Сравнительная характеристика биодоступности липофильных и гидрофильных лекарственных. Всасывание (абсорбция)

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Всасывание - преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток и межклеточных щелей. В кишечнике барьер между внешней и внутренней средой организма состоит из одного слоя эпителия, при всасывании с поверхности кожи лекарственные средства преодолевают несколько клеточных слоев. Различают следующие варианты трансмембранного транспорта: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств - из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, поэтому не требует затрат энергии макроэргов.

Простая диффузия

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран. Растворимостью в липидах независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества - ингаляционные наркозные средства, этанол. Большинство же лекарственных средств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как растворимые в липидах нейтральные молекулы, так и ионы. Степень диссоциации зависит от физико-химических свойств лекарственного средства и водородного показателя (pH) среды, из которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с pK a 1= 4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (pH=1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (pH=7,4), и наоборот: количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке.

У слабого основания с таким же pK a соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке - 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств - слабых кислот и оснований различные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет pK a =3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде растворимых в липидах нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (pH=6,8-7,2) - в виде ионов. В крови при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге воспаления, где развивается локальный ацидоз, преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают также противосудорожные средства фенобарбитал, фенитоин; НПВС фенилбутазон, индометацин, диклофенак; мочегонное средство фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины.

1 рК а - водородный показатель среды, при котором половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.

Лекарственные средства из группы слабых оснований находятся во внутренних средах организма (в кишечнике, крови, клетках) в виде нейтральных молекул. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин, хинин) и синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, пропранолол, дифенгидрамин, хлорохин и многие другие).

Знание особенностей поведения лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами в разных средах имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации проводят форсированный диурез: вливают в вену мочегонные средства и изотонические растворы глюкозы ♠ и натрия хлорида с добавлением натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот - уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникают из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциируют на ионы. Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать способные к всасыванию нейтральные молекулы. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление молекул алкалоидов.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные лекарственные средства плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация

Лекарственные средства фильтруются с током воды через поры клеточной мембраны под действием гидростатического и осмотического давления. Фильтрация возможна только для нейтральных молекул, имеющих массу не более 100-200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35-0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина, глюкоза ♠ .

Активный транспорт

Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации с затратой энергии макроэргов и при участии белков-транспортеров.

Активным транспортом переносятся эндобиотики - аналоги метаболитов организма, использующие естественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации, норэпинефрин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного градиента.

Лекарственные средства могут связываться с белками-транспортерами и нарушать функции ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-зависимую АТФазу).

Пиноцитоз

При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли. Эта вакуоль мигрирует к противоположной мембране. Пиноцитозом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В 12 в комплексе с гликопротеином - внутренним фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность - часть дозы лекарственного средства, поступающая с определенной скоростью в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от растворимости лекарственного средства в липидах, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая - у альвеол легких и слизистой оболочки кишечника), проницаемости эпителия. При внутривенной инъекции лекарственные средства транспортируются в ткани через эндотелий, базальную мембрану и по широким межклеточным порам, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственные формы, присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Новые лекарственные формы с контролируемым высвобождением позволяют изменять скорость наступления эффекта, продолжительность, интенсивность и локализацию лечебного действия лекарственных средств. При применении таких лекарственных форм не создаются пики концентрации, что снижает риск развития побочных эффектов лекарственных средств с небольшой широтой терапевтического действия; возрастает биодоступность лекарственных средств, плохо или медленно всасывающихся в пищеварительном тракте.

Значительное влияние на биодоступность оказывает белок обратного (эффлюксного) выброса - гликопротеин Р, катализирующий удаление многих лекарственных средств из клеток. Это трансмембранный фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа. Он обладает свойствами АТФазы, функционирует в эпителии кишечника, гепатоцитах, нефроцитах, эндотелии гистогематических барьеров (наибольшая активность - в эндотелии ГЭБ). Гликопротеин Р сначала распознает субстрат, находящийся внутри клетки, а затем выбрасывает его против градиента концентрации в просвет кишечника, желчь, мочу или ограничивает проникновение в головной мозг, среды глаза, через плаценту. Максимальным сродством к гликопротеину Р обладают липофильные лекарственные средства с большим количеством водородных связей. Гиперэкспрессия гликопротеина Р сопровождается множественной лекарственной устойчивостью. Гликопротеин Р ограничивает всасывание в кишечнике сердечных гликозидов (дигоксина, дигитоксина), блокаторов кальциевых каналов, статинов, блокаторов Н 1 -рецепторов, макролидов, фторхинолонов, противовирусных и противоопухолевых средств.

Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей.

Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН=6-8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко второму году жизни ребенка.

Около 8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией.

Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 мес жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка).

В кишечнике снижена микробная обсемененность, повышена активность β-глюкуронидазы микроорганизмов.

Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например витаминов.

Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием сопутствующих заболеваний. В пожилом возрасте снижаются секреция и кислотность желудочного сока, что ускоряет опорожнение желудка и поступление принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания - в тонкую кишку. Частые в пожилом возрасте запоры способствуют увеличению полноты всасывания лекарственных средств. Вместе с тем всасывающая поверхность слизистой оболочки тонкой кишки сокращается на 20%. В результате всасывание лекарственных средств у пожилых людей может оказаться вариабельным и непредсказуемым.

У женщин эстрогены тормозят перистальтику кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее стимулирует, в больших - угнетает. Опорожнение желудка и тонкой кишки происходит медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антигистаминных средств, ацетилсалициловой кислоты, антимигренозного средства наратриптана. В организме женщин значительно ниже экспрессия гена, кодирующего гликопротеин Р. Этой особенностью объясняется большая частота интоксикации сердечными гликозидами наперстянки у женщин.

Во время беременности значительное влияние на биодоступность оказывают ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, давление увеличенной в размерах матки на вены таза и нижнюю полую вену, увеличение толщины подкожной жировой клетчатки.

Фармакокинетические процессы - всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение - связаны с проникновением ЛВ через биологические мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток). Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз (рис. 1.1).
Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии вещества проникают через мембрану по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. липофильные неполярные вещества. И напротив, гидрофильные полярные соединения непосредственно через липиды мембран практически не проникают.

Внеклеточное через липиды пространство
Активный
транспорт
Биологическая
мембрана
Рис. 1.1. Основные способы проникновения веществ через биологические мембраны (Из: Rang Н.Р. etal. Pharmacology. - Ln, 2003, с изм.).

Если Л В являются слабыми электролитами - слабыми кислотами или слабыми основаниями, то проникновение таких веществ через мембраны зