Комбивир - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания - лекарственный справочник гэотар. Комбивир, таблетки покрытые оболочкой

Комбивир: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Combivir

Код ATX: J05AR01

Действующее вещество: Зидовудин + Ламивудин (Zidovudine + Lamivudine)

Производитель: Glaxo Operations UK Limited (Великобритания)

Актуализация описания и фото: 27.07.2018

Комбивир – противовирусное комбинированное лекарственное средство активное в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Комбивира – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные, белого или почти белого цвета, на одной из сторон выгравирована надпись, разделенная риской – «GXFC3» (по 10 шт. в блистерах Ал/ПВХ, по 6 блистеров в картонной пачке).

В 1 таблетке содержатся:

Действующие вещества: ламивудин – 150 мг, зидовудин – 300 мг;
Вспомогательные компоненты: безводный коллоидный кремний, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), стеарат магния;
Пленочная оболочка: опадрай белый (диоксид титана, гипромеллоза, полисорбат 80, макрогол 400).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин – активные компоненты Комбивира – представляют собой мощные селективные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Данные соединения последовательно метаболизируются при участии внутриклеточных киназ до 5"-трифосфата (ТФ). Зидовудина-ТФ и ламивудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусное действие Комбивира вызвано в основном встраиванием их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, следствием чего является обрыв цепи. Трифосфаты зидовудина и ламивудина характеризуются значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам, содержащимся в человеческих клетках.

При комбинации ламивудина и других антиретровирусных препаратов (зидовудин, абакавир, зальцитабин, невирапин) in vitro антагонизм их взаимного действия не был выявлен. Антагонистические эффекты in vitro также не наблюдались при совместном включении в терапию зидовудина и других антиретровирусных лекарственных средств (интерферон-альфа, ламивудин, диданозин, абакавир).

Исследования in vitro доказали, что ламивудин обладает слабым цитотоксическим действием на лимфоциты периферической крови, а также на моноцитарно-макрофагальные и лимфоцитарные клеточные линии и ряд определенных стволовых клеток костного мозга. Это говорит о широком терапевтическом индексе данного активного компонента Комбивира in vitro.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину вызвана мутацией в кодоне M184V, находящемся недалеко от активного центра вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Данная мутация выявлена в условиях как in vitro, так и у больных – носителей вируса ВИЧ-1, проходивших комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ), предполагающую применение ламивудина. Мутация в кодоне M184V обуславливает существенное снижение сенситивности к ламивудину и значительное уменьшение способности вируса к репликации, согласно данным исследований in vitro. Последние подтвердили, что устойчивые к зидовудину изоляты вируса могут оказаться чувствительными к его действию, если у этих изолятов в одно и то же время возникнет устойчивость к ламивудину. Однако клиническое значение подобных метаморфоз на сегодняшний день не определено.

Резистентность вируса к аналогам тимидина, включая зидовудин, хорошо изучена и вызвана постепенным кумулированием специфических мутаций в 6 кодонах (219, 215, 210, 70, 67, 41) обратной транскриптазы ВИЧ. У вирусов возникает фенотипическая резистентность к аналогами тимидина вследствие комбинированных мутаций в кодонах 215 и 41 либо накопления как минимум 4-х из 6-ти мутаций. Данные мутации самостоятельно не вызывают высокую перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что делает возможным в дальнейшем применение других одобренных ингибиторов обратной транскриптазы.

Два вида мутаций обуславливают развитие множественной резистентности к действию лекарств. В первом случае мутации возникают в 151, 116, 77, 75 и 62 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае происходит T69S мутация, заключающаяся во вставке 6 пар азотистых оснований в данной позиции. Это сопровождается возникновением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к остальным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Обе разновидности этих мутаций существенно ограничивают способы терапевтического лечения ВИЧ-инфекции.

При проведении клинических исследований сочетание зидовудина и ламивудина обуславливало снижение ВИЧ-1 вирусной нагрузки и повышение концентрации CD4+ клеток. Данные экспериментов говорят о том, что комбинация зидовудина и ламивудина либо применение ламивудина на фоне зидовудинсодержащего режима терапии способствует значительному уменьшению риска ухудшения состояния больного и снижению смертности.

Монотерапия зидовудином или ламивудином, проведенная по отдельности, приводит к появлению изолятов ВИЧ со сниженной сенситивностью к данным соединениям in vitro. При этом пациенты, ранее не проходившие АРТ, могут столкнуться с торможением образования штаммов ВИЧ, устойчивых к действию зидовудина, при назначении комбинированной терапии Комбивиром. Однако тесты на чувствительность ВИЧ к данным соединениям in vitro не являются стандартизованными, поэтому не исключается влияние на их результаты разнообразных методологических факторов. На сегодня связь между сенситивностью к зидовудину и/или ламивудину in vitro и лечебным эффектом терапии недостаточно изучена.

Зидовудин и ламивудин широко применяются в качестве элементов комбинированной АРТ вместе с другими антиретровирусными препаратами этой же категории НИОТ либо других категорий [ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ]. Комбинированные схемы АРТ, в состав которых входит ламивудин, дают хорошие результаты при лечении больных, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, и больных, у которых выявлены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Фармакокинетика

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются через стенки кишечника. После перорального приема у взрослых пациентов биодоступность зидовудина составляет 60–70%, а ламивудина – 80–85%. Максимальные концентрации данных веществ в плазме крови регистрировались примерно через 0,5 часа (для зидовудина) и 0,75 часа (для ламивудина) и были равны 1,8 мкг/мл и 1,5 мкг/мл соответственно.

Степень всасывания зидовудина и ламивудина и период их полувыведения при совместном приеме с пищей не отличаются от данных показателей при приеме натощак, однако скорость всасывания веществ несколько замедляется.

Измельчение таблеток и их прием внутрь с незначительным количеством жидкости либо пищи полутвердой консистенции не отражается на фармакологических свойствах Комбивира и не влияет на лечебный эффект. Это подтверждается фармакокинетическими и физико-химическими свойствами активных компонентов при условии, что больной однократно принимает 100% измельченной таблетки.

При инфузии средний объем распределения для зидовудина и ламивудина равен 1,6 и 1,3 л/кг соответственно. Для ламивудина характерны линейная фармакокинетика при приеме в терапевтических дозах и ограниченное связывание с альбумином плазмы крови (in vitro менее 36% альбумина, содержащегося в сыворотке крови). Связывание зидовудина с белками плазмы крови осуществляется на 34–38%. По этой причине взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными средствами путем их замещения в местах связывания на белках практически невозможно.

Зидовудин и ламивудин проникают в спинномозговую жидкость и ЦНС. Через 2–4 часа после приема внутрь соотношение между содержанием данных веществ в ликворе и в сыворотке крови равно примерно 0,5 и 0,12 соответственно.

Ламивудин выводится из организма в основном через почки в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия практически отсутствуют вследствие незначительного метаболизма в печени (5–10%) и слабого связывания с белками плазмы крови.

Основным метаболитом зидовудина в моче и плазме крови является 5"-глюкуронид данного соединения. Примерно 50-80% от принятой дозы зидовудина экскретируется через почки.

Период полувыведения ламивудина равен 5-7 часам. Его системный клиренс составляет около 0,32 л/ч/кг, причем почечный клиренс, осуществляющийся посредством активной канальцевой секреции через систему транспортировки органических катионов, составляет свыше 70%.

При инфузии зидовудина приблизительный период полувыведения равен 1,1 часа, а средний системный клиренс составляет около 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс вещества равен 0,34 л/ч/кг и осуществляется путем активной канальцевой секреции и клубочковой фильтрации.

У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет) исследования фармакокинетики зидовудина и ламивудина не проводились.

У детей возрастом старше 5–6 месяцев фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых. После перорального приема вещество хорошо всасывается из кишечника как у взрослых, так и у детей во всем диапазоне изученных дозировок. Биодоступность зидовудина составляет 60–74% (средний показатель 65%). Максимальная концентрация вещества в равновесном состоянии равна 1,19 мкг/мл после приема зидовудина в виде раствора в дозе 120 мг/м 2 площади поверхности тела и 2,06 мкг/мл после его приема в дозе 180 мг/м 2 . Прием зидовудина в дозировке 180 мг/м 2 4 раза в день обуславливает такую же системную экспозицию у детей, как и его прием в дозировке 200 мг/м 2 6 раз в день у взрослых.

Фармакокинетика ламивудина у детей, в целом, идентична таковой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (показатель варьируется в диапазоне 55–65%) у детей младше 12 лет несколько снижена. Системный клиренс в этой группе пациентов выше, чем у взрослых, причем наблюдается определенная тенденция к снижению по мере взросления (к 12 годам наблюдаются такие же показатели, как у взрослых). По этой причине рекомендуемая доза ламивудина у пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 12 лет при массе тела 6–40 кг) равна 8 мг/кг в день. Следует учесть, что экспозиция у детей возрастом 2–6 лет может снижаться на 30% по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При почечной недостаточности наблюдаются нарушения выведения ламивудина вследствие снижения почечного клиренса. У пациентов с КК менее 50 мл/мин рекомендуется уменьшение дозы ламивудина. Уровень зидовудина в плазме также повышается у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с дисфункциями печени наблюдается снижение глюкуронизации по причине цирроза печени, следствием чего может стать кумуляция зидовудина. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью необходима коррекция доз Комбивира.

В период беременности фармакокинетика зидовудина и ламивудина остается неизменной. Предполагается, что вещества пассивно проникают через гематоплацентарный барьер, что подтверждается их обнаружением в сыворотке крови новорожденного в тех же концентрациях, что и в пуповинной крови при родах и сыворотке крови матери.

Показания к применению

Согласно инструкции, Комбивир применяют для терапии ВИЧ-инфекции у детей (с весом не менее 14 кг) и взрослых.

Противопоказания

Тяжелая анемия (показатель гемоглобина ниже 4,65 ммоль/л или 7,5 г/дл);
Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов меньше 0,75×10 9 /л);
Масса тела у детей менее 14 кг;
Гиперчувствительность к зидовудину, ламивудину или любому из компонентов лекарственного средства.

Зидовудин снижает уровень передачи ВИЧ от матери к ребенку при приеме Комбивира беременными женщинами, с последующей терапией новорожденного. Однако подобных данных относительно ламивудина нет, его безопасность применения при беременности не установлена. Также нет данных относительно комбинированного применения зидовудина и ламивудина. Поэтому беременным женщинам, особенно в I триместре, препарат рекомендуется к применению, только если ожидаемая польза для матери выше вероятного риска для плода.

Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, ВИЧ-инфицированным женщинам, которые лечатся Комбивиром, при любых условиях нельзя кормить ребенка грудью.

При нарушениях функции печени тяжелой степени и при нарушении функции почек с клиренсом креатинина (КК) ≤50 мл/мин рекомендуется применять отдельно препараты зидовудина и ламивудина.

При терапии пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность с учетом возрастных изменений, таких как нарушение функции почек или изменения гематологических показателей.

Инструкция по применению Комбивира: способ и дозировка

Лечение Комбивиром должны проводить специалисты с опытом терапии ВИЧ-инфицированных пациентов.

Таблетки Комбивир принимают внутрь, проглатывая целиком, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее следует измельчить и добавить к небольшому количеству жидкости или пищи и незамедлительно принять сразу после измельчения.

≥30 кг – 1 таб. 2 раза/сут;
21-30 кг – 1 / 2 таб. утром и 1 таб. вечером;
14-21 кг – 1 / 2 таб. 2 раза/сут.

Если необходимо уменьшить дозу Комбивира, отменить ламивудин или зидовудин, либо снизить дозу одного из этих компонентов, рекомендуется применять монопрепараты ламивудина (Эпивир – таблетки или раствор для приема внутрь) и зидовудина (Ретровир – раствор для приема внутрь или капсулы).

При анемии (гемоглобин ≤5,59 ммоль/л (9 г/дл) или нейтропении (нейтрофилы ≤1,0 х 10 9 /л) возможно необходима коррекция дозы зидовудина, поэтому при таких показателях следует использовать монопрепараты зидовудина и ламивудина.

Побочные действия

На сегодня нет данных об аддитивной токсичности зидовудина и ламивудина, поэтому Комбивир может вызывать побочные действия, характерные для каждого из этих компонентов в отдельности.

Побочные эффекты ламивудина:

Кроветворная и лимфатическая система: нечасто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения; очень редко – истинная эритроцитарная аплазия;
Обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – молочнокислый ацидоз, накопление/перераспределение липидной ткани (частота зависит от различных факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов);
Нервная система: часто – головная боль; очень редко – парестезии, есть сообщения о периферической нейропатии, но ее связь с приемом ламивудина неизвестна;
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – боль в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; редко – повышение уровня сывороточной амилазы, панкреатит (нет достоверных данных о связи с терапией ламивудином);
Гепатобилиарная система: нечасто – транзиторное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ);
Кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – алопеция, сыпь;
Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – мышечные нарушения, артралгия; редко – рабдомиолиз;
Общие и местные реакции: часто – общее недомогание, усталость, лихорадка.

Побочные эффекты зидовудина:

Кроветворная и лимфатическая система: часто – лейкопения, нейтропения и анемия (возможно, потребуется переливание крови); нечасто – панцитопения (с гипоплазией костного мозга) и тромбоцитопения; редко – истинная эритроцитарная аплазия; очень редко – апластическая анемия;
Обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – анорексия, молочнокислый ацидоз, накопление/перераспределение липидной ткани (частота зависит от различных факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов);
Психика: редко – тревожное состояние, депрессия;
Нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение; редко – парестезии, сонливость, бессонница, судороги, снижение умственной активности;
Сердечно-сосудистая система: редко – кардиомиопатия;
Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – одышка; редко – кашель;
ЖКТ: очень часто – тошнота; часто – боль в животе, рвота, диарея; нечасто – метеоризм; редко – извращение вкуса, пигментация слизистой полости рта, диспепсия, панкреатит;
Гепатобилиарная система: часто – повышение уровней билирубина и печеночных ферментов; редко – поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом;
Кожа и подкожно-жировая клетчатка: нечасто – зуд, сыпь; редко – пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость;
Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – миалгия; нечасто – миопатия;
Почки и мочевыводящие пути: редко – частое мочеиспускание;
Репродуктивная система и молочные железы: редко – гинекомастия;
Общие и местные реакции: часто – общее недомогание; нечасто – астения, лихорадка, генерализованный болевой синдром; редко – боль в груди, озноб, гриппоподобный синдром.

Передозировка

Информация о передозировке Комбивира ограничена. При приеме зидовудина или ламивудина в высоких дозах не выявлены другие специфические симптомы, кроме некоторого усиления побочных действий препарата. Летальный исход отсутствовал в 100% случаев, а состояние пациентов постепенно нормализовалось.

При передозировке рекомендуется мониторинг состояния больного для своевременного определения острых признаков интоксикации и назначение поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин выводится методом диализа, в этом случае допускается применение непрерывного гемодиализа, однако соответствующий клинический опыт такой терапии недостаточен. Перитонеальный диализ и гемодиализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но данные способы усиливают элиминацию глюкуронида, являющегося его метаболитом.

Особые указания

В случае необходимости подбора дозы индивидуально рекомендуется использование отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащий врач должен руководствоваться инструкцией по применению этих лекарственных средств.

Поскольку применение Комбивира или других антиретровирусных препаратов не исключает развития у пациентов оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, пациентам следует находиться под регулярным наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Отсутствуют данные о влиянии зидовудина и ламивудина на женскую фертильность.

Терапия Комбивиром, как и другими антиретровирусными препаратами, не предотвращает возможность передачи ВИЧ при переливании зараженной крови или половых контактах, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Особые указания по применению Комбивира при различных состояниях/заболеваниях:

Гематологические нарушения: прием зидовудина может спровоцировать развитие нейтропении, анемии и лейкопении (обычно вторичной вследствие нейтропении); чаще такие эффекты наблюдаются в случае назначения высоких доз зидовудина (1,2-1,5 г/сут) на поздних стадиях заболевания при снижении костномозгового резерва до начала терапии, поэтому у больных, получающих Комбивир, следует проводить доскональный контроль показателей крови. Поскольку такие гематологические патологии обычно появляются спустя 4-6 недель от начала лечения, пациентам с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуется контролировать показатели крови не реже 1 раза в 2 недели в первые три месяца терапии, затем – не реже 1 раза в месяц. При ВИЧ-инфекции на ранней стадии со стороны системы крови побочные эффекты отмечаются редко, поэтому общий анализ крови допустимо делать, ориентируясь на самочувствие пациентов, 1 раз в 1-3 месяца. В случае развития миелосупрессии либо тяжелой анемии в процессе терапии Комбивиром, а также у больных с предшествующим угнетением костного мозга (гемоглобин ниже 5,59 ммоль/л (9 г/дл) или нейтрофилы менее 1,0×10 9 /л) возможно будет необходимо специально подбирать дозу зидовудина, а так как в препарате Комбивир отдельно это сделать невозможно, рекомендуется использовать монопрепараты зидовудина и ламивудина;
Панкреатит: описаны редкие эпизоды развития панкреатита у больных, принимавших зидовудин и ламивудин, но не установлено достоверно, связано ли осложнение с приемом препаратов либо с основным заболеванием – ВИЧ-инфекцией. Терапию следует прекратить немедленно в случае появления клинических признаков или данных лабораторных исследований, указывающих на развитие панкреатита (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, повышение уровня биохимических маркеров), до исключения подозрения на панкреатит;
Ацидоз молочнокислый/выраженная гепатомегалия со стеатозом: есть данные о редких, но с вероятностью летального исхода, случаях молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени (большинство из них зарегистрировано у женщин). Клиническими симптомами молочнокислого ацидоза являются: общая слабость, потеря аппетита и внезапная необъяснимая потеря веса, желудочно-кишечные нарушения, учащение дыхания и одышка. Приостановить применение Комбивира необходимо, если у пациента наблюдаются клинические и лабораторные симптомы ацидоза молочнокислого или гепатотоксичности (в т. ч. гепатомегалия и стеатоз, даже если уровни трансаминаз не повышены). При наличии факторов риска поражения печени препарат необходимо принимать с осторожностью;
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки: у некоторых больных могут наблюдаться (по отдельности или в комплексе) следующие симптомы: накопление/перераспределение липидной ткани, включая дорсоцервикальное отложение жира у основания шеи – «горб буйвола», центральный тип ожирения, увеличение молочных желез, истончение лицевого подкожно-жирового слоя и уменьшение липидного слоя на конечностях, повышение уровней глюкозы и сывороточных липидов в крови. При этом синдром липодистрофии обусловлен многофакторной этиологией; к примеру, пожилой возраст, стадия ВИЧ-инфекции и продолжительность курса антиретровирусной терапии возможно синергичны, и играют важную роль в накоплении/перераспределении липидов вследствие применения Комбивира. В настоящее время отдаленные последствия отмеченных побочных эффектов неизвестны. Нарушения жирового обмена следует лечить в зависимости от их клинических проявлений. Необходимо определять уровни глюкозы и липидов в сыворотке крови, а также проводить клинический осмотр больных, который должен включать оценку физикальных признаков перераспределения липидной ткани;
Синдром восстановления иммунитета: в начале терапии антиретровирусными препаратами пациентов с ВИЧ-инфекцией при тяжелом иммунодефиците на фоне резидуальной или асимптоматической оппортунистической инфекции вероятно обострение воспалительного процесса, это может серьезно ухудшить состояние или усугубить симптоматику. Обычно такие эффекты наблюдаются на протяжении первых недель или месяцев от начала антиретровирусного лечения, наиболее значимые из них – генерализованное и/или локализованное (фокальное) микобактериальное поражение, цитомегаловирусный ретинит и пневмоцистоз. Любые признаки воспалительных процессов следует выявлять немедленно и в случае необходимости сразу приступать к терапии;
Сопутствующий вирусный гепатит В: Комбивир рекомендуется применять с осторожностью при декомпенсированном циррозе печени, обусловленном хроническим гепатитом В, так как в редких случаях может развиться обострение гепатита в случае отмены ламивудина. Необходим периодический мониторинг работы печени и маркеров репликации вируса гепатита В;
Сопутствующий вирусный гепатит С: при одновременном приеме зидовудина и рибавирина наблюдалось усугубление анемии (механизм развития эффекта не выяснен), поэтому сочетанное применение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, особенно при наличии данных в анамнезе о зидовудин-индуцированной анемии. Необходимо рассмотреть возможность отмены зидовудина в результате смены режима антиретровирусной терапии;
Вождение автотранспорта и управление сложными механизмами: специальные исследования влияния зидовудина и ламивудина на время реакции и быстроту психомоторного реагирования не проводились, исходя из фармакологических свойств этих препаратов такое влияние маловероятно, но необходимо учитывать клиническое состояние больного и характер побочных действий зидовудина и ламивудина.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования для определения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды работ не проводились. Фармакологические характеристики данных веществ свидетельствуют о низкой вероятности такого воздействия. Следует учитывать состояние пациента, а также характер побочных действий зидовудина и ламивудина.

Лекарственное взаимодействие

В состав препарата Комбивир входят зидовудин и ламивудин, поэтому он может вступать во взаимодействия, характерные для любого из его компонентов.

Только малая часть ламивудина участвует в обмене веществ и связывается с белками плазмы. Почти полностью препарат в неизменном виде выводится почками, поэтому вероятность метаболических взаимодействий невелика. Тем не менее необходимо учитывать следующие взаимодействия с ламивудином:

Лекарственные средства, выводящиеся с помощью катион-транспортной системы – возможно взаимодействие с ламивудином из-за использования одного пути выведения;
Ко-тримоксазол (160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола) – на 40% повышает концентрацию в плазме ламивудина (прием в терапевтических дозах). При нормальной функции почек коррекция дозы ламивудина не нужна, у пациентов с почечной недостаточностью одновременно Ко-тримоксазол и Комбивир применяются с осторожностью. На фармакокинетику сульфаметоксазола или триметоприма ламивудин не оказывает влияния. Эффект совместного применения препаратов для терапии токсоплазмоза и пневмоцистоза не изучался;
Зальцитабин – не рекомендуется к применению в комбинации с Комбивиром, поскольку ламивудин может угнетать его внутриклеточное фосфорилирование.

Зидовудин связывается с белками плазмы незначительно, преимущественно он элиминируется посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с зидовудином:

Атоваквон – зидовудин не влияет на его фармакокинетику, но атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (AUC зидовудина в равновесном состоянии возрастает на 33%, а C max в плазме глюкуронида уменьшается на 19%). При применении зидовудина от 500-600 мг/сут в комплексе с 3-х недельным курсом терапии острого пневмоцистоза атоваквоном маловероятно увеличение частоты побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией в плазме зидовудина. В случае необходимости более продолжительного курса совместной терапии следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного;
Кларитромицин – снижает всасывание зидовудина (требуется соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина не менее 2 часов);
Ламивудин – повышает на 13% время воздействия зидовудина, увеличивает на 28% его C max в плазме, но при этом значительно не изменяет общую экспозицию зидовудина (AUC); зидовудин на фармакокинетику ламивудина не влияет;
Фенитоин – в некоторых случаях отмечалось снижение в крови концентрации фенитоина, а в отдельном случае концентрация фенитоина повысилась (следовательно, при одновременном применении Комбивира и фенитоина необходим контроль концентрации фенитоина в крови);
Пробенецид – может увеличивать средний T 1 / 2 зидовудина и AUC из-за угнетения образования глюкуронида, снижать почечную экскрецию глюкуронида и, возможно, зидовудина;
Рифампицин – возможно уменьшает AUC зидовудина на 48±34%, но клиническое значение этого эффекта неизвестно;
Ставудин – возможно ингибирование процесса внутриклеточного фосфорилирования ставудина зидовудином при их одновременном приеме, поэтому такая комбинация не рекомендуется;
Ацетилсалициловая кислота, морфин, метадон, кодеин, индометацин, кетопрофен, оксазепам, лоразепам, напроксен, циметидин, клофибрат, изопринозин – могут нарушать метаболизм зидовудина из-за конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма. До назначения этих препаратов одновременно с Комбивиром, особенно для длительной терапии, необходимо оценить последствия возможных лекарственных взаимодействий;
Потенциально нефротоксичные или миелосупрессивные препараты (особенно при терапии острых состояний): пентамидин (при системном введении), дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин – могут повышать риск побочных действий зидовудина (в случае их одновременного назначения с Комбивиром необходим тщательный контроль функции почек и гематологических показателей, при необходимости требуется снизить дозу одного или нескольких препаратов).

Поскольку, несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиться оппортунистические инфекции, возможно для их профилактики потребуется назначение дополнительного антимикробного курса лечения. Для этого рекомендуются ко-тримоксазол, пириметамин, пентамидин (аэрозоль) и ацикловир, поскольку по результатам клинических испытаний выраженное увеличение частоты побочных действий зидовудина при одновременном применении с этими препаратами отсутствует.

Аналоги

Аналогами Комбивира являются: Атрипла, Абакавир/Ламивудин-Тева, Кивекса, Дуовир-Н, Тризивир, Мактривир, Зидолам-Н, Тенвир-Эм, Эвиплера, Трувада, Тенохоп-Е, Вирокомб, Зидолам, Дизаверокс, Дуовир, Лазид, Зилакомб, Ламихоп З, Ламивудин 150, Зидовудин+Ламивудин-Виал.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °C.

Срок годности – 2 года.

— для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг.

Способ применения

Комбивир принимают перорально, независимо от приема пищи. Таблетку Комбивира необходимо проглатывать целиком. Если по каким-либо причинам проглатывание таблетки целиком затруднено, то возможным является ее измельчение и смешивание с небольшим количеством мягкой пищи или жидкости. Однако необходимым условием достижения желаемого терапевтического эффекта является прием всего количества получившейся смеси сразу после ее приготовления.

Препарат Комбивир применяется исключительно по назначению и под четким контролем врача. Оптимальная схема дозирования препарата составляется в зависимости от возраста, веса, а также других показателей и выглядит следующим образом:

Коррекция схемы дозирования Комбивира проводится только лечащим врачом. Она может заключаться в снижении либо увеличении дозы препарата, а также в отмене одного из компонентов препарата, в таком случае пациенту назначается необходимый компонент в виде монопрепарата (например, Ретровир (зидовудин) или Эпивир (ламивудин)).

Индивидуальный подбор схемы дозирования гарантированно необходим в следующих случаях:

наличие почечной либо печеночной недостаточности в анамнезе пациента;
анемия или нейтропения;
пожилой возраст (старше 65 лет) – из-за отсутствия клинических испытаний препарата у данной категории больных. Чаще всего в геронтологии используют монопрепараты компонентов Комбивира, учитывая физиологические особенности организма пациентов данной категории.

Побочные действия

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Комбивир входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Ламивудин

нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко -истинная эритроцитарная аплазия.

часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз.

Перераспределение/накопление жировой ткани: частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не известна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко - панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, повышение уровня сывороточной амилазы.

нечасто - транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ).

часто - сыпь, алопеция.

часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Общие и местные реакции: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100/мм 3 . У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия.

Перераспределение/накопление жировой ткани : частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны психики: редко - тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Противопоказания

Комбивир не назначается в следующих случаях:

если у пациента зафиксировано наличие гиперчувствительности к активным компонентам препарата;
тяжелая степень нейтропении (количество нейтрофилов< 0,75 × 109/л);
тяжелая степень анемии (уровень гемоглобина< 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
в педиатрии, когда масса тела ребенка менее 14 кг.

В медицинской практике препарат Комбивир заменяют монопрепаратами его активных компонентов (зидовудина и ламивудина), когда возникает необходимость в коррекции рекомендуемых доз препарата и, как следствие, нарушается пропорциональное соотношение между количествами данных субстанций. Такое решение принимается исключительно лечащим врачом и им же подбирается адекватная дозировка выбранных препаратов с учетом индивидуальных особенностей организма пациента и этиопатогенеза заболевания. Необходимость замены Комбивира на монопрепараты его активных субстанций часто возникает в следующих ситуациях:

тяжелая форма нарушений работы печени;
тяжелая форма нарушений работы почек (КК< 50 мл/мин);
необходимость проведения антиретровирусного лечения у детей с массой тела менее 14 кг;
лечение ВИЧ-инфекции у пациентов пожилого возраста (из-за особенностей течения физиологических процессов в организме).

Срочная отмена препарата Комбивир требуется при появлении у пациента панкреатита. Терапию можно продолжить только после снятия данного диагноза.

Также осторожность требуется при применении Комбивира у пациентов, страдающих циррозом печени, причиной возникновения которого стало наличие хронического гепатита В, так как есть риск обострения гепатита В при отмене препарата. Пациентам, которые страдают вышеупомянутыми заболеваниями, следует с периодической частотой проводить мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

Комбивир при беременности

Прием препарата Комбивир категорически противопоказан женщинам в I триместре беременности, так как может вызвать изменения в формировании плода, не совместимые с жизнью. Во II и III триместрах прием Комбивира допускается только по назначению врача, когда польза от препарата для матери превышает риск для плода.

Комбивир проникает через гемоплацентарный барьер, что подтверждено обнаружением препарата в сыворотке новорожденного и матери в равных количествах. При этом практически в 100% случаев у новорожденных наблюдалось транзиторное повышение уровня сывороточного лактата и очень редко фиксировались задержка умственного и физического развития, наличие судорог и различные неврологические расстройства. Однако не доказано, что эти проявления являются последствиями приема препаратов данной группы; возможно, это следствие основного заболевания.

Клиническими исследованиями доказано, что прием Комбивира во время беременности существенно снижает процент передачи вируса от матери к ребенку. Учитывая серьезность заболевания, польза от снижения вероятности заражения для новорожденных, матери которых в период беременности принимали Комбивир, весомо превышает риск возникновения нежелательных последствий приема препарата.

Комбивир способен поступать в грудное молоко. Следовательно, необходимо прервать лактацию при лечении матери данным препаратом. Однако при рождении ВИЧ-инфицированной матерью здорового ребенка в целях профилактики заражения новорожденного лактация недопустима.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку препарат Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде.

Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Комбивир.

Взаимодействия с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Комбивир с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм: одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг + 800 мг, ко -тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Комбивир у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.

Зальцитабин: ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Комбивир в комбинации с зальцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина

Атоваквон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, C max в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500–600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме таблеток кларитромицина. Интервал между приемами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч.

Ламивудин: одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его C max в плазме. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Комбивир и фенитоин.

Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T 1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48±34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата Комбивир.

Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсоп и изопринозин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления микросомального метаболизма зидовудина. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Комбивир, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина ) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Комбивир и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Комбивир, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Передозировка

Симптомы: сведения о случаях передозировки препарата Комбивир ограничены. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина или зидовудина кроме тех, которые относятся к побочному действию препарата. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

Производитель

Glaxo Operations Uk

О производителе

Страна-производитель – Великобритания.

Дополнительно

Антиретровирусная терапия препаратом Комбивир либо его аналогами должна проводиться исключительно по назначению врача и под четким его контролем.

Следует быть готовым к развитию оппортунистических инфекций и различным последствиям ВИЧ-инфекции.

Комбивир и его аналоги не блокируют возможность передачи ВИЧ – следовательно, пациентам необходимо с осторожностью вести половую жизнь и проводить переливание крови (или каких-либо других медицинских манипуляциях).

Комбивир можно использовать в качестве профилактического средства после случайного контакта с ВИЧ-инфицированным половым партнером или зараженной кровью, курс терапии составляет 1 месяц. Однако данных об эффективности Комбивира в качестве профилактического средства еще не достаточно. Испытания препарата Комбивир по данному направлению продолжаются.

Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза препарата Комбивир составляет 1 таб. 2 раза/сут.

Детям с массой тела от 21 до 30 кг рекомендуемая доза препарата Комбивир 0.5 таб. утром плюс 1 таб. вечером.

Детям с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Комбивир, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир в лекарственных формах раствор для приема внутрь или таблетки, покрытые пленочной оболочкой) и зидовудина (Ретровир в лекарственных формах капсулы или раствор для приема внутрь).

Специфических данных по применению препарата Комбивир у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0 х 10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Комбивир невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав:

Состав на 1 таблетку:

Компонент
*Ядро таблетки:*
Действующие вещества:
Ламивудин	150,00
Зидовудин	300,00
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	269,62
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А	22,50
Кремния диоксид коллоидный	2,25
Магния стеарат	5,63
*Оболочка таблетки:*
Опадрай белый:	16,9-20,6 мг/таблетка
Гипромеллоза	59,75 %
Титана диоксид	31,25%
Макрогол 400	8,00 %
Полисорбат 80	1,00%

Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до почти белого цвета, с риской на каждой стороне таблетки и выгравированной надписью " GXFC 3" на каждой стороне таблетки. Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное (ВИЧ) средство АТХ:

J.05.A.R.01 Зидовудин + Ламивудин

Фармакодинамика:

Механизм действия

Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Комбивир® или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические нарушения

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому у пациентов, принимающих препарат Комбивир®, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Комбивир®, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата Комбивир® коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать и в виде отдельных препаратов.

Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение зидовудином и ламивудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием антиретровирусной терапии или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата Комбивир®.

Лактоацидоз

При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение препаратом Комбивир® необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбивир® для лечения любого пациента (в особенности - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую . Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими , пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (APT) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

В случае, если применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.

Эффективность и безопасность препарата Комбивир® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

При прекращении применения препарата Комбивир® у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим . Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Специальные исследования по оценке влияния зидовудина и ламивудина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Комбивир® на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Комбивир®. Форма выпуска/дозировка: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг. Упаковка: По 10 таблеток в А l /ПВХ блистер. По 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. Условия хранения:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N016050/01 Дата регистрации: 13.11.2009 / 31.05.2016 Дата окончания действия: Бессрочный Иллюстрированные инструкции Инструкции

Владелец регистрационного удостоверения:
GLAXO OPERATIONS UK Limited

Код ATX для КОМБИВИР

J05AR01 (Zidovudine and lamivudine)

Перед использованием препарата КОМБИВИР вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, с риской и выгравированной надписью «GXFC3» на обеих сторонах.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80).

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro показана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний и ряда клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Этот штамм выделяется как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.

Штаммы вирусов с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что у зидовудин-резистентных изолятов вирусов возможно развитие чувствительности к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Перекрестная чувствительность, обусловленная M184V мутацией в обратной транскриптазе ВИЧ, ограничивает применение всех препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют их антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир проявляет антиретровирусные свойства в отношении ламивудин-резистентных ВИЧ-1, резистентность которых обусловлена только M184V мутацией. M184V мутантные штаммы проявляют сниженную в 4 раза чувствительность к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления еще неясно.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные НИОТ.

Различают два типа развития мутаций, ведущих к мультирезистентности, первый тип – мутации вирусной обратной транскриптазы в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, второй тип – T69S мутации с вставкой в положение 6-й пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим НИОТ. Любой из этих типов мутаций, приводящих к развитию мультирезистентности, существенно ограничивает возможности лечения.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности, монотерапия или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (АРТ).

Клиническое значение выявленной in vitro вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ]).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.

Профилактика заражения

Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения ингибиторы протеазы должны быть также включены в режим профилактики.

Курс профилактики антиретровирусными средствами должен составлять 4 недели. Несмотря на немедленно назначенное лечение, сероконверсия все же может возникнуть.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.

Исследование биоэквивалентности было проведено с целью сравнения препарата Комбивир с препаратами Эпивир (таблетки 150 мг) и Ретровир (таблетки 300 мг), принятыми внутрь одновременно, при этом исследовались степень всасывания и влияние пищи. Прием препарата Комбивир эквивалентен приему натощак препаратов Эпивир и Ретровир.

После приема Комбивира внутрь Cmax ламивудина и зидовудина отмечались через 0.75 (0.5-2) ч и 0.5 (0.25-2) ч и составили 1.5 (1.3-1.8) мг/мл и 1.8 (1.5-2.2) мг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Прием раскрошенных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата, и следовательно, на клиническое действие. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% раскрошенной таблетки.

Распределение

Средний кажущийся Vd для ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-36%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0.12 и 0.5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3’-амино-3’дезокситимидин определяется в моче после в/в введения.

Выведение

T1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы.

При в/в введении зидовудина средний T1/2 составлял 1.1 ч, а средний системный клиренс – 1.6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозах у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. Cssmax составляет 4.45 мкмоль (1.19 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 120 мг/м2 в форме раствора. и 7.7 мкмоль (2.06 мкг/мл) после приема в дозе 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 составляет 10.7 ч×мкг/мл), как и доза 200 мг/м2 6 раз/сут у взрослых (AUC24 составляет 10.9 ч×мкг/мл).

В исследовании у 6 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг /м2 3 раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза/сут. Системная экспозиция (AUC и Cmax) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC0-12 достигает 3800-5300 нг×ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с КК менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

КОМБИВИР: ДОЗИРОВКА

Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Комбивир можно принимать независимо от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется деление и крошение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза препарата Комбивир - по 1 таб. 2 раза/сут.

У детей с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир) в лекарственных формах таблетки/капсулы и раствор для приема внутрь.

Специфических данных по применению Комбивира у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Пациенты с гематологическими побочными эффектами: при выраженной анемии (содержание гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Комбивир невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Передозировка

Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.

Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления симптомов интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Лекарственное взаимодействие

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Взаимодействие с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Комбивир с теми же лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и Комбивира у пациентов с почечной недостаточностью. Сопутствующее назначение ламивудина и ко-тримоксазола в высоких дозах для лечения пневмоцистной пневмонии и тоскоплазмоза не изучалось.

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Комбивир в комбинации с залцитабином.

Взаимодействие с участием зидовудина

Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкоуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, Cmax в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут и сопутствующего курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном, увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно.

Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в форме таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его Cmax в плазме. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 48%+/-34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется сопутствующее применение комбинации ставудина и препарата Комбивир.

Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, способны изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Т.к. у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Комбивир, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Беременность и лактация

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

У новорожденных и младенцев, которые при беременности или во время родов подвергались воздействию НИОТ, отмечено небольшое временное повышение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых при беременности принимали НИОТ, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

КОМБИВИР: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Комбивир входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и

Ламивудин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Дерматологические реакции: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии, имеются сообщения о периферической невропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не ясна.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; нечасто - транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (АСТ, АЛТ); редко - панкреатит (связь с лечением ламивудином не установлена), повышение уровней сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Прочие: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сут), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100/мкл. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Психические нарушения: редко - тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея, повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса (дисгевзия) и диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия.

Прочие: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 2 года.

Показания

лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг.

Противопоказания

зидовудин и Комбивир противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75×109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Особые указания

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Комбивир, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Комбивир с другими препаратами при их сопутствующем приеме.

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому в период лечения Комбивиром необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, 1 раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Комбивиром, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при уровне гемоглобина 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1.0×109/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу Комбивира невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение уровня биохимических маркеров).

У пациентов, принимавших антиретровирусные препараты - аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в том числе, ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходов, случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин. Клинические симптомы молочнокислого ацидоза включают общую слабость, потерю аппетита, внезапную, необъяснимую потерю массы тела, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз даже в отсутствии повышения уровней трансаминаз)

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, дорсовисцеральное отложение жира («горб буйвола»), похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.

Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы и НИОТ, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в отношении способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом могут развиваться воспалительные реакции, а также резидуальные оппортунистические инфекции, что иногда приводит к серьезным клиническим последствиям или усилению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала ретровирусной терапии.

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно обострение гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

В 1-ой таблетке содержится 150 мг ламивудина и 300 мг – активные ингредиенты.

Сопутствующие вещества: крахмала гликолат натрия (тип А), микрокристаллическая целлюлоза, безводный кремний коллоидный, стеарат магния и белый опадрай YS-1-7706-G (в качестве оболочки).

Форма выпуска

Комбивир производится в форме таблеток в оболочке, по 60 штук в пачке.

Фармакологическое действие

Антивирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Действующие ингредиенты Комбивира – зидовудин и ламивудин – являются избирательными высокоэффективными препаратами, угнетающими активность ревертазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 . Синергизм ламивудина с зидовудином проявляется по отношению к подавлению репликации в клеточной культуре. Под воздействием внутриклеточных киназ оба активных ингредиента подвергаются последовательному до образования 5′-трифосфата (ТФ).

Зидовудина-ТФ и ламивудина-ТФ представляют собой субстраты для ревертазы ВИЧ , а также являются конкурентными ингибиторами данного . Впрочем, противовирусная эффективность этих препаратов главным образом обусловлена вклиниванием их монофосфатной формы в цепочку ДНК вируса , что приводит к разрыву существующей цепи.

Трифосфаты зидовудина и ламивудина характеризуются существенно меньшим сродством по отношению к ДНК-полимеразам клеток человеческого организма.

Синергизм двух активных ингредиентов Комбивира тормозит формирование резистентности к зидовудину у больных, ранее не проходивших антиретровирусное лечение. Данная комбинация препаратов уменьшает в организме количество ВИЧ-1 и повышает численность клеток CD4+ . Монотерапия Комбивиром, а также его комбинация с прочими целесообразными в данном случае препаратами (например, Комбивир+ ) значительно уменьшает риск прогрессирования ВИЧ и снижает смертность пациентов.

Комбивир достаточно полно и быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность зидовудина у взрослых пациентов находится на уровне 60-70%, ламивудина – 80-85%. После перорального приема Cmax зидовудина (1,8 мг/мл) наблюдается в среднем через 30 минут, Cmax ламивудина (1,5 мг/мл) - через 45 минут. Оба препарата проникают в спинномозговую жидкость и ЦНС . По прошествии 2-4 часов после приема Комбивира внутрь соотношение концентраций зидовудина /ламивудина в сыворотке и ликворе в среднем составляет 0,5/0,12. T1/2 Ламивудина варьируется в пределах 5-7 часов. Выведение, в основном в неизмененном виде, происходит с мочой.

Зидовудин не оказывает влияния на подвижность, морфологию и количество мужских сперматозоидов .

Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям с целью профилактики вертикального распространения ВИЧ . В связи с тем, что активные ингредиенты Комбивира проникают в молоко кормящей матери, не нужно начинать кормление младенцев грудью.