дозы препарата. Соответствует времени уменьшения в два раза концентрации препарата в плазме (сыворотке) крови на участке моноэкспотенциального снижения плазменного (сывороточного) уровня препарата, т. е. в Р-фазе.
Величина Т|/2 определяется суммарно экскрецией и биотрансформацией препарата, т. е. его элиминацией. Период полуэлиминации однозначно зависит от константы скорости элиминации: для одночастевой модели - Т1/2 = 0,693/Keh для многочастевой - Т1/2 - 0,693/р.
Период полу абсорбции (полувсасывания) препарата (обозначение Тх/2а, размерность - ч, мин) - время, необходимое для абсорбции (всасывания) из места введения в системный кровоток половины введенной дозы. Параметр используется для описания кинетики препарата в случае его внесосудистого введения и однозначно зависит от константы скорости всасывания препарата.
Период полураспределения препарата (обозначение Тх/2а, размерность - ч, мин) - условный параметр, характеризующий в рамках двухчастевой модели распределение между центральной камерой, включающей плазму крови, и периферической камеры (органы, ткани). Величина Тх/2а соответствует времени достижения уровней препарата, равных 50 % от равновесных концентраций, которые наблюдаются при достижении равновесия между кровью и другими тканями.
Кажущаяся начальная концентрация препарата (обозначение С0 или С°, размерность - ммоль/л, мкг/л, нг/мл и др.) - условный параметр, равный той концентрации, которая получилась бы в плазме крови при условии введения препарата в кровь и мгновенного распределения его по органам и тканям (при анализе одночастевой модели) или в объеме центральной камеры (при анализе дву- и многочастевой моделей). Величина С при линейной кинетике препарата в организме прямопропорциональна дозе препарата.
Стационарная концентрация препарата в плазме крови (обозначение Css, размерность - ммоль/л, мкг/л, нг/мл) - та концентрация, которая устанавливается в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью.
В случае интермиттирующего введения (приема) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах используют понятие максимальная стационарная концентрация (С™х) и минимальная стационарная концентрация (С™п).
Объем распределения препарата (обозначение Vd или V, размерность - л, мл) - условный параметр, характеризующий степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови. Величина Vd в рамках одночастевой модели равна такому условному объему жидкости, в котором распределяется вся попавшая в организм доза препарата, чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации (С0). Часто объем распределения относят к единице массы тела больного (G, кг) и получают удельный объем распределения (обозначение Ad, размерность - л/кг, мл/г). В много- частевых моделях вводят понятие объем распределения в і-ой камере (обозначение Vh размерность - л, мл). Например, при анализе двухчастевой модели рассчитывают объем первой, центральной камеры (1/), в которую входит и плазма крови. Общий или кинетический объем распределения в таких моделях (обозначение V$, размерность - л, мл) характеризует распределение препарата после достижения состояния квазистационарного равновесия между концентрацией препарата в крови (центральной камере) и других тканях (периферических камерах). Для двухчастевой модели справедливо выражение Кр = (kei/$)/Vu Для этой модели предложено также использовать параметр стационарный объем распределения (обозначение Vss, размерность - л, мл), который пропорционален величине объема распределения в первой камере.
Часто объем распределения называют «кажущимся», что только утяжеляет терминологию, но не вносит дополнительных разъяснений, поскольку условность этого параметра следует из его определения.
Общий клиренс препарата (синонимы: клиренс тела, клиренс плазмы (сыворотки), плазменный (сывороточный) клиренс; обозначение С1, или С1Т, размерность - мл/мин, л/час) - параметр, соответствующий объему тест-ткани, освобождающейся от препарата за единицу времени. В простейшем случае клиренс препарата - это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологических тканях.
Почечный (ренальный) клиренс препарата (обозначение С/поч, Clr, ClR, размерность - л/ч, мл/мин) - параметр, определяющий скорость элиминации лекарственного препарата из организма путем его экскреции почками. Величина С1Г соответствует (условно) той части объема распределения, из которой препарат элиминирует с мочой в единицу времени.
Внепочечный (экстраренальный) клиренс препарата (обозначение С1еп С/в/поч, С1т, размерность - л/ч, мл/мин) - параметр, характеризующий скорость элиминации из организма препарата другими путями помимо выделения с мочой, в основном за счет биотрансформации (метаболизма) препарата и его экскреции с желчью. Величина С1ег соответствует (условно) той части объема распределения, из которой препарата элиминирует в единицу времени суммарно всеми путями элиминации, кроме экскреции почками.
Площадь под кривой «концентрация-время» (синоним - площадь под фармакокинетической кривой; обозначение AUC или S, размерность - ммоль-ч-л-1, ммоль-мин-л-1, мкг-ч-мл-1, мкг-мин-мл_1, нг-ч-мл-1, нг мин-мл-1 и др.) - на графике в координатах концентрация препарата в плазме (сыворотке) крови, Ср - время после введения препарата, Г, площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат. AUC связан с другим фармакокинетическим параметром - объемом распределения; AUC обратно пропорциональна общему клиренсу препарата. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в организм. Часто пользуются площадью не под всей фармакокинетической кривой (от нуля до бесконечности по времени), а площадью под частью этой кривой (от нуля до некоторого времени t)\ этот параметр обозначают AUC,.
Время достижения максимальной концентрации (обозначение £тах или /макс, размерность - ч, мин) - время достижения концентрации препарата в крови.
ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Г.В. Раменская
Цель фармакотерапии - достижение желаемого лечебного действия при минимальных побочных эффектах. В понятие «рациональное применение лекарственных средств» входит как выбор необходимого ЛС, так и определение его дозы. Рациональный подход заключается в объединении принципов фармакодинамики и фар-
макокинетики, и если фармакодинамика характеризует зависимость «концентрация-эффект», то фармакокинетика изучает связь дозы и концентрации.
«Стандартная» доза ЛС, определённая в клинических исследованиях, - некоторая средняя величина, которая не всегда подходит для всех пациентов в связи с физиологическими, патологическими и другими факторами, поэтому знание фармакокинетики и основных фармакокинетических параметров необходимо для индивидуального подхода при выборе ЛС и его дозирования.
Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм человека, распределение, биотрансформацию и выведение.
Одним из основных факторов, определяющих эффект ЛС, служит его концентрация в зоне рецептора. Определение этой концентрации достаточно затруднительно, поэтому на практике для описания процессов, происходящих с ЛС в организме, используют значения концентрации ЛС в плазме крови. Движение препарата в организме принято изображать в виде фармакокинетической кривой, представляющей собой зависимость концентрации ЛС (или его метаболита) в плазме крови от времени после введения ЛС (рис. 1-1).
Рис. 1-1. Фармакокинетическая кривая: 1 - для лекарственной формы со всасыванием; 2 - для лекарственной формы, предназначенной для внутривенного введения
С целью количественной оценки процессов распределения ЛС в организме используют математическое описание фармакокинетики, которое позволяет представить организм в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие «камеры» - условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие её элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - плохо перфузируемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее в центральной и медленнее в периферической. Самая простая - однокамерная модель. В этом случае предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики, скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.
Основные клинически значимые фармакокинетические параметры
Наиболее важные фармакокинетические параметры при выборе режима дозирования - клиренс (мера способности организма элиминировать ЛС) и объём распределения (мера кажущегося пространства в организме, способного вместить ЛС).
Объём распределения Vd (л, л/кг) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введении:
где С 0 - начальная концентрация препарата в крови.
Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что препарат активно проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень
низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. В связи с этим его ещё называют «кажущийся объём распределения». Объём распределения зависит от различных факторов: физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жира в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых объём распределения снижен. Объём распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и т.д.
Объём распределения используют при подборе режима дозирования для расчёта НД (нагрузочная доза), требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови:
где С - эффективная концентрация ЛС в крови.
Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) - объём плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:
В связи с тем, что основные пути выведения - почки и печень, общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов. Под печёночным клиренсом подразумевают метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин и желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или вне- печёночный метаболизм не имеют существенного практического значения и при расчёте общего клиренса их во внимание обычно не принимают.
Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притока крови и скорость кровотока в органе. Для пече-
ни клиренс определяют по скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит, прежде всего, от скорости его доставки к печени, т.е. от объёма притекающей крови, скорости кровотока. Именно поэтому при снижении печёночного кровотока в результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина уменьшен. В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от функционального состояния метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов резко снижается, их концентрация в крови значительно возрастает.
Константа скорости элиминации kel (ч -1) - процент снижения концентрации вещества за единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени).
Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:
Период полувыведения T l/2 (ч) - время, необходимое для снижения концентрации в плазме крови на 50%:
Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около 87% и т.д.
Зависимость между периодом полуэлиминации и константой скорости элиминации важна для выбора интервала между дозами, а также для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно 5-7 T l/2 ) при многократном введении ЛС.
Если ЛС вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз ЛС количество всасывающегося препарата равно количеству элиминируемого. Это состояние называется «стационарное», или Steady state, а концентрация, достиг-
нутая при этом, - «стационарная» (реже - «равновесная»), - Css. В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определёнными максимальными (Cssmax) и минимальными значениями (Cssmin) концентрации препарата.
Именно при установлении стационарной концентрации проявляется в полном объёме клинический эффект препарата. Чем короче период полувыведения соединения, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем выраженнее будут её колебания. Например, прокаинамид имеет период полувыведения около 2-3 ч и его равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений при его назначении через каждые 6 ч, поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время всё шире используют препараты с замедленным высвобождением.
На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:
где τ - интервал времени между дозами.
При расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации ЛС в крови, так называемой поддерживающей дозы, используют значение клиренса:
При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не всё его количество достигает системного кровотока.
Биодоступность F (%) - часть дозы препарата, достигшая системного кровотока, после его внесосудистого введения.
Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и определяют её как отношение значений «площади под кривой» (AUC ). Когда данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными того же препарата при его внутривенном введении, то получают абсолютную биодоступность:
Когда сравнивают два внесосудистых пути введения, то говорят об относительной биодоступности (подробнее см. раздел «Исследования биоэквивалентности»).
Необходимо отметить, что на практике врачу, как правило, не требуется рассчитывать значения основных фармакокинетических параметров, так как их приводят в Инструкции по применению на ЛС (а также в различных справочниках по ЛС). Однако врач должен уметь с их помощью грамотно подобрать режим дозирования конкретному пациенту с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии (табл. 1).
Таблица 1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров
Ниже представлен один возможный случай использования знаний фармакокинетических параметров для расчёта режима дозирования.
Например, врачу необходимо подобрать скорость инфузии теофиллина, а также дальнейшую дозу для поддержания эффективной концентрации при приёме препарата через 12 ч, 8 ч, 1 раз в сутки. Известно, что клиренс теофиллина составляет 2,8 л/ч на 70 кг, целевая (эффективная) концентрация - 10 мг/л, биодоступность препарата составляет 0,96.
Используя приведённые выше формулы, получаем:
Таким
образом, таблетка (капсула), содержащая дозу приблизительно 350 мг,
может быть прописана для приема через 12 ч. Если используют
восьмичасовой интервал, то доза должна быть около 233 мг, а при
24-часовом интервале - 700 мг.
Константа скорости элиминации (k el , мин -1) – показывает, какая часть ЛС элиминируется из организма в единицу времени Kel = A выд /А общ, где А выд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, А общ – общее количество ЛС в организме.
Значение k el обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому k el называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования k el не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.
Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; = час -1 /мин -1 =доля в час.
13. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.
Период полуэлиминации (t ½ , мин) – это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов.
Период полуэлиминации определяют по формуле:
Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:
б) определить время полной элиминации препарата
в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка)
14. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.
Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.
Т.к. плазма (кровь) - «видимая» часть объема распределения, то клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через А общ , а количество, которое выделилось через А выд , то:
С
другой стороны, из определения объема
распределения следует, что общее
количество лекарства в организме
составляетА
общ
=
V
d
C
тер/плазма
.
Подставляя это значение в формулу
клиренса, мы получим:
.
Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови.
В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (D п ), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:
Скорость введения = скорость выведения = Cl C тер (доза/мин)
D п = скорость введения ( - интервал, между приемом лекарства)
Клиренс аддитивен , т.е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах: Cl системный = Cl почечн. + Cl печени + Cl др.
Клиренс связан с периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения : t 1/2 =0,7*Vd/Cl.
15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.
Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.
Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.
Виды доз:
а) разовая доза – количество вещества на один прием
б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов
в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения
г) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).
д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.
е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F
ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * T)/F
Единицы дозирования ЛС:
1) в граммах или долях грамма ЛС
2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг ) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м 2 )
Цели дозирования ЛС:
1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью
2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС
Способы введения ЛС : 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 5)
Варианты введения ЛС :
а) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям
б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.
Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.
Подробности
Общая фармакология. Фармакокинетика
Фармакокинетика – раздел фармакологии, посвященный изучению кинетических закономерностей распределения лекарственных веществ. Изучает высвобождение лекартсвенных веществ, всасывание, распределение, депонирование, превращения и выделение лекарственных веществ.
Пути введения лекарственных средств
От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ.
Различают:
1) энтеральные пути введения (через пищеварительный тракт)
При этих путях введения вещества хорошо всасываются, в основном, путем пассивной диффузии через мембрану. Поэтому ххорошо всасываются липофильные неполярные соединения и плохо – гидрофильные полярные.
Под язык (сублингвально)
Всасывание происходит очень быстро, вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако, всассывающая поверхность невелика, и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малах дозах.
Пример: таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина. Действие наступает через 1-2 мин.
Через рот (per os)
Лекарственные вещества просто проглатывают. Всасывание происходит частично из желудка, но по большей части – из тонкого кишечника (этому способствуют значительная всасывающая поверхность кишечника и ее интенсивное кровоснабжение). Основных механизмом всасывания в кишечнике является пассивная диффузия. Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от моторики кишечника, рН среды, количества и качества содержимого кишечника.
Из тонкого кишечника вещество через систему воротной вены печени попадает в печень и только затем – в общий кровоток.
Абсорбция веществ регулируется также специальным мембранным транспортером – Р-гликопротеином. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их абсорбции. Известны ингибиторы этого вещества – циклоспорин А, хинидин, верапамил, итракназол и т.д.
Следует помнить, что некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разрушаются в ЖКТ под действием желудочного сока и ферментов. В таком случае (или же если препарат оказывает раздражающее действие на слизистую желудка), его назначают в капсулах или драже, которые растворяются только в тонком кишечнике.
Ректально (per rectum)
Значительная часть вещества (около 50%)поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при этом пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ. Всасывание происходит путем простой диффузии. Ректально вещества назначают в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.
Также применяют подобный путь введения и для местного воздействия.
2) парентеральные пути введения
Введение веществ, минуя пищеварительный тракт.
Подкожный
Вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и фильтрации через межклеточные промежутки. Таким орбазом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные вещества.
Обычно подкожно вводят растворы лекарственных веществ. Иногда – масляные растворы или взвеси.
Внутримышечное
Вещества всасываются так же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц более выражена по сравнению с подкожно-жировой клетчаткой.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы, раздражающие вещества.
В то же время, в мышцы вводят масляные растворы, взвеси, для того, чтобы создать депо препарата, при котором лекарственное вещество может длительно всасываться в кровь.
Внутривенно
Лекарственное вещество сразу попадает в кровь, поэтому его действие развивается очень быстро – за 1-2 минуты. Чтобы не создавать слишком высокой концентрации вещества в крови, его обычно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно, в течение нескольких минут.
В вену нельзя вводить масляные растворы, взвеси в связи опасностью закупорки сосудов!
Внутриартериально
Позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокую концентрацию вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые препараты. Для уменьшения общетоксического действия может быть искусственно затруднен отток крови путем наложения жгута.
Интрастернальный
Обычно используют при технической невозможности внутривенного введения. Лекарство вводят в губчатое вещество грудины. Метод используется для детей и людей пожилого возраста.
Внутрибрюшинный
Редко используется, как правило, на операциях. Действие наступает очень быстро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины.
Ингаляционно
Введение лекарственных препаратов путем вдыхания. Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей, аэрозоли.
Легкие хорошо кровоснабжаются, поэтому всасывание происходит очень быстро.
Трансдермально
При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ, которые легко проникают через неповрежденную кожу.
Интраназально
Для введения в полость носа в виде капель или спрея в расчете на местное или резорбтивное действие.
Проникновение лекарственных веществ через мембрану. Липофильные неполярные вещества. Гидрофильные полярные вещества.
Основные способы проникновения – пассивная диффузия, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.
Плазматическая мембрана состоит, в основном, из липидов, а это значит, что проникать путем пассивной диффузии через мембрану могут только липофильные неполярные вещества. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (ГПВ) таким путем через мембрану практически не проникают.
Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной форме, т.е. в неполярной, а часть – в виде ионов, несущих электрические заряды.
Путем пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная часть слабого электролита
Для оценки ионизации используют величину pK a – отрицательный логарифм константы ионизации. Численно pK a равен pH, при котором ионизирована половина молекул соединения.
Для определения степени ионизации используют формулу Хендерсона-Хассельбаха:
pH = pKa+-для оснований
Ионизация оснований происходит путем их протонирования
Степень ионизации определяется так
pH = pK а +-для кислот
Ионизация кислот происходит путем их протонирования.
