Новые антибиотики в клинической практике. Группа карбапенемов

Я думаю, все вы помните, приход этой группы препаратов в клиническую практику. Это было похоже на вновь начавшуюся антибиотиковую эру, когда пациентов, казалось бы безнадежных, удавалось поставить на ноги... правда с колоссальными, как нам тогда казалось, финансовыми затратами (как же мы были наивны, теперь за препарат тетрациклинового ряда, мы платим сумму большую, чем стоит день лечения пациента карбапенемами).

Давайте вспомним место каждого из препаратов этой группы в нашей клинической практике.

В данный момент в России зарегистрировано четыре препарата группы карбапенемов, которые подразделяются на антисинегнойные (в связи с некоторой активностью в отношении синегнойной палочки):

· Имипенем

· Меропенем

· Дорипенем

И несинегнойные:

· Эртапенем

От себя хотелось бы заметить, что вся эта «синегнойность» и ее отсутствие, не более, чем маркетинговый ход, так как всегда надо помнить, что самостоятельно, без поддержки антисинегнойных препаратов, о которых мы говорили ранее, ни один карбапенем с P. aeruginosa не справится.

На данный момент времени карбапенемы остаются препаратами с самым широким из всех возможных спектром активности, при сохранении максимальной безопасности использования, как у всех бета-лактамов, так как они обладают общим класс-эффектом и воздействуют на клеточную стенку микроорганизмов, нарушая ее образование (а как вы помните, мы не Буратины, чтобы у нас эта самая стенка была). Кроме того не описано ни одного случая перекрестных аллергических реакций с группой пенициллинов или цефалоспоринов. При этом карбапенемы обладают максимальной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), хотя в данный момент нарастает опасность распространения карбапенемаз вообще и метало-бета-лактамаз в частности, которые разрушают эту группу препаратов.

Основу спектра действия карбапенемов составляет их выраженная грамотрицательная активность, так как они быстрее любых бета-лактамов способны проникать через стенку грамотрицательных бактерий. Они активны против семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella spp ., Enterobacter spp ., E. coli и т.д.), в том числе штаммов, продуцирующих БЛРС.

Также карбапенемы проявляют активность в отношении грамположительной флоры, а именно пневмококков, гонококков, менингококков и стафилококков (исключая MRSA)

Кроме того карбапенемы высокоактивны в отношении анаэробов, кроме C. difficile.

Учитывая спектр ультраширокий действия, может создаться ложная иллюзия, что данной группой препаратов можно пользоваться как препаратами широкого спектра действия, то есть в любой более-менее сложной ситуации, что, к слову, происходило и происходит в некоторых стационарах до сегодняшнего дня. Такой подход будет огромной ошибкой, так как карбапенемы можно рассматривать как смерч, сносящий все на своем пути. Они выбьют не только патогенную, но и сапрофитную флору и по принципу «свято место пусто не бывает» после эффективно пролеченной грамотрицательной инфекции на ее место придет грамположительная суперинфекция (чаще всего вызванная MRSA), которую главное не проглядеть, понимать откуда она взялась и начинать максимально быструю терапию препаратами с грамположительной активностью.

Хотелось бы также выразить свое лично мнение по поводу деэскалационной терапии. Я ничего не имею против стартовой терапии карбапенемами, пациенту в тяжелом состоянии, которому они показаны, но я против замены антибактериальной терапии после получения результатов микробиологического исследования, если терапия кабрапенемами дала свой результат. Давайте вспомним, через сколько дней мы получаем данные микробиологического исследования - самое раннее через пять, а в большинстве случае через неделю, если у нас нет оснащенной по современным принципам лаборатории. Когда мы проводим клинический контроль эффективности антибактериальной терапии? В случае карбапенемов через 48 часов. То есть уже через двое суток мы должны решать, проводимая терапия эффективна или мы чего-то не доглядели, или состояние пациента изменилось в связи с течением основного, либо обострения сопутствующего заболевания. В общем, к моменту получения данных из лаборатории, так или иначе, но микроб-возбудитель будет уже уничтожен «ковровыми бомбардировками» карбапенема, либо карбапенема в комбинации с антистафилококковым или антисинегнойным препаратом и ни о каком эффективном переходе на другой, более дешевый антибактериальный препарат речи быть не может. Если уж мы начали лечить карбапенемами и они проявили свою эффективность, то и заканчивать терапию необходимо тоже ими и не метаться с выбором.

Несколько слов о каждом представителе.

Данный препарат примечателен тем, что имеет длительный период полувыведения, что позволяет его водить 1 раз в сутки, что очень важно. Так как карбапенемы, как и все беталактамные антибактериальные препараты относятся к времязависимым лекарственным средствам, которые крайне важно вводить строго по часам, иначе бактерицидная концентрация падает ниже минимума и начинается селекция устойчивых штаммов. Кроме того это просто удобно, в отличие от других карбапенемов, которым требуется 4-х разовое, причем длительное внутривенное, введение. Если отделение оснащено инфузоматами, проблема не так остра, а вот когда их нет и то четырехразовое введение становится проблемой, а человек устроен так, чтобы проблемы в своей жизни максимально сокращать (так же как и затраты) и таким образом не редки ситуации, когда пытаются перейти на 3-х, а то и 2-х разовое введение. В случае тяжелого инфекционного процесса такие манипуляции не допустимы. И вот тут-то и удобен эртапенем, который вводится 1 г в сутки единовременно. Вы мне можете возразить и указать на то, что данный препарат не обладает антисинегнойной активностью. Но коллеги, антисинегнойная активность меропенема, имипенема и дорипенема такая, что ей можно (и нужно) пренебречь и если вы подозреваете наличие P.aeruginosa, вы просто обязаны дополнительно использовать амикацин или ципрофлоксацин, как мощнейшие антисинегнойные препараты, главное выбрать действующую дозировку (первый мы рассчитываем на килограмм массы тела, второй - исходя из МПК возбудителя)

Какие же показания существуют для использования эртапенема:

· Тяжелые интраабдоминальные инфекции

· Тяжелая внебольничная пневмония

· Тяжелые инфекции мочевыделительной системы

· Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей. Включая диабетическую стопу без признаков остеомиелита

· Острые инфекции в области малого таза

· Интраабдоминальные инфекции средней тяжести (холицестит, холангит, дивертикулит, селезеночный абсцесс и абсцесс печени) не требующие дренирования или оперативного вмешательства.

2. Имипенем/циластатин

Именно с него началось торжественное шествие карбапенемов в России. Но сколько же вокруг него было в дальнейшем маркетинговых спекуляций, одна из которых- «препарат вызывает судороги». Имипенем повышает судорожную готовность только в определенных случаях, которые необходимо учитывать:

· Инфекции центральной нервной системы

· Дозы более 2 г в сутки

· Возраст старше 60 - 65 лет

· Судороги или поражения ЦНС в анамнезе - инсульт, ЧМТ, эпилепсия

А когда же мы его используем:

· Бактериальный эндокардит

· Септицемия

· Инфекции коди и мягких тканей (за исключением MRSA)

· Инфекции нижних отделов дыхательных путей, включая нозокомиальную пневмонию

· Гинекологические инфекции

· Интраабдоминальные инфекции

· Инфекции, вызванные полимикробной флорой

· Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит)

· Может использоваться при:

§ Газовой гангрене

§ Диабетической стопе

§ Инфекциях костей и суставов.

Режим дозирования:

· Имипенем используется в режиме 250 - 500 мг 4 раза в сутки внутривенно капельно, желательно медленно при инфекциях мочевыводящих путей

· Инфекциях средней тяжести - 500 мг внутривенно капельно медленно каждые 6 - 8 часов

· При тяжелых и инфекциях вызванных синегнойной палочкой: 1 г в/в капельно каждые 6 - 8 часов.

При дозировании следует учитывать состояние почек и проводить коррекцию дозы в случае почечной недостаточности.

3. Меропенем

В отличие от имимпенема может использоваться при инфекциях ЦНС без ограничений.

Показания к применению.

Антибиотики в таблетках представляют собой вещества, которые препятствуют росту микроорганизмов и, как следствие, убивают их. Используются для лечения патологий инфекционного характера. Могут быть 100% натуральными и полусинтетическими. Итак, какие лекарства относятся к антибиотикам?

Назначение антибиотиков универсального характера

Прописывание описываемых лекарственных средств оправдано в следующих случаях:

Терапия подбирается на основе клинических симптомов, т.е. без определения возбудителя. Это актуально при активно протекающих недугах, например, менингите – человек может умереть буквально за пару часов, поэтому времени на сложные мероприятия нет.
У инфекции не один, а несколько источников.
Микроорганизм, являющийся причиной заболевания, невосприимчив к антибиотикам узкого спектра действия.
Проводится комплекс профилактических мер после операции.

Классификация антибиотиков универсального характера

Рассматриваемые нами лекарственные средства можно разделить на несколько групп (с наименованиями):

пенициллины – Ампициллин, Амоксициллин, Тикарциллин;
тетрациклины – к ним относится препарат с одноименным названием;
фторхинолоны – Ципрофлоксацин, Левофлоксатин, Моксифлоксацин; Гатифлоксацин;
аминогликозиды – Стрептомицин;
амфениколы – Левомицетин;
карбапенемы — Имипенем, Меропенем, Эртапенем.

Это основной список.

Пенициллины

С открытием Бензилпенициллина ученые пришли к выводу, что микроорганизмы можно убить. Несмотря на то, что уже, как говорится, «много воды утекло», этот советский антибиотик не сбрасывается со счетов. Однако были созданы и другие пенициллины:

те, которые теряют свои качества, проходя через кислотно-щелочную среду ЖКТ;
те, которые не теряют свои качества, проходя через кислотно-щелочную среду ЖКТ.

Ампициллин и Амоксициллин

Отдельно следует остановиться на таких антибиотиках, как Ампициллин и Амоксициллин. По действию практически не отличаются друг от друга. Способны справиться с:

грамположительными инфекциями, в частности, стафилококками, стрептококками, энтерококками, листериями;
грамотрицательными инфекциями, в частности, кишечной и гемофильной палочкой, сальмонеллой, шигеллой, возбудителями коклюша и гонореи.

А вот фармакологические свойства у них разные.

Ампициллин характеризуется:

биодоступность – не более половины;
период выведения из организма – несколько часов.

Суточная доза варьируется в диапазоне от 1000 до 2000 мг. Ампициллин, в отличие от Амоксициллина, можно ввести парентерально. При этом инъекции могут делаться и внутримышечно, и внутривенно.

В свою очередь, Амоксициллин характеризуется:

биодоступность – от 75 до 90%; не зависит от приема еды;
период полувыведения – несколько дней.

Суточная доза варьируется в диапазоне от 500 до 1000 мг. Длительность приема – пять – десять дней.

Парентеральные пенициллины

Парентеральные пенициллины имеют одно важное преимущество перед Ампициллином и Амоксициллином – способность справиться с синегнойной палочкой. Она приводит к образованию гнойных ран и абсцессов, а также является причиной цистита и энтерита – инфицирования мочевого пузыря и кишечника соответственно.

В перечень самых распространенных парентеральных пенициллинов входит Тикарциллин, Карбенициллин, Пиперациллин.

Первый назначают при перитоните, сепсисе, септицемии. Эффективен в лечении гинекологических, дыхательных и кожных инфекций. Выписывается пациентам, у которых иммунная система находится в неудовлетворительном состоянии.

Второй назначают при наличии микроорганизмов в брюшной полости мочеполовой системы, костной ткани. Вводится внутримышечно и, в сложных случаях, внутривенно посредством капельницы

Третий назначают при гное в брюшной полости, мочеполовой системе, костной ткани, суставов и кожи.

Улучшенные пенициллины

Ампициллин и Амоксициллин становятся бесполезными при наличии бета-лактамаз. Но великие умы человечества нашли выход из этой ситуации – синтезировали улучшенные пенициллины. Помимо основного активного вещества в них есть ингибиторы бета-лактамаз, это:

Амоксициллин с добавлением клавулановой кислоты. Дженерики – Амоксиклав, Флемоклав, Аугментин. Реализуется в инъекциях и в форме для введения перорально.
Амоксициллин с добавлением сульбактама. В аптеках называется Трифамоксом. Реализуется в таблетках и в форме для введения перорально.
Ампициллин с добавлением сульбактама. В аптеках называется Амписидом. Реализуется в инъекциях. Применяется в больницах, при заболеваниях, которые сложно распознать обычному человеку.
Тикарциллин с добавлением клавулановой кислоты. В аптеках называется Тиментином. Реализуется в форме для введения перорально.
Пиперациллин с добавлением тазобактама. В аптеках называется Тациллином. Доставляется инфузионно капельно.

Тетрациклины

Тетрациклины не восприимчивы к бета-лактамазам. И в этом они стоят на ступеньку выше, чем пенициллины. Тетрациклины уничтожают:

грамположительные микроорганизмы, в частности, стафилококков, стрептококков, листерий, клостридий, актиномицетов;
грамотрицательные микроорганизмы, в частности, кишечную и гемофильную палочку, сальмонеллу, шигеллу, возбудителей коклюша, гонореи и сифилиса.

Их особенностью является прохождение через оболочку клетки, что позволяет убивать хламидии, микоплазмы и уреаплазмы. Однако им не доступна синегнойная палочка и протей.

Обычно встречается Тетрациклин. Также в список входит Доксициклин.

Тетрациклин

Бесспорно, тетрациклин – один из самых эффективных антибиотиков. Но у него есть слабые стороны. В первую очередь, недостаточная активность при высокой вероятности изменения микрофлоры кишечника. По этой причине следует выбирать тетрациклин не в таблетках, а в форме мази.

Доксициклин

Доксициклин по сравнению с Тетрациклином достаточно активен при невысокой вероятности изменения микрофлоры кишечника.

Фторхинолоны

Первые фторхинолоны, такие как Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Норфлоксацин, нельзя было назвать антибиотиками, относящимися к универсальным. Они были способны справиться только с грамотрицательными бактериями.

Современные же фторхинолоны, Левофлоксацин, Моксифлоксацин, Гатифлоксацин, являются антибиотиками универсального характера.

Недостаток фторхинолонов в том, что они препятствуют синтезу пептидогликана – своего рода строительного материала сухожилий. Вследствие этого они не разрешены лицам до 18 лет.

Левофлоксацин

Левофлоксацин выписывается при наличии микроорганизмов в дыхательных путях, бронхите и пневмонии, инфекции в ЛОР-органах, отите и синусите, при инфекции в коже, а также при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей.

Длительность приема – семь, иногда десять, дней. Доза – 500 мг за один раз.

В аптеках продается как Таваник. Дженериками являются Леволет, Глево, Флексил.

Моксифлоксацин

Моксифлоксацин выписывается при наличии микроорганизмов в дыхательных путях, ЛОР-органах, коже, а также в качестве профилактики после операции.

Длительность приема – от семи до десяти дней. Доза – 400 мг за один раз.

В аптеках продается как Авелокс. Дженериков мало. Основное действующее вещество входит в состав Вигамокса – капель для глаз.

Гатифлоксацин

Гатифлоксацин назначается при наличии микроорганизмов в дыхательных путях, ЛОР-органах, урогенитальном тракте, а также серьезных заболеваниях глаз.

Доза – 200 или 400 мг однократно.

В аптеках продается как Тебрис, Гафлокс, Гатиспан.

Аминогликозиды

Ярким представителем Аминогликозидов является Стрептомицин – препарат, о котором хотя бы раз в жизни слышал каждый человек. Он незаменим в лечении туберкулеза.

Аминогликозиды способны справиться с большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Стрептомицин

Отличается эффективностью. С его помощью можно вылечить не только туберкулез, но и такие заболевания, как чума, бруцеллез и туляремия. Что касается туберкулеза, то при использовании стрептомицина не важна локализация. Реализуется в уколах.

Гентамицин

Постепенно уходит в прошлое, так как является очень и очень спорным. Дело в том, что бывало повреждение слуха, вплоть до полной глухоты, чего совсем не ожидали врачи. При этом токсическое действие необратимо, т.е. после прекращения приема ничего не возвращается.

Амикацин

Амикацин назначается при перитоните, менингите, эндокардите, пневмонии. Реализуется в ампулах.

Амфениколы

В эту группу входит Левомицетин. Он назначается при брюшном тифе и паратифе, сыпном тифе, дизентерии, бруцеллезе, коклюше, кишечных инфекциях. Реализуется в форме инъекций и мази.

Карбапенемы

Карбапенемы предназначены для лечения тяжелых инфекций. Они способны справиться со многими бактериями, в том числе устойчивыми ко всем перечисленным выше антибиотикам.

Карбапенемом является:

Меропенем;
Эртапенем;
Имипенем.

Карбапенемы вводятся с привлечением специального дозатора.

Теперь вы знаете названия антибиотиков, какие лекарственные средства относятся к антибиотикам в таблетках, а какие – нет. Несмотря на это, ни при каких обстоятельствах не занимайтесь самолечением, а обратитесь за помощью к специалисту. Помните, что неправильный прием этих препаратов может серьезно подорвать здоровье. Будьте здоровы!

Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к в-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами , они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных в-лактамаз , в том числе БЛРС , и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные , чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Механизм действия. Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими в-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности. Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA ), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступаютванкомицину ), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis .

Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae . Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.

Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia , устойчивым является S.maltophilia .

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile ) и неспорообразующих (включая B. fragilis ) анаэробов.

Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa ) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa ) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Фармакокинетика. Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Показания:

1. Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой;
2. Инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
3. Осложненные инфекции МВП ;
4. Интраабдоминальные инфекции ;
5. Инфекции органов малого таза ;
6. Сепсис ;
7. Инфекции кожи и мягких тканей ;
8. Инфекции костей и суставов (только имипенем);
9. Эндокардит (только имипенем);
10. Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией;
11. Менингит (только меропенем).

Противопоказания. Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

поколение:

меропенем (меронем).

Тиенам и примаксин представляют комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1:1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, фермента, разрушающего имипенем в почках. Меропенем названным энзимом не разрушается.

Фармакодинамика карбапенемов

Карбапенемы - бета-лактамные антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки в момент митоза. При этом их механизм действия имеет целый ряд важных особенностей. Они значительно лучше и быстрее, чем другие бета-лактамные препараты проникают в микробную клетку. Карбапенемы для этого используют не только F-пориновые трансмембранные белки (как и многие другие антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, тетрациклины, левомицетин), но и специальные Д 2 -белки, так как их молекулы значительно меньше.

Кроме того, у них очень высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ), которых обнаружено уже 8 типов. Причем они могут связываться и с таким труднодоступным белком как ПСБ-2, синтезируемый определенными штаммами микроорганизмов (например, энтерококками, пневмококками и др.), устойчивыми ко многим антибиотикам. Названные особенности в механизме действия карбапенемов во многом объясняют их большой спектр действия.

Фармакологическое действие карбапенемов:

Фармакологический эффект карбапенемов – бактерицидный. При этом необходимо отметить, что у карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект, длящийся 7-10 ч. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не способны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершающие борьбу с инфекцией. В отличие от других бета-лактамных антибиотиков, только у карбапенемов постантибиотический эффект направлен и против Гр. «+», и против Гр. «-» бактерий. Еще одна особенность действия карбапенемов – способность подавлять выработку и освобождение эндотоксинов Гр. флорой, что предотвращает возникновение серьезных гемодинамических нарушений.

Карбапенемы – высокоактивные антибиотики. Их средние терапевтические концентрации близки к МПК. Это самые активные препараты в отношении Гр. « + » флоры и бактероидов, что касается Гр. * – » флоры, то они уступают только фторхинолонам. Подавление быстрорастущих микроорганизмов происходит в течение 2-8 ч, а медленно делящихся – в течение 8-20 ч.

Спектр действия карбапенемов

Спектр действия – ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекдионных препаратов. Карбапенемы влияют на Гр. «+» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая энтерококки, листерии и CI. difficile, хотя чувствительность последних к этим антибиотикам низкая (МПК > 8 мкг/мл). В спектре их действия оказываются Гр. «-» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая серрадии, псевдомонады, цитробактер, ацинетобактер и энтеробактер. Другими словами, спектр действия карбапенемов способен охватить такой перечень микроорганизмов, для элиминации которых обычно применяют четыре антибактериальных препарата, например – цефалоспорин III поколения, аминогликозид, метронидазол и ампициллин.

Меропенем менее активен (в 2-4 раза), чем тиенам и примаксин, в отношении стафилококков (золотистого, эпидермального, сапрофитного, коагулазонегативных), но более активен (в 2 – 8 раз) в отношении Гр. «-» энтеробактерий и псевдомонад.

Однако следует назвать микроорганизмы, у которых есть первичная (природная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии туберкулеза и лепры, флавобактерии, особый штамп энтерококка (Enterococcus faecium), разновидности псевдомонад (Ps. cepacia и Xanthomonas maltophilia), метициллинрезистентные стафилококки и грибки.

Вторичная (индуцированная) резистентность микроорганизмов к карбапенемам развивается редко и медленно. Исключением являются только псевдомонады, золотистый и эпидермальный стафилококк и ацинетобактер. У этих микробов быстро возникает устойчивость к данным антибиотикам. Необходимо подчеркнуть, что сами карбапенемы не разрушаются ни хромосомными, ни плазмидными бета-лактамазами, но индуцируют выработку хромосомных бета-лактамаз ко всем другим бета-лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами. По этой же причине не имеет смысла назначать бета-лактамы после применения карбапенемов.

Карбапенемы детям - инструкция по применению

Карбапенемы вводят только парентерально (в/в, в/м). Причем препараты, предназначенные для внутривенного введения можно вводить только внутривенно. Их разводят в буферном растворе натрия гидрокарбоната и вводят болюсно медленно, в течение 5-7 мин. Для инфузионного, капельного введения препарат разводят или в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы и вводят в течение 30-60 минут.

Препарат в приготовленном виде надо хранить в холодильнике (+4 °С) не дольше 24 ч до момента инъекции, применение карбапенемов после истечения этого срока противопоказано. Препараты, предназначенные для внутримышечного введения, можно вводить только внутримышечно. Их разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором. Получается суспензия, которую хранят в холодильнике не дольше 4 ч до момента инъекции.

Биоусвоение из мышц составляет более 75%. С белками плазмы крови связывается 15-25% тиенама или примаксина и 2% меропенема. Поэтому после их введения в крови возникает высокая концентрация свободного препарата, готового проникать в ткани и оказывать действие. У них большой объем распределения, но тем не менее при гемодиализе происходит их выведение из организма, что необходимо помнить в случае передозировки. Меропенем лучше других проникает в ЦНС. Период полуэлиминации при внутривенном введении равен 1 ч (у новорожденных – 2 ч), при внутримышечной инъекции – 2,6 ч.

Кратность назначения препаратов:

при внутривенном введении для тиенама, примаксина – 4 раза в сутки; меропенема – 3 раза в сутки;
при внутримышечном введении – 2 раза в сутки.

Имипенем в щеточной кайме тубулярного эпителия проксимальных канальцев почек под влиянием дегидропептидазы I превращается в нефротоксичные продукты. Поэтому чистый имипенем практически не используют. В клинической практике применяют тиенам и примаксин, которые, как уже было сказано, содержат ингибитор дегидропептидазы I. Меропенем, в силу особенности своего химического строения, не превращается в токсичные для почек вещества.

Экскреция осуществляется главным образом в неизмененном виде почками (тиенам, примаксин – 50%, меропенем – 70%) за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

При почечной недостаточности применение препаратов следующее: необходимо изменить режим дозирования при внутривенном введении, если Cl кр < 80 мл/мин; при внутримышечном, если Cl кр < 30 мл/мин. Однако, следует отметить, что карбапенемы можно вводить даже при Cl кр < 5 мл/мин, если у больного каждые 48 ч проводят гемодиализ.

Взаимодействие с другими препаратами

Карбапенемы нельзя вводить вместе с другими незащищенными бета-лактамными антибиотиками (возникает антагонизм).

Применение карбапенемов в одном шприце с другими препаратами не рекомендуют (химическое взаимодействие).

У карбапенемов большая широта терапевтического действия, это малотоксичные препараты.

При в/м введении – боль в месте инъекции; при в/в – уплотнение вен, тромбофлебит.
Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия. Следует отметить, что перекрестная реакция с другими бета-лактамными антибиотиками возникает крайне редко.
Суперинфекция (кандидоз).
Нефротоксичность (чаще при использовании имипенема).
При внутривенном введении тиенама или примаксина, но не меропенема, у больных с нарушенной функцией почек и заболеванием ЦНС (менингитом, черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией) могут появиться слабость, тремор, гипертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги.
Другие осложнения описаны как единичные случаи: артериальная гипертензия; повышение активности печеночных энзимов и уровня билирубина в сыворотке крови; псевдомембранозный (или геморрагический) колит; агранулоцитоз, генерализованная панцитопения.

10. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КАРБАПЕНЕМОВ

Карбапенемы (от англ. carbon – «углерод» и penems – «тип бета-лактамных антибиотиков») – группа бета-лактамных антибиотиков , в которых атом серы в тиазолидиновом кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют широкий спектр антибактериальной активности, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Механизм действия

Как и все бета-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллин-связывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и приводя к гибели бактерий (бактерицидный тип действия).

В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапенемы: имипенем +циластатин , меропенем, эртапенем, дорипенем.

Фармакокинетика

Карбапенемы кислотонеустойчивы,применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер.

T½ --1 ч (при в/в введении). Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

Фармакодинамика

Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству

бета-лактамных антибиотиков.

Спектр действия карбапенемов включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы:

1. Грамотрицательные аэробы : в том числе: Acinetobacter spp, Bordetella spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella

spp, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp, Yersinia spp.

2. Грамположительные аэробы : Bacillus spp, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp, Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus,

Streptococcus spp. группы B, Streptococcus spp. группы C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

3. Грамотрицательные анаэробы : Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp, Veillonella spp.

4. Грамположительные анаэробы : Actinomyces spp, Bifidobacterium spp, Clostridium spp, Lactobaccilus spp, Mobilincus spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

5. Прочие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Микроорганизмы, устойчивые к действию карбапенемов :

Стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA);

Clostridium difficile;

некоторые штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium;

некоторые штаммы Pseudomonas cepacia;

приобретенную резистентность может иметь Burkholderia cepacia и Pseudomonas aeruginosa

Имипенем/циластатин (тиенам)

Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Не используется при менингите (обладает просудорожной активностью). К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек – дегидропептидазой-1. В связи с этим, как самостоятельный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином.

Меропенем

Проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов. In vitro действует активнее имипенема в отношении семейства Enterobacteriaceae, а также против штаммов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и

гентамицину. Меропенем значительно активнее по сравнению с имипенемом в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Относительно действия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин. Высокой

активностью обладает меропенем в отношении стрептококков.

Не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите. Не разрушается почечной дегидропептидазой. Не обладает просудорожной активностью, используется при менингите.

Дорипенем

По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.

Эртапенем

В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на Pseudomonas и Acinetobacter – частых возбудителей нозокомиальных инфекций.

Суточные дозы и кратность применения карбопенемов

Международ-

ное название

Способ введения

и режим дозирования

Имипенем/

циластатин

Пор. д/инф.

0,5 г во флак.

Пор. д/в/м ин.

0,5 г во флак.

Взрослые: 0,5–1,0 г каждые 6–8 ч. (но не более 4,0 грамм в сутки)

Взрослые: 0,5–0,75 г каждые 12 ч. Максимальная суточная доза 1,5 г.

N.B! Форму для в/м применения нельзя вводить в/в и наоборот.

В/в путь введения препарата применять преимущественно на начальных этапах терапии бактериального сепсиса, эндокардите или других тяжелых и угрожающих

жизни инфекциях, в т. ч. инфекциях нижних отделов дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в

случае тяжелых осложнений, таких, как шок.

Меропенем

Пор. д/инф.

0,5 г; 1,0 г во

Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч. При менингите 2,0 г каждые 8 ч.

N.B! При лечении перитонита, внутрибольничных инфекциях, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии вводить 1 г в/в каждые 8 ч.

При лечении менингита – 2 г в/в каждые 8 ч.

Примечание:

У пациентов с нарушением функции почек дозы карбапенемов должны быть уменьшены в соответствии с инструкцией по применению.

Клинические показания к применению карбапенемов

Имипенем/циластатин

1. Инфекции нижних дыхательных путей (в том числе нозокомиальные инфекции, абсцесс)

2. Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные),

3. Интраабдоминальные инфекции

4. Инфекции кожи и мягких тканей

5. Бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Bacteroides, включая B. fragilis.

6. Костные и суставные инфекции

7. Инфекции органов малого таза у женщин

8. Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу).

9. Полимикробные инфекции, вызванные S. pneumoniae (пневмония, септицемия), S. pyogenes (кожа и ее придатки) или штаммами S. aureus (не продуцирующими пенициллиназу).

NB! Имипенем не показан при менингите поскольку безопасность и эффективность имипенема при этом заболевании не установлена.

Меропенем

Бактериальный менингит (только начиная с 3-х месячного возраста), вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis.

Побочное действие карбапенемов

1.Аллергические реакции (перекрестная реакция с бета-лактамными антибиотиками)

2. Реакции в месте инъекций: постинфузионные осложнения (флебит, тромбофлебит), болезненность, инфильтраты

3.ЖКТ: тошнота, рвота, диарея

4.ЦНС часто - головная боль, реже головокружение, сонливость, бессонница, судороги, нарушение сознания

5. Нечастые побочные эффекты: нарушение функции почек, печени, нарушение вкуса(тиенам), кандидоз полости (меропенем, эртапенем), нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения (меропенем, эртапенем).

Особо следует отметить нейротоксичность (высокую эпилептогенность) имипенема , что ограничивает его применение при бактериальных менингитах. Другие карбапенемы не имеют свойств нейротоксичности.

Противопоказания к применению карбапенемов

– Повышенная чувствительность к любому из компонентов всех карбапенемов.

– Аллергия на бета-лактамные антибиотики в анамнезе, поскольку возможна перекрестная аллергия вплоть до развития анафилактического шока.

– Имипенем/циластатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин./1,73 м2, за исключением случаев, когда назначено проведение гемодиализа.

– Меропенем, эртапенем противопоказан в возрасте до 3 месяцев.

– Дорипенем противопоказан в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами

Представитель карбапенемов	Препарат или группа препаратов, взаимодействующих с карбапенемами	Результат взаимодействия
Все карбапенемы нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами, включая антибиотики
Все карбапенемы	Пробенецид	Повышение концентрации карбапенемов в плазме. Одновременное применение не рекомендовано
Имипенем/циластатин	Аминогликозиды	Синергическое действие (особенно против Pseudomonas aeruginosa)
Дорипенем	Вальпроевая кислота (входит в состав противоэпилептических средств)	Снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме и повышение риска эпилептических приступов

Карбапенемы способны потенцировать действии пенициллинов на грамположительную флору, аминогликозидов --на грамотрицательную флору, клиндамицина и метронидазола – на анаэробную микрофлору.