Гестагенная контрацепция: показания, преимущества, особенности. Что такое гестагены и почему они важны Гестагены противопоказания

«Felix qui potuit rerum cognoscere causas»
(«Счастлив тот, кто может понимать причины вещей», лат.).

Вопросы планирования семьи и регуляции деторождения весьма актуальны во всех странах мира. По определению ВОЗ, « планирование семьи — это обеспечение контроля репродуктивной функции для рождения только желанных детей». Эксперты ВОЗ считают, что планирование семьи преследует следующие основные цели: исключение нежелательных деторождении, регулирование интервалов между беременностями и времени появления детей в зависимости от возраста родителей и других факторов, определение оптимального числа детей в семье (8).

К сожалению, сегодня многие женщины в качестве «метода регуляции» рождаемости избирают аборт: ежегодно в мире около 50 млн. пациенток прерывают нежеланную беременность. В Украине на тысячу женщин фертильного возраста, в среднем, приходится 24 - 25 абортов. Однако эти статистические данные не полностью отображают действительность, поскольку многие коммерческие консультативно - поликлинические заведения, где в нашей стране законодательно разрешено проводить прерывание беременности при небольших сроках, являются неподотчетными и не предоставляют необходимую информацию для ее статистической обработки. Поэтому оценить точное количество сделанных операций практически невозможно (2).

Следует отметить, что искусственный аборт реально чреват осложнениями, возникающими как во время его проведения (перфорация матки и повреждение органов брюшной полости), так и в будущем (воспалительные заболевания, нарушения менструальной функции, бесплодие, самопроизвольные выкидыши, предлежание плаценты, преждевременные роды, кровотечения в родах и послеродовом периоде и др.).

Таким образом, аборт является полностью неприемлемым и антифизиологичным способом регуляции фертильности.

В настоящее время в Нидерландах, Германии, Франции Испании и Великобритании наиболее популярным методом предотвращения нежелательной беременности является гормональная контрацепция. Данный термин был предложен в 1912 г. Людвигом Хабербладтом, который экспериментально доказал, что экстракт желтого тела блокирует овуляцию. Это позволило выдвинуть предположение о возможности использования кстрактов из яичников в качестве гормональных контрацептивов.

В 1960 г. на американском рынке появился первый гормональный контрацептив - эновид. Он содержал достаточно высокие дозы гормонов (0,15 мг местранола и 15 мг норетинодрела) и имел большое количество побочных эффектов. С тех пор гормональная контрацепция получила широкое распространение во всём мире. По данным ВОЗ, в настоящее время свыше 100 млн. женщин принимают гормональные противозачаточные средства; в странах Европы и США их применяют от 40 до 60 % всех женщин детородного возраста.

Преимуществами противозачаточных таблеток являетсянадежное предотвращение нежелательной беременности, безопасность для большинства женщин, отсутствие отрицательного влияния на гармонию полового акта, полная обратимость, удобство применения, достаточная изученность.

Наряду с комбинированными оральными контрацептивами (КОК), содержащими эстрогены (чаще всего, этинилэстрадиол) и гестагены различной химической структуры, всё более широкое применение находит «чисто прогестиновая» контрацепция.

Прогестины подразделяются на 2 типа - синтетические и натуральные; к натуральным относится прогестерон. Способность его в больших дозах блокировать овуляцию и предотвращать беременность известна уже давно: в 1944 г. Бикенбах и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторные циклы у людей парентеральным введением прогестерона. Результаты этих экспериментальных исследований были использованы в клинической практике после того, как в 1955 г. Пинкусом было показано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением здоровым женщинам прогестерона в дозе 300 мг. Однако этот вид контрацепции в то время не получил распространения в связи с необходимостью назначения больших доз, а также из-за высокой скорости метаболизма и клиренса препарата. В последующем усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, обладающих способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально, в небольших дозах, и с хорошим эффектом.

В 1956 г. Ро, Пинкус, Гарсия изобрели синтетический гестаген норэтинодрел и доказали, что он подавляет овуляцию. Синтез таких веществ позволил внедрить в клиническую практику гормональные препараты, содержащие только гестаген.

Синтетические гестагены, обладающие действием, сходным с прогестероном, были названы прогестагенами или прогестинами. Они подразделяются на производные прогестерона и производные тестостерона. Их химическая структура близка к натуральному прогестерону, к ним относятся: дегидрогестерон, хлормадинон ацетат, мегестрол ацетат, медроксипрогестерон ацетат, ципротерон ацетат и др.

Производные тестостерона используются наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные левоноргестрела. Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Это включает редукцию (распад на метаболиты), гидрооксилирование, конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами, которые экскретируются с мочой и калом.

К норэтистероновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол. Все они в организме метаболизируются до норэтистерона и только тогда становятся биологически активными.

Левоноргестрел - синтетическое соединение, он структурно родственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее вещество из всех 19-норстероидов с более длительным периодом полураспада, отсутствием влияния на обмен веществ в печени, что делает его практически 100 % биологически доступным (как известно, биодоступность - это часть принятой внутрь дозы, которая достигла системного кровотока). К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден, диеногест.

На активность прогестинов также влияет их связывание с альбуминами и глобулинами; поступая в кровь, они связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и, тем самым, оказывают свое биологическое действие.

Все они, в основном, обладают гестагенным действием разной выраженности, могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный и антиандрогенный эффекты: чем больше доза, тем более выражено действие. Производные прогестерона обладают гестагенным действием и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта.

Левоноргестрел не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено.

Выраженность гестагенного эффекта прогестинов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины, в частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестинов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.

Механизм действия прогестинов:

1. Повышают вязкость цервикальной слизи, уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный их эффект при воспалительных заболеваниях органов малого таза.

2. Снижают сократительную активность маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной клетки.

3. Оказывают специфическое действие на эндометрий (вызывают подавление митотической активности эндометрия, вызывают раннюю секреторную его трансформацию, а при длительном использовании в условиях ановуляции - гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки). Механизм действия на эндометрий обусловливает как контрацептивную эффективность, так и лечебную и зависит от дозы прогестина, его вида и сродства к рецепторам прогестерона. Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел, что объясняет его наиболее выраженный гестагенный эффект, в частности, на эндометрий.

4. Оказывают ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов (особенно лютеинизирующего) гипофиза и, как следствие, предотвращают овуляцию. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов («мини - пили») также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря их способности повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия.

Эффективность мини-пили составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин /лет, инъекционной контрацепции - 0,1 - 0,3, имплантационной - 0,4.

Помимо этого, прогестины обладают способностью влиять на нейрогормоны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связывания с рецепторами прогестерона в ЦНС.

Нормальное функционирование гипоталамической области и других отделов головного мозга характеризуется определенным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхолина. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи. Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и функции гипоталамо - гипофизарно - яичниковой системы регулируются 3-эндорфинами, вырабатываемыми гипоталамусом. Применение прогестерона, ципротерона ацетата, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень 3-эндорфинов.

Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм женщины, что нашло свое место в лечении некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, волнении (J. Huber, 1998). Прогестерон может проявлять гипнотический эффект, который используется для лечения предменструального синдрома и психологического стресса (N. MacLusky и соавт., 1980); при значительном увеличении концентрации иногда наблюдается сонливость (L. Dennersein и соавт., 1985).

В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Мамарный цикл существенно отличается от эндометриального: хотя изменения в молочных железах имеются в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соответствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндометрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной железы наблюдается, когда пролиферативный эффект в эндометрии минимален и имеется максимальная концентрация эндогенного прогестерона (J. Pinotti MD и соавт. Steroids and breast cancer, 1996).

Эффект прогестинов в отношении возможности развития рака молочных желез до сих пор не ясен; in vivo в физиологических концентрациях они одновременно оказывают как ингибирующий, так и активизирующий эффекты на пролиферацию клеток молочной железы. Существующие отдельные высказывания о повышенном числе опухолевых заболеваний молочных желез при гормональной контрацепции, по мнению многих учёных, являются некорректными. Женщины, которые используют гормональную контрацепцию, чаще обращаются к врачу, в связи с чем выявляемость любой патологии у них гораздо выше.

Прогестины оказывают наиболее выраженное действие (пролиферативное) на молочные железы нерожавших женщин (J. Schenker MD и соавт., 1996). Весьма важным является влияние прогестинов на костную систему женщины: Они стимулируют специфические рецепторы остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остеосинтез, оказывают антирезорбтивное действие.

Как и все стероиды, прогестины влияют на метаболические процессы, однако это влияние минимально. В частности, прогестины в больших дозах могут оказывать влияние на углеводный обмен, повышая резистентность тканей к инсулину и увеличивая уровень глюкозы в крови. Мини-дозы не оказывают влияния на метаболизм углеводов у здоровых женщин.

Гестагенный метод контрацепции, как и любой другой, имеет свои преимущества и недостатки.

Преимущества:
- Отсутствие эстроген - зависимых побочных реакций.
- Лучшая переносимость.
- Возможность применения во время лактации.

Они могут быть использованы в период грудного вскармливания, т. к. не влияют на количество и качество материнского молока и продолжительность лактации. Имеются данные, что препараты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться уже через 6 нед. после родов.

- Меньшее, чем у комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов, системное влияние на организм.
- Прогестины оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен, не влияют на артериальное давление.
- Прогестины могут применяться у женщин с экстрагениталъной патологией: пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, гипертензия, мигрень и т. д.

Недостатки:
Наиболее частым побочным действием гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений, укорочения менструального цикла, олигоменореи или мено - метроррагии. Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно. По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов, организм адаптируется, частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается и через 3 - 6 мес. они обычно прекращаются.

Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих терапевтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются, приблизительно у 0,5 % женщин), необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов также может развиваться аменорея.

При использовании гестагенных методов контрацепции в первые 6 мес. применения препаратов могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 мес. и далее - редкие кровотечения или аменорея. Причем нарушения менструального цикла в виде мажущих межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15 - 20 % случаев, использующих норплант - в 50 % случаев, использующих инъекционные контрацептивы - в 90 % случаев. Аменорея крайне редко наблюдается при контрацепции чисто прогестиновыми таблетками, при использовании норпланта она встречается в 7 % случаев, а при использовании инъекционных контрацептивов, содержащих только гестаген, - в 50 - 70 % случаев.

Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, содержащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании, в связи с чем используются различные способы с целью уменьшения кровотечений. В случае отсутствия противопоказаний к эстрогенам, назначают комбинированные пероральные контрацептивы или эстроген в течение 1-3 нед., что, в большинстве случаев, временно уменьшает или вообще прекращает кровотечение. Однако не рекомендуется назначать комбинированные эстроген - гестагенные контрацептивы, дабы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате использования чисто прогестиновых контрацептивов. Применение комбинированных оральных контрацептивов с целью регуляции менструального цикла приносит успех при проведении 2 - 3 курсов.

Достаточно редко отмечаются повышение аппетита, изменение массы тела, снижение либидо, депрессия, тошнота, рвота, головные боли, нагрубание молочных желез, появление акне.

Большинство побочных реакций, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять определённое беспокойство. Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются перечисленные реакции. С другой стороны, чем меньше доза гестагена, тем меньше эффективность данного метода контрацепции.

Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбинированные эстроген - гестагенные контрацептивы, имеют свои противопоказания для использования.

Существует мнение, что абсолютные противопоказания для использования чисто прогестиновых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Но гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови и, следовательно, не вызывают риска развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и работу печени. Поэтому противопоказания к применению только гестаген - содержащих контрацептивов следует рассматривать отдельно от противопоказаний к применению комбинированных оральных контрацептивов.

Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацептивов:

Подтвержденная и предполагаемая беременность.
Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует увеличению риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Хотя доза прогестина и мала, но на ранних сроках беременности женщина не должна принимать никаких лекарств без крайней необходимости.

Заболевания печени с нарушением ее функции.
Не существует доказательств, что гестагенные контрацептивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих путей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм оральных контрацептивов, содержащих только гестаген, хотя вряд ли клинически ухудшит течение заболевания.

Поражения мозговых и коронарных артерий.
Это связано с тем, что препараты, содержащие только гестаген, могут (теоретически) оказывать влияние на липидный спектр крови и способствовать возникновению и прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов и инсультов.

Злокачественные опухоли репродуктивной системы (половых органов, молочной железы и т. д.).
Не существует доказательств того, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее, рак молочной железы является гормонально - чувствительной опухолью. Пациенткам с плотными, не меняющимися на протяжении менструального цикла уплотнениями в молочной железе, необходимо предварительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин, имеющих рак молочной железы в настоящем или прошлом, чисто прогестиновые контрацептивы применять не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез или семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано.

Кровотечения из половых органов неясной этиологии.
Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшение заболеваний, симптомом которых являются кровянистые выделения из половых путей (угроза преждевременного прерывания маточной беременности, эктопическая беременность, цервицит, онкологические заболевания половых органов и др.), но может предотвратить их развитие. Однако чисто прогестиновые контрацептивы могут вызывать нарушения менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с этим данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекомендуется.

Достаточно высокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная при применении гестагенных контрацептивов, определяет их использование нежелательным в данной ситуации.

Таким образом, прогестины, соединяясь со стероидными рецепторами в различных органах и тканях, оказывают как положительное, так иногда и отрицательное влияние на организм женщины.

Особенности приема прогестиновых оральных контрацептивов (ПОК): не рекомендуется применение у молодых девушек с неустановившейся продолжительностью менструального цикла, хотя оно допустимо; прием обычно осуществляется непрерывно, а не циклами, поэтому менструальноподобные реакции могут принять нерегулярный характер. Если пропущен приём таблетки ПОК, временные рамки, обеспечивающие безопасность такого пропуска, более строгие, чем для КОК - 3 часа.

Приём ПОК следует начинать в 1-й день менструального цикла или в любой день менструального цикла, если есть уверенность, что пациентка не беременна.

После родов: спустя 6 месяцев, если женщина использует метод лактационной аменореи; спустя 3 недели, если она кормит грудью, но не использует метод лактационной аменореи; сразу или в течение 6 недель, если она не кормит грудью; после аборта (сразу же).

Если прием ПОК начинается после 1-го дня цикла, в первые 48 часов необходимо использовать дополнительную контрацепцию. Приём осуществляется по 1 таблетке ежедневно в одно и то же время суток, на следующий день после приема последней таблетки следует начать новую упаковку (без перерыва).

При возникновении рвоты в течение 3 часов после приема таблетки, необходимо принять новую таблетку и использовать дополнительную контрацепцию в последующие 48 часов

При опоздании с приемом таблетки более чем на 3 часа или пропуске приема одной или более таблеток, нужно принять таблетку сразу, как только это станет возможным. И в этом случае необходима дополнительная контрацепция в последующие 48 часов

Изменение характера менструальных кровотечений является обычным явлением, эти изменения носят обратимый характер и не представляют опасности для здоровья. К другим незначительным побочным эффектам относятся увеличение массы тела, головные боли и болезненность молочных желез. Данные симптомы не представляют опасности и постепенно исчезают. Некоторые лекарственные препараты (например, рифампицин и большинство противосудорожных препаратов) могут снизить эффективность ПОК, поэтому пациентке надо сообщить врачу, если она начинает прием любого нового лекарства

Когда следует начинать применение инъекционных прогестиновых контрацептивов (депо - провера и др.):
- с -го по 7-й день менструального цикла;
- после родов: спустя 6 месяцев, если женщина использует метод лактационной аменореи; спустя 3 недели, если она кормит грудью, но не использует метод лактационной аменореи; сразу или в течение 6 недель, если она не кормит грудью;
- после аборта (сразу или в течение первых 7 дней);
- в любой день менструального цикла, если есть уверенность, что пациентка не беременна.

Инъекцию следует делать каждые 3 месяца. Изменение характера кровотечений (нерегулярные кровянистые выделения, аменорея) является обычным явлением, носят обратимый характер и не представляют опасности для здоровья

К другим незначительным побочным явлениям относятся увеличение массы тела, головные боли и болезненность молочных желез. Эти симптомы не представляют опасности и постепенно исчезают

У женщин, использующих инъекционные прогестиновые контрацептивы, фертильность восстанавливается, в среднем, через 10 месяцев после последней инъекции; они, в целом не снижает фертильности женщины. К концу первого года использования примерно у 50 % женщин развивается аменорея. Отсутствие менструаций не является серьезной проблемой и, если нет симптомов беременности, никакого лечения не требуется.

Инъекционная и оральная прогестиновая контрацепция не защищает от заболеваний, передающихся половым путём, в т.ч. ВИЧ-инфекции. Если любой из партнеров подвержен риску заражения этими заболеваниями, необходимо использовать презервативы.

«Настораживающие» симптомы при использовании оральных и инъекционных ПОК :
- боли в нижней части живота (могут быть признаком внематочной беременности);
- обильное (в 2 раза больше обычного) или продолжительное (> 8 дней) кровотечение;
- инфекция или кровотечение в месте инъекции;
- мигрень (сосудистые головные боли), повторные сильные головные боли или нарушение зрения.

Пациентке необходимо срочно обратитесь к врачу, если возникло любое из перечисленных выше осложнений.

Считается, что можно беременеть при первом же полноценном менструальном цикле после окончания приема КОК или ПОК, однако, на наш взгляд, целесообразна негормональная контрацепция в течение 1-2 мес., дабы организм полностью «очистился» от остатков гормонов.

Прогестиновая контрацепция имеет свои преимущества и недостатки. Она оказывает меньшее системное влияние на организм, не обладает эстрогенными побочными реакциями, может использоваться во время лактации и у женщин, имеющих различную экстрагенитальную патологию или не переносят эстрогенсодержащие препараты, обладает выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогензависимых заболеваниях.

Побочные реакции, возникающие при использовании гестагенной контрацепции, обычно не приводят к серьезным последствиям и часто не требуют лечения. Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения пары к их назначению.

Ибо не зря сказано: «Quod quisquis novit in hoc se exerceat» («Пусть каждый занимается тем, в чём он разбирается», лат.).

ЛИТЕРАТУРА:

1. Багдань Ш. Современное предупреждение беременности и планирование семьи, пер. с венг., Графит Пенсил, Будапешт, 1998.
2. Бенюк В. О. , Усевіч І. А. Практічні аспекти гормональної контрацепції// Медицинские аспекты здоровья женщины, 2006, № 2 (20).
3. Богатырёва Р.В., Венцковский Б.М., Вовк И.Б. и др. Руководство по планированию семьи, Киев, 1998.
4. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов, Мед. информ. агентство, Москва, 1999.
5. Корхов ВВ. Медицинские аспекты применения контрацептивных препаратов, СПб.,1996.
6. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга- плюс, Киев, 1998.
7. Майоров М. В. Некоторые аспекты гормональной контрацепции// Провизор, 2002, № 1, январь, с. 43 - 44.
8. Майоров М. В. Контрацепция: современные принципы, методы, препараты // Медицина и…, 1999, № 2 (5), с. 8 -14
9. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор, 2003, № 11, июль, с. 16 -18.
10. Майоров М. В. Гестагены в акушерско - гинекологической практике // Провизор, 2004, № 7, с. 26 - 29.
11. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. Г. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии, Москва, МИА, 2001.
12. Осташко В. Ф., Погорілець О. А., Пімінов О. Ф. Крітерії вибору чисто прогестагенових контрацептивів // Провизор, 2008, № 23 -24, с.64 - 67.
13. Подзолкова Н. М., Кузнецова И. В., Сумятина Л. В., Богинская Е. А. Гормональная контрацепция без эстрогенов // Здоровье женщины, 2010, № 5 (51), с. 66.
14. Прилепская В.Н. (ред.) Гормональная контрацепция, Москва, МЕДпресс, 1998.
15. Резников А. Г. Новые прогестины, новые возможности в гинекологической практике // Schering news, № 5, 2002 (ноябрь), с. 2 - 5.
16. Резников А. Г. Препараты прогестерона: фармакологические особенности, преимущества, клиническое применение // Практикующий врач, 2004, № 3, с. 5.
17. Руководство по контрацепции / Русское международное издание, Bridging The Gap Communications. Inc. Decatur, Georgia - U. S. A., 1994.
18. Савельева И.С. Контрацептивные услуги для женщин после аборта // Рус. Мед. Журн.,2002, Т. 10, № 18.
19. After D. Clinic. Endocrinol., 1980; 12:107-20.
20. Bergqvist A., Bergqvist D., Ferno M., Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1993; 72: 10-6.
21. Bloemenkamp. K. W. M., Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. et al., Lancet, 1995; 346:1593 - 6.
22. Byme K. B., Stanton B. J. et al., J. Pharm. Pharmacol., 1988; 40:562 - 6.
23. Colburn P., Buonassisi V., Science, 1978; 201:817 - 9.
24. Diamond H. et al., Fertility Sterility, 1988; 60 (3).
25. Ford S. P., Reynolds L.P., Parley D..B.et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1984; 150: 480 - 4.
26. Goldstein D.S., Levinson P., Keiser H. R., Am. J. Obstet. Gynecol., 1983; 146:8249.
27. Horwitz K.B., Horwitz L.D., J.Clin. Invest. 1982; 69: 750 - 8.
28. Ingegno M.D., Money S.R., Theimo W. et al., Lab. Invest., 1988; 59:353 - 6.
29. Jick H. Jick G. G., Gurewich V., Myeres M.W. et al., Lancet, 1995; 346:1589 - 93.
30. Kay C.R., Аm. J. Obstet. Gynecol., 1982; 142: 762-5
31. Lantta M., Karkkainen J., Lehtovirta P., Аm. Obstet. Gynecol., 1983; 147: 627 - 33.30

Большое влияние на женский организм оказывает гормональный фон, поэтому наличие его дисбаланса ведет к патологическим состояниям. Проявление отклонений от нормы может наблюдаться в разные периоды жизни пациентки, например, в начале регул, во время вынашивания ребенка или с наступлением климакса. Гестагены - это одни из важнейших гормонов, которые необходимы для осуществления зачатия и полноценного течения всего периода беременности.

    Показать всё

    Какова роль гестагенов в организме

    Гестагены относятся к стероидам и вырабатываются в основном желтым телом и яичниками. В меньшей степени они продуцируются плацентой и корой надпочечников.

    Основной гестаген - прогестерон (другое его название "гормон беременности "), так как за счет его влияния происходит подготовка матки к имплантации яйцеклетки после оплодотворения. В женском организме данные гормоны обеспечивают:

    • Создание условий в организме женщины, необходимых для зачатия и дальнейшего правильного прохождения беременности.
    • Подготовку к родам и будущему материнству. Этот пункт включает усиленное развитие мышц родовых путей, подготовку к лактации, стабилизацию метаболизма.
    • Воздействие на эндометрий матки на клеточном уровне, что обеспечивает защиту от развития каких-либо новообразований или гиперплазии.
    • Поддержание комфортных условий для начала формирования плода.
    • Влияние на слизистую оболочку матки для создания «слизистой пробки».
    • Во время формирования организма женщины стимулирует и контролирует нормальное развитие грудных желез, а в подростковом периоде - вторичных половых признаков.

    Нормальные показатели гестагенов и их изменения

    При определении уровня концентрации так называемых половых гормонов в крови учитывают их колебания в разные периоды:

    • Фолликулярная фаза, связанная с началом месячных, характеризуется уровнем гестагенов от 0,32 до 2,23 нмоль/л.
    • Во время овуляторного цикла уровень колеблется от 0,48 до 9,41 нмоль/л.
    • А в лютеиновую фазу показатели находятся в пределах 6,99–56,63 нмоль/л.

    Уровень этих гормонов меняется в зависимости от периода жизни женщины, например, во время беременности или климакса.

    При вынашивании плода изменения зависят от того, в каком триместре происходят измерения показателей:

    • 1 триместр - границы нормы составляют 8,9–468,4 нмоль/л.
    • 2 триместр - 71,5–303,1 нмоль/л.
    • 3 триместр - 88,7–771,5 нмоль/л.

    А в случае с климаксом показатели снижаются и не превышают 0,64 нмоль/л.

    Патологические колебания концентрации гестагенов женского организма могут наблюдаться в разных ситуациях:

    Повышение концентрации выше нормы Снижение концентрации ниже нормы
    Кровотечения, не вызванные менструацией Хроническое воспаление органов репродуктивной системы
    Нарушение развития плаценты Переношенная беременность
    Нарушение функциональной активности почек Кровотечения из матки, не связанные с менструацией
    Использование некоторых медикаментов Самопроизвольный аборт
    Развитие кисты желтого тела Применение некоторых лекарственных препаратов
    Нарушение синтеза гормонов в надпочечниках Недостаточная функциональность плаценты или желтого тела
    Патологии менструального цикла Задержка развития плода


    Гестагенные лекарственные средства

    Гестагенные препараты могут быть натуральными или синтетическими. Последние делятся на:

    • Производные 19-нортестостерона.
    • Производные 17-гидроксипрогестерона.
    • Гибридные средства.

    Названия препаратов разных категорий зависят исключительно от фармацевтической выпускающей фирмы.

    Примером натуральных гестагенов является прогестерон. Наиболее популярные препараты - Утрожестан и Прогестерон. Синтетические производные 19-нортестостерона могут быть производными эстрана (Трисеквенс) или гонана (Овестин и Постинор). Лекарства, относящиеся к производным 17-гидроксипрогестерона, включают Дюфастон или Дивисек. В число гибридных медикаментов входят Жанин и Ярина.

    Утрожестан

    Его выпускают в капсулах. Для перорального применения назначают при бесплодии, предменструальном напряжении, нарушениях менструально-овариального цикла, мастопатии, пременопаузе и в качестве заместительной терапии при менопаузе в сочетании с лекарственными средствами, в основу которых входит гормон эстроген.

    Прогестерон

    Выпускается в виде масляного раствора. Показаниями к его применению являются:

    • отсутствие или нарушение менструации;
    • менопауза;
    • бесплодие или невынашивание беременности;
    • эндометриоз;
    • рак матки или молочной железы;
    • беременность после экстракорпорального оплодотворения;
    • гирсутизм.

    Трисеквенс

    Таблетированный препарат, который назначают в качестве заместительной терапии при недостатке эстрогена или с профилактической целью при высоком риске переломов и развития остеопороза у женщин в период постменопаузы.

В настоящее время имеется достаточно большой выбор препаратов обладающих прогестагенным действием, но различающихся по другим биологическим эффектам, обусловленым химической структурой прогестина . Эти различия предопределяют необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата для контрацепции или лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются их способностью связываться с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект) и других стероидов (андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона), а также влиянием на ферменты (сульфатазу, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназу, 17-β-гидрокстероиддегидрогеназу, 5-α-редуктазу, ароматазу, каталазу, сульфотрансферазу) и белки (альбумины, транскортин, глобулин, связывающий половые стероиды), участвующие в метаболизме стероидов.

Только свободный прогестаген, имеющий сродство к тому или иному рецептору может связаться с ним и оказать то или иное действие. Коньюгированные с сульфатами стероиды могут активизироваться посредством расщепления сульфатазой, хотя и имеют большое сродство к альбумину. Производные норстероидов становятся активными после распада на метаболиты, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Исключением из этого является левоноргестрел, который активен без предварительного метаболизма. Стероиды, связанные с альбуминами и глобулинами, неактивны. Связывание стероидов с альбуминами неспецифично. Глобулины - специфиеские переносчики: транскортин связывает кортизол и гестагены, глобулин, связывающий половые стероиды (секс-стероидсвязывающий глобулин-СССГ, тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин-ТЭСГ) - андрогены и эстрогены.

Сродство гестагенов к рецепторам определяет в первом рассмотрении его биологические эффекты. Все прогестины в основном обладают гестагенным действием различной выраженности, а также могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный, антиандрогенный и прочие эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие.

Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение максимальной концентрации прогестина, при которой выявляются его андрогенные свойства к минимальному его количеству, необходимому для прогестагенного ответа.

Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, как побочные эффекты, тем выше селективность прогестагена или чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов.

Натуральный прогестерон - высокоселективный гестаген. Он не оказывает ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм, однако он и наименее активен по сравнению с синтетическими прогестинами; нейтрализуется в желудке, поэтому для перорального применения используется микронизированная форма. Также имеется трансдермальная и инъекционная формы прогестерона.

Часть поступившего в организм прогестерона связывается с рецепторами и проявляет свое биологическое действие. Оставшаяся часть связывается с белками крови (транскортином в меньшей степени, т.к. большинство мест связывания в транскортине занято кортизолом, имеющим большее сродство, и альбумином) и быстро выводится. Метаболизм протекает по схеме: прогестерон - аллопрегнанолон - прегнанолон - прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами (конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами), они затем экскретируются. 17-гидроксипрогестерон метаболизируется до прегнантриола и также выводится с мочой.

Производные тестостерона метаболизируются также, как натуральные стероиды: распад на метаболиты, гидроксилирование, конъюгтрование с сульфатами и глюкуронидами, экскреция.

Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта. Левоноргестрел совсем не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел обладает слабым анаболическим действием, может способствовать появлению акне. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.

Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины)

Гестагены Гестагенные рецепторы Андрогенные рецепторы Эстрогенные рецепторы Глюкокортикоидные рецепторы Минералокортикоидные рецепторы
Прогестерон 50 0 0 10 100
Хлормадинона ацетат 67 3 0 8 0
Ципротерона ацетат 90 6 0 6 8
Медроксипрогестерона 17-ацетат 115 5 0 29 160
Норэтистерона ацетат 29 5 1 0 0
Гестоден 90 85 0 27 290
Левоноргестрел 150 45 0 2 70
3-кетодезогестрел 150 20 0 14 0
Норгестимат 15 0 0 1 0
Диеногест 5 10 0 1 0
Примечание : за 100 % было принято связываение промегестона R5020 с гестагенными рецепторами, метриболона R1881 с андрогенными рецепторами, 17-β-эстрадиола с эстрогенными рецепторами, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами
Источник . Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215.

Синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном, поэтому сродство гормона к рецептору не является основанием для подтверждения характера фармакологического эффекта, используемого для обоснования терапевтических показаний. Таким подтверждением являются специальные тесты, при помощи которых определяется биологическая активность стероида in vivo, которая не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками. Это связано с тем, что эффект гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены часто применяют совместно с эстрогенами, действие препарата оценивается в совокупности, с учетом того, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга (например, частичный андрогенный эффект гестагена может противодействовать влиянию эстрогенов).

Фармакологические эффекты различных гестагенов

Список сокращений :
Э - эстрогенный
АЭ - антиэстрогенный
А - андрогенный
АА - антиандрогенный
ГК - глюкокортикоидный 		АГК - антиглюкокортикоидный
АМК - антиминералокортикоидный
АГТ - антигонадотропный
АНБ - анаболический
В - вирилизирующий
Ф - феминизирующий

Гестагены

Эффекты

гестагенный Э АЭ A AA ГК АГК АМК АГТ АНБ В Ф
Производные прегнана
Прогестерон + - + - +/ - + + + + - - -
Дидрогестерон + - + - +/ - - - +/ - - - - -
Производные прогестерона
Медрогестон + - + - +/ - - + - + - - +/ -
Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона
Медроксипрогестерона ацетат + - + +/ - -/ + + + - + +/ - + +/ -
Мегестрола ацетат + - + - + + + - + - - +
Хлормадинона ацетат + - + - + + + - + - - +
Ципротерона ацетат + - + - + + + - + - - +
Производные 19-нортестостерона
Норэтистерон + + + + - - + - + + + -
Норэтистерона ацетат + + + + - - -
Линестренол + + + + - - + - + + + -
Этинодиола диацетат + + + + - - -
Норэтинодрел + + +/ - +/ - - - + - + +/ - ? ?
Левоноргестрел + -/ + + + - - + - + + + -
Гестоден + - + + - + + + + + + -
Дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел) + - + + - + + + + + + -
Норгестимат (основной метаболит-левоноргестрел) + - + + - - + - + + + -
Диеногест + - -/ + - + - + - + - - +
Производные спиронолактона
Дросперинон + - + - + - + + + - - +
Источник : Goeretzleher G., 2001; Donald P. McDonnel, 2000; Schindler А., 1999; Oettel M., Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999

Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов. Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3–кето–дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия – при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3).

По выраженности андрогенных свойств прогестины делятся на три группы.

  • К высокоандрогенным прогестинам относятся норэтистерон, линестренол, этинодиола ацетат;
  • прогестины с умеренной андрогенной активностью – норгестрел и левоноргестрел.

    Эффект левоноргестрела является дозозависимым: умеренная активность свойственна дозам 150–250 мкг в сутки.

  • Минимальная андрогенная активность отличает гестоден, дезогестрел, норгестимат и медроксипрогестерона ацетат .

В КОК минимальная андрогенная активность прогестинов нивелируется совокупным эстрогенно-гестагенным действием на стероидогенез.

Свойства гестагенов с минимальной андрогенной активностью несколько различаются. Например, медроксипрогестерона ацетат обладает глюкокортикоидной активностью, что определяет его негативные дозозависимые влияния на метаболизм. Дезогестрел также характеризуется минимальной андрогенной активностью, что в сочетании с высокой прогестагенной активностью придаёт дезогестрелу свойства наиболее селективного гестагена . Селективность прогестагена определяется по индексу, отражающему степень связывания с рецепторами прогестерона и андрогенов и соответственно желательные прогестагенные и нежелательные андрогенные эффекты.

Активный метаболит дезогестрела обладает более высокой аффинностью к рецепторам прогестерона по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном и очень низкой аффинностью к рецепторам андрогенов (значительно более низкой, чем у левоноргестрела и норэтистерона). Эти особенности гестагенного компонента позволяют использовать КОК, в состав которых входит дезогестрел, в качестве лечебного препарата у женщин с гиперандрогенией.

Г. Отсутствие андрогенных свойств у гестодена Обычно при этом ссылаются на статью W. Elger и соавторов . Андрогенную активность определяли у кастрированных самцов крыс (тест Гершбергера) и показали, что у гестодена она несколько ниже по сравнению с левоноргестрелом. В этом же сравнительном исследовании отмечено, что андрогенная активность гестодена выше, чем дезогестрела. Эти результаты соответствуют данным, полученным Н. Kloosterboer с соавторами в 1988 г. при исследовании культур человеческих клеток, которые демонстрируют, что андрогенные свойства 3-кето-дезогестрела менее выражены по сравнению с гестоденом и левоноргестрелом. Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение желаемой прогестагенной активности и нежелательной андрогенной активности. В статье Н. Kloosterboer показано, что индекс селективности дезогестрела выше, чем гестодена. Вывод 3-кето-дезогестрел обладает меньшей андрогенной активностью и более высоким индексом селективности, чем гестоден.

Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. В исследовании H.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела - 6,5%, гестодена - 13,4% и для левоноргестрела - 15,3%, таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел >гестоден >3-кето-дезогестрел. Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, гестодена - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.

Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий
Прогестаген Степень сродства к рецептору прогестерона (%) Прогестаген Доза (мг/день)
Прогестерон 40 Микронизированный прогестерон 200 - 300
Медроксипрогестерон ацетат 115 Дегидрогестерон 10 - 20
Левоноргестрел 120 Левоноргестрел 0,15
Дезогестрел 1 Медроксипрогестерона ацетат 5 - 10
3-кето-дезогестрел 130 Дезогестрел 0,15
Гестоден 85 Ципротерона ацетат 1
Норгестимат 0,1
Диеногест 5 Медрогестон 10
Норэтинодрон 6-12 Норэтинодрон 1
Источник. Гормональная контрацепция, под ред. В.Н. Прилепской, М.: Медпресс, 1998.

Прогестагены, используемые в клинической практике, включают природные и синтетические препараты. Под природными прогестагенами подразумевают препараты, химическая формула которых соответствует формуле натурального прогестерона.

Классификация гестагенов
(А) Прогестерон Прогестерон для перорального применения (микронизированный) - Утрожестан, капсулы 100 мкг, 200 мкг
для парентерального применения - Прожестожель, гель 1%, 1 доза аппликатора содержит 25 мг прогестерона; Прогестерон, маслянные растворы 1%, 2,5% - 1 мл)
(А) Производные прогестерона (1) Медрогестон
(В) Ретропрогестерон (2) Дидрогестерон Дюфастон, таблетки по 0,005 и 0,01 (5 и 10 мг)
(С) Производные 17α-гидрокси- прогестерона (3) Гидроксипрогестерона капроат
(4) Медроксипрогестерона 17-ацетат Медроксипрогестрон ацетат – прогестаген, производное 17a–оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия.
(5) Мегестрола ацетат
(6) Хлормадинона ацетат
(7) Ципротерона ацетат После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами. Это препятствует перемещению гормон–рецепторного комплекса в ядро клетки и, таким образом, приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа.
(D) Производные 19-норпрогестерона (8) Демегестон
(9) Промегестон
(10) Тримегестон
(Е) Производные 17α-гидрокси- норпрогестерона (11) Гестенорона капроат
(12) Номегестрола ацетат
Производные андростана и эстрана
(F) Производные тестостерона (13) Этистерон
(G) Производные 19-нортестостерона (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) Норэтистерон – прогестаген, производное 19–норстероидов, обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью.
(15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат
(16) Линестренол
(17) Этинодиола диацетат
(18) Норэтинодрел
(19) Тиболон
(20) Квингестранола ацетат
(21) Левоноргестрел
(22) Гестоден Обладает высокой биодоступностью и прогестагенной активностью, не имеет активных метаболитов, обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, что помогает нейтрализовать нежелательные метаболические эффекты эстрогенов. В меньшей степени, чем дезогестрел и норгестимат подавляет овуляцию. При сравнении с другими прогестагенами третьего поколения гестоден по своей химической структуре и активности наиболее близок к натуральному прогестерону
(23) Дезогестрел После приема внутрь дезогестрел превращается в печени в 3–кето–дезогестрел – биологически активный метаболит. Дезогестрел обладает минимальной андрогенной активностью. В комбинации с высокой прогестагенной активностью подобные свойства придают дезогестрелу свойства наиболее селективного прогестагена.
(24) Норгестимат Норгестимат способен превращаться в левоноргестрел. Норгестимат является продрагом по отношению к левоноргестрелу, хотя его метаболиты имеют такую же биологическую активность. Левоноргестрел и гестоден выводятся из организма в неизмененном виде.
(25) Диеногест Диеногест объединяет в себе свойства 19–норстероидов с преимуществами производных прогестерона. В отличие от остальных прогестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками и поэтому не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из его связи с КСГ, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. Диеногест оказывает выраженное прогестагенное действие на эндометрий. Кроме того, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералокортикостероидных эффектов. диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии.
(26) Норгестринон
(27) Гестринон
Дополнительно к классификации First Meeting of the European Progestin Club
(H) Производные спиронолактона (28) Дроспиренон

Примечание. Синим в таблице выделены ячейки с Prodrugs.

Гормональный фон организма определяет состояние женщины. Даже незначительные сбои могут стать причиной нестабильности менструаций, невозможности зачать, невынашивания плода, развития патологий. В реализации репродуктивной функции особую роль играют гестагены или прогестины.

Что представляют собой синтетические гестагены?

Женский организм - механизм, в котором стероидные гормоны взаимодействуют между собой. При нарушении функционирования одного элемента, неправильной выработке желтым телом, половыми железами элементов происходит сбой всей системы. Важным компонентом выступают гормоны. Гормональный дисбаланс в разных фазах цикла сказывается на самочувствии, психоэмоциональном состоянии. Нарушения могут спровоцировать замирание плода, невозможность забеременеть и выносить плод. Последнее возможно при недостатке гестагена или прогестина. В таком случае врачи назначают синтетические гестагены.

Норма гормона в крови зависит от фазы цикла: в фолликулярную - 0,32-2,23 нмоль/л, в овуляторную - 0,48 -9,41 нмоль/л, в лютеиновую - 6,99-56,63 нмоль/л.

Сбалансированный гормональный фон помогает женщине реализовать детородную функцию. Даже незначительные отклонения от нормы могут привести к бесплодию.

Природные гестагены - вид стероидных гормонов, аналоги прогестеронов, которые синтезируются желтым телом яичников, надпочечниками и плацентой. Они продуцируются в малом количестве в фолликулярную фазу. В начале овуляции уровень половых гормонов повышается. Благодаря раскрытию фолликула на яичнике происходит выпуск яйцеклетки. Потом он преобразовывается в желтое тело и приступает к выработке прогестинов. Высокий гестаген указывает на то, что организму необходимо подготавливаться к наступлению беременности.

Особенности синтетических производных

При недостаточно секреции естественного компонента в организме врачи назначают синтетические гестагены. Они производятся в разных формах, что обеспечивает удобство приема и снижение побочных эффектов. Синтетические прогестины изготавливаются из холестерина и по своей структуре являются стероидными соединениями. Активный компонент препаратов может связываться с различными рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам. Это производные 19-нортестостерона и 17-гидроксипрогестерона, гибридные. Гестаген отличается способностью блокировать процесс овуляции, поэтому отличается контрацептивным эффектом, входит в состав препаратов заместительной гормональной терапии.

Прием синтетических гестагенов: роль гормонов

Гормоны играют ключевую роль в возможности забеременеть. Гестагены - гормоны беременности, ведь они отвечают за подготовку организма к вынашиванию плода.

Синтетическое производное, как и природные половые гормоны, считают гормоном беременности. Содержащие гестаген препараты способствуют подготовке внутреннего слоя матки к имплантации после оплодотворения яйцеклетки, помогают выносить плод. Он выполняет такие функции:

  • влияет на правильное формирование и развитие молочных желез, образование вторичных половых признаков;
  • воздействует на эндометрий на клеточном уровне, предупреждает появление железистых доброкачественных новообразований, гиперплазии эндометрия;
  • обеспечивает секреторную трансформацию эндометрия, тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию слизистой, стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи;
  • подготавливает слизистую к имплантации яйцеклетки путем разрыхления стромы;
  • способствует развитию мышечного слоя матки, подготавливает молочные железы к лактации;
  • стимулирует обменные процессы в организме.

За сутки в организме синтезируется до 25 мг прогестерона.

Применение прогестинов помогает нормализовать рост клеток эндометрия, снижает риск развития опухолей молочной железы.

Влияние синтетических гестагенов на организм женщины

Аналоги гестагенов оказывают воздействие как на репродуктивные органы при беременности, так и на:

  • функционирование ЖКТ - производят расслабляющее действие на мышцы кишечника; желудок увеличивается в размерах, поэтому пища задерживает в нем, это способствует улучшению всасывания полезных компонентов при беременности; если женщина не в положении, а норма гестагенов увеличена, это приводит к набору лишнего веса;
  • массу тела - во 2-м триместре организму требуется большое количество гестагенов, чтобы обеспечить необходимый слой стенок матки для защиты плода; повышение их уровня приводит к набору веса, что позволяет выносить плод без проблем;
  • кости - от того, какие компоненты преобладают в момент развития плода, зависит формирование скелета.

Синтетические гестагены и их влияние на ХГЧ во время беременности

Синтетические гестагены оказывают влияние на выработку ХГЧ. Его недостаток, как и переизбыток, может спровоцировать отклонения в развитии плода.

При возникновении беременности активность желтого тела на ранней стадии образования эмбриона поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека. Под действием ХГЧ желтое тело синтезирует необходимое количество прогестерона, чтобы предотвратить отторжение эндометрия. Если его уровня недостаточно, оно может произойти спустя 10-12 суток после овуляции.

Концентрация гестагенов в крови отличается на разных неделях вынашивания плода. Нормой является 8,9-468,4 нмоль/л в 1 триместр, 71,5- 303,1 нмоль/л во 2 триместр, 88,7-771,5 нмоль/л. Превышение уровня может указывать на развитие патологий у ребенка, синдром Дауна.

Благодаря воздействию прогестерона не наступает следующая менструация, не некротизируется эндометрий. На протяжении 8-10 недель хорион стимулирует выработку большого количества ХГЧ. С 10 недели продуцировать прогестерон начинает плацента. Чтобы устранить угрозу выкидыша на I триместре, обеспечить вынашивание плода при низком уровне гормона, назначают синтетические препараты. Однако неприродные гестагены могут спровоцировать повышение уровня ХГЧ на 12 или 16 неделях, поэтому принимать их необходимо только под наблюдением врача.

Организм женщины похож на сложную мозаику. В нём нет ничего случайного. Важнейшим предназначением женщины является материнство. Планируя пополнения в семействе, каждая внучка Евы мечтает, чтобы период вынашивания малыша прошёл благополучно и завершился спокойными родами. Но если организму будущей мамы не хватает гормона прогестерона, беременность может прерваться. Чтобы предотвратить печальный сценарий, доктор назначает женщине гестагенные препараты. Задача медикаментов – не позволить, чтобы организм женщины воспринял плод, как нечто чужеродное.

Зачем нужен прогестерон женскому организму?

Здоровая женщина может дожить до преклонного возраста и не знать, как много положительных функций в её организме выполнял гормон прогестерон. Ведь когда заболеваний нет, все естественные ситуации, меняющие женское тело (месячные, овуляция, беременность), представляются некоторым людям будничной данностью.

Обычно тревоги и надежды, связанные с прогестероном, возникают у девушек, которых мучают сильные недомогания перед менструациями. Опасен дефицит этого вещества и дамам, желающим зачать и благополучно выносить малыша. Перед тем, как назначить своей пациентке гестагены, гинеколог объясняет ей, какие задачи природа возложила на прогестерон.

Каждый месяц в организме здоровой дамы происходят такие изменения:

  • В яичниках формируется фолликул.
  • Первый день месячных «открывает» эстрогенную фазу. Длится она до овуляции.
  • Следующая фаза носит название прогестероновой (её длительность составляет пятнадцать – шестнадцать дней).
  • В яичниках, на месте, которое освободила созревшая яйцеклетка, появляется жёлтое тело. Это образование по виду напоминает мешочек с жёлтым соком. В таком «коконе» вырабатываются гормоны, которые будут оберегать от негативных факторов зародившуюся жизнь (поддерживать беременность). Самый важный из гормонов – прогестерон.

Если прогестерона вырабатывается слишком мало, промежутки между менструациями могут увеличиться, а дискомфорт и боли перед месячными могут усилиться. Заметив нежелательные изменения в самочувствии, вам стоит посетить доктора. Возможно для улучшения ситуации «по-женски» вам понадобятся гестагены – искусственно созданные аналоги прогестерона.

Сценарий повторяется…

Согласно замыслу природы, организм женщины ежемесячно должен быть готов к зачатию. Благоприятные условия для беременности создаёт прогестерон.

Напомним какие функции выполняет гормон:

  • Помогает преобразовать внутренний слой матки (эндометрий) таким образом, чтобы оплодотворённая яйцеклетка могла беспрепятственно развиваться.
  • Укрепляет мышцы матки.
  • Влияет на консистенцию слизи, которая находится в матке. Под воздействием прогестерона слизь становится густой и формирует специальную «пробку». Задача пробки – защитить нежный орган и то, что в нём находится, от неблагоприятных воздействий извне.
  • Уменьшает сократительную активность маточных труб.
  • Готовит молочные железы к продуцированию молока.
  • Блокирует повышенные «сигналы тревоги» женского организма, которые могут навредить плоду.

Кроме всего вышеперечисленного, прогестерон корректирует обменные процессы в организме дамы. Опишем как это происходит:

  1. Интенсивность белкового синтеза снижается.
  2. Уровень сахара и жирных кислот в крови беременной женщины повышается.
  3. Организм стремительно накапливает полезные для будущего ребёнка вещества.

Почему снижается уровень прогестерона?

Недостаток прогестерона в крови пациентки может проявляться по-разному. Одни женщины жалуются, что месячные стали скудными и нерегулярными, а другие приходят в отчаяние из-за безуспешных попыток зачать дитя. Для определения гормонального статуса конкретной дамы гинеколог назначает ей комплекс обследований, в том числе анализ крови с вены. По результатам исследований специалист может судить о характере гормональных «сбоев» в организме больной. Пациентки, у которых была выявлена недостаточность прогестерона в крови, спрашивают, по какой причине она возникла.

Перечислим ситуации, из-за которых выработка прогестерона у женщины может существенно сократиться:

  1. Воспалительный процесс в матке или яичниках.
  2. Снижение функции гипофиза.
  3. Болезни щитовидной железы.
  4. Непомерные физические нагрузки (спорт, тяжёлая работа).
  5. Длительный приём противозачаточных таблеток.
  6. Беременность, наступившая после ЭКО.
  7. Слишком жёсткая диета.

Когда женщину выручают гестагены?

Если женское тело претерпевает нежелательные изменения из-за гормональной недостаточности, единственный способ исправить ситуацию – предложить организму заменитель прогестерона. И такие заменители существуют. Это гестагены. Гинекологи знают немало случаев, когда нормализовать состояние пациентки могут только гестагены.

Перечислим ситуации:

  1. Редкие месячные.
  2. Сильно выраженный предменструальный синдром.
  3. Невозможность забеременеть.
  4. Фиброзно-кистозная мастопатия.
  5. Подготовка организма женщины к процедуре экстракорпорального оплодотворения.
  6. Менопауза, осложнённая существенными недомоганиями (головокружениями, «перепадами» давления, лихорадкой).
  7. Доброкачественное новообразование в матке (миома).

«Коктейль» гормонов – для гармонии

Как уже было сказано, выкидыши у пациенток случаются из-за дефицита прогестерона. Лет тридцать назад восполнить недостаток «судьбоносного» вещества было почти нереально. Хотя медицина начала использовать гестагены ещё в начале 1970 годов, их влияние на организм пациенток было неоднозначным. Поэтому назвать первые аналоги прогестерона эффективными – сложно. Среди побочных проявлений «старых» гестагенов – тяжелые состояния беременной, пороки развития плода.

Современные препараты созданы с учётом всех слабостей, нужд и особенностей женского организма. Если вам назначили гестагены, не стоит опасаться, что эти медикаменты изменят организм нежелательным образом.

Выработка прогестерона в женском организме тесно связана с продуцированием другого важного вещества – эстрогена. Если половые железы пациентки не создают этих гормонов, негативные изменения могут затронуть не только менструальный цикл женщины, но и внешний вид её груди, состояние кожи. Задача гинеколога – подобрать пациентке «правильный» препарат с эстрогенами и гестагенами.

Известно много случаев, когда эстрогены и гестагены помогали дамам избавиться от бесплодия, мягко стимулировали родовую деятельность при переношенной беременности. Комбинированные медикаменты часто назначаются дамам, у которых тяжело протекает климакс. Гормональные препараты устраняют такие удручающие состояния у зрелых пациенток, как гипертония, приливы, остеопороз. Тип медикамента и необходимую его дозу женщинам назначает доктор.

Таблетки или уколы?

Люди, далёкие от медицинских знаний, нередко интересуются, в какой форме дамам назначают гестагены – в таблетках или в ампулах.

Если пациентка беременна, и врач видит у неё угрозу выкидыша, он посоветует женщине специальные уколы. В форме таблеток гестаген не будет эффективен. Всё дело в том, что натуральные гестагены быстро расщепляются в печени. Воздействовать на организм беременной можно лишь с помощью уколов.

Дамам, желающим победить бесплодие, доктора иногда назначают гестагены синтетической природы (в таблетках). Причём, препараты, которые будет принимать женщина, созданы для контрацепции. «Зачем же пить противозачаточные таблетки, если проблемы с зачатием уже есть?» – спросите вы. Всё не так просто. В некоторых случаях оральные контрацептивы на гормональной основе помогают стабилизировать функции яичников. После отмены таблеток шансы женщины зачать дитя возрастают.

Новая «стратегия» контрацепции…

К помощи гестагенов медицина прибегает не только тогда, когда возникает необходимость сохранить плод. Применение веществ может предупредить нежелательную беременность. Качественные синтетические гестагены являются основным компонентом противозачаточных таблеток. Задача препаратов – блокировать овуляцию и сделать невозможным зачатие.

Схема приёма таблеток сложная. Если вы не сможете ежедневно принимать таблетки с гестагенами и будете делать паузы, эффективность противозачаточного средства снизится.

Забывчивым особам и тем дамам, которые часто уезжают в командировки, доктор может посоветовать уколы гестагена. Первую инъекцию женщине делают раз в шестьдесят дней. Четыре следующих укола пациентка колет с такой же частотой. Потом схема приёма препарата меняется: инъекцию вводят не чаще, чем раз в три месяца.

О чём следует задуматься молодым девушкам…

Стоит отметить, что эффективность инъекций с гестагенами высокая. Но такие препараты «щедры» на побочные эффекты. У некоторых пациенток после укола гестагена внезапно начинались кровотечения. Причём, с менструацией они не имели ничего общего. Цветущие девушки, решившие прибегнуть к этому методу контрацепции, отмечали, что аппетит после уколов у них заметно усиливался. Продолжением такой ситуации становился лишний вес.

Уколы, содержащие гестагены, не подойдут женщинам, которые в недалёком будущем планируют родить малыша. Поэтому, соглашаясь на описанный вариант контрацепции, подготовьте себя к тому, что забеременеть можно будет не ранее, чем через полтора-два года после отмены препарата. Организм не сразу сможет восстановить способность к овуляции (срабатывает накопительный эффект гестагенов). Гинекологи обычно советуют инъекции с гормонами взрослым дамам, у которых уже есть дети. Молодым барышням желательно воздержаться от таких жёстких мер контрацепции.

Как действует гестаген под кожей?

В качестве контрацепции хорошо зарекомендовали себя не только уколы и таблетки, но и гормональные имплантаты. Эти имплантаты по размерам не превышают спичку. Такая «чудо-палочка» вводится под кожу плеча девушке, которая хочет избежать беременности. Процедура длится шестьдесят секунд. При вживлении имплантата специалисты используют местный наркоз.

Срок действия имплантата с гестагеном – три года. По истечении времени «спичка» удаляется из-под кожи пациентки, и репродуктивные возможности дамы возрождаются. Гормоносодержащие имплантаты редко приносят женщинам лишний вес и кровотечения. Но у некоторых пациенток, вжививших «чудо-палочку» под кожу, наблюдаются головные боли, угревая сыпь, редкие менструации. У женщины может появиться уплотнение в молочной железе.

После того, как подкожный контрацептив будет ликвидирован, нежелательные состояния исчезнут. Гестагены из имплантатов не «копятся» в организме, поэтому проблем с зачатием у женщин не возникает.