НА = Н + + А -
Для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3.5. При рН = 4.5:
Следовательно, при рН = 4.5 ацетилсалициловая кислота будет почти полностью диссоциирована.
Механизмы всасывания веществ
Лекарственные вещества могут проникать в клетку путем:
Пассивной диффузии
В мембране есть аквапорины, через которые поступает вода в клетку и могут проходить путем пассивной диффузии по градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малыми размерами молекул (эти аквапорины очень узкие). Однако, такой тип поступления лекарственных веществ в клетке очень редок, так как размер большинства молекул лекарственных веществ превышает размер диаметр аквапоринов.
Также путем простой диффузии проникают липофильные неполярные вещества.
Активного транспорта
Транспорт лекарственного гидрофильного полярного вещества через мембрану против градиента концентрации с помощью специального переносчика. Такой транспорт избирателен, насыщаем и требует затрат энергии.
Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортному белку, соединяется с местами связывания этого переносчика с одной стороны мембраны, затем происходит конформационное изменение переносчика, и, наконец, вещество высвобождается с другой стороны мембраны.
Облегченной диффузии
Транспорт гидрофильного полярного вещества через мембрану специальной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.
Пиноцитоза
Впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с другой стороны клетки.
Фильтрации
Через поры мембран.
Также имеет значение фильтрация лекарственных веществ через межклеточные промежутки.
Фильтрация ГПВ через межклеточные промежутки имеет важное значение при всасывании, распределении и выведении и зависит от:
а) величины межклеточных промежутков
б) величины молекул веществ
1) через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путем фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме крови, если они не связаны с белками плазмы.
2) в капиллярах и венулах подкожно-жировой клетчатки, скелетных мышц промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства лекарственных веществ. Поэтому при введении под кожу или в мышцы хорошо всасываются и проникают в кровь и липофильные неполярные вещества (путем пассивной диффузии в липидной фазе), и гидрофильные полярные (путем фильтрации и пассивной диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия).
3) при введении ГПВ в кровь вещества быстро проникают в большинство тканей через промежутки между эндотелиоцитами капилляров. Исключения вещества, для которых существуют системы активного транспорта (противопаркинсонический препарат левадопа) и ткани, отделенные от крови гистогематическими барьерами. Гидрофильные полярные вещества могут проникнуть через такие барьеры только в некоторых местах, в которых барьер мало выражен (в area postrema продолговатого мозга проникают ГПВ в триггер-зону рвотного центра).
Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную системы через гемато-энцефалический барьер путем пассивной диффузии.
4) В эпителии ЖКТ межклеточные промежутки малы, поэтому ГПВ достаточно плохо всасываются в нем. Так, гидрофильное полярное вещество неостигмин под кожу назначают в дозе 0,0005 г, а для получения сходноого эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.
Липофильные неполярные вещества легко всасываются в ЖКТ путем пассивной диффузии.
Биодоступность. Пресистемная элиминация.
В связи с тем, что системное действие вещества развиваеся только при попадании его в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность».
В печени многие вещества подвергаются биотрансформации. Частично вещество может выделяться в кишечник с желчью. Именно поэтому в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества, остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении через печень.
Элиминация – биотрансформация + экскреция
Кроме того, лекарства могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из него. Все это, вместе с элиминацией при первом прохождении через печень называют пресистемной элиминацией .
Биодоступность – количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству.
Как правило, в справочниках указано значения биодоступности при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола – 30%. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0.01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.
Для определения биодоступности лекарство вводят в вену (при в/в способе введения биодоступность вещества составляет 100%). Через определенные интервалы времени определяются концентрации вещества в плазме крови, затем строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрацию вещества в крови и также строят кривую. Измеряют площади под кривыми – AUC. Биодоступность – F – определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутревенном введении и обозначают в процентах.
Биоэквивалентность
При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной! Соответственно различными будут:
Время достижения пиковой концентрации
Максимальная концентрация в плазме крови
Величина фармакологического эффекта
Именно поэтому вводят понятие биоэквивалентность.
Биоэквивалентность – означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.
Распределение лекарственных веществ.
При попадании в кровоток липофильные вещества, как правило, распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные – неравномерно.
Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются у них на пути: стенки капилляров, клеточные и плазматические мембраны, гемато-энцефалический и плацентарный барьеры (уместно посмотреть раздел «Фильтрафия через межклеточные промежутки»).
Эндотелий капилляров мозга не имеет пор, там практически отсутствует пиноцитоз. Также роль играют астроглии, которые увеличивают барьерную силу.
Гематоофтальмический барьер
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткань глаза.
Плацентарный
Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.
Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фармакокинетической модели (организм условно представляется как единое пространство, заполненное жидкостью. При введении лекарственное вещество мгновенно и равномерно распределяется) используют такой показатель как кажущийся объем распределения - V d
Кажущийся объем распределения отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество.
Если для лекарственного вещества V d = 3 л (объем плазмы крови), то это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и невыходит за пределы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (V d для гепарина = 4 л).
V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.
V d = 400 – 600 – 1000л означает, что ещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина – трициклический антидепрессант - V d = 23л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен.
Депонирование
При распределении лекарственного вещества в организме часть может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.
1) Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Средство для наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз продолжительнотью 15-20 минут, так как 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон 2-3 часа в связи с высвобождением тиопентала-натрия.
2) Тетрациклины на длительное время депонируются в костной ткани. Поэтому не назначают детям до 8 лет, так как может нарушить развитие костей.
3) Депонирование, связанное с плазмой крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности.
Биотрансформация
В неизменном виде выделются лишь высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза.
Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, может происходить биотрансформация в легких, почках, стенке кишечника, коже и т.д.
Различают два основных вида биотрансформации:
1) метаболическая трансформация
Превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окисление происходит, в основном, за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановление происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и т.п. Гидролизируют, обычно, эстерзы, карбоксилэстеразы, амидазы, фосфатазы и т.д.
Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные вещества, но иногда активнее них. Например: эналаприл метаболизируется в энаприлат, который оказывает выраженное гипотензивное действие. Однако, он плохо всасывается в ЖКТ, потому стараются вводить в/в.
Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Метаболит парацетамола – N-ацетил-пара-бензохинонимин при передозировке вызывает некроз печени.
2) конъюгация
Биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений.
Процессы идут либо один за другим, либо протекают отдельно!
Различают также :
-специфическую биотрансформацию
Отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную активность. Пример: метиловый спирт окисляется алкогольдегидрогеназой с образованием формальдегидом и муравьиной кислоты. Этиловый спирт также окисляется аклогольдегидрогеназой, но аффинитет этанола к ферменту значительно выше, чем у метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и уменьшать его токсичность.
-неспецифическую биотрансформацию
Под влиянием микросомальных ферментов печени (в основном, оксидазы смешанных функций), локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени.
В результате биотрансформации липофильные незаряженные вещества обычно превращаются в гидрофильные заряженные, поэтому легко выводятся из организма.
Выведение (экскреция)
Лекарственные вещества, метаболиты и конъюгаты, в основном выводятся с мочой и желчью.
-с мочой
В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул.
Также активную роль играет активная секреция веществ в проксимальном канальце с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты, салицилаты, пенициллины.
Вещества могут замедлять выведение друг друга.
Липофильные незаряженные вещества подвергаются реабсорбции путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные не реабсорбируются и выводятся с мочой.
Большое значение имеет рН. Для ускоренного выведения кислых соединений реакцию мочи стоит изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований – в кислую.
- с желчью
Так выводятся тетрациклины, пенициллины, колхицин и др. Эти препараты значительно выделяются с желчью, затем частично выводятся с экскрементами, либо реабсорбируются (кишечно -печеночная рециркуляция ).
- с секретами разных желез
Особое внимание стоит обратить на то, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать.
Элиминация
Биотрансформация + экскреция
Для количественной характеристики процесса используется ряд параметров: константа скорости элиминации (К elim), период полуэлиминации (t 1/2), общий клиренс (Cl T).
Константа скорости элиминации - К elim – отражает скорость удаления вещества из организма.
Период полуэлиминации - t 1/2 – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%
Пример: в вену введено вещество А в дозе 10 мг. Константа скорости элиминации = 0,1 / ч. Через час в плазме останется 9 мг, через два часа – 8,1 мг.
Клиренс - Cl T – количество плазмы крови, очищаемое от вещества в единицу времени.
Различают почечный, печеночный и общий клиренс.
При постоянной концентрайии вещества в плазме крови почечный клиренс – Cl r определяется так:
Cl = (V u х C u)/ C p [мл/мин]
Где C u и C p - концентрация вещества в моче и плазме крови, соответственно.
V u - скорость мочеотделения.
Общий клиренс Cl T определяется по формуле: Cl T = V d х K el
Общий клиренс показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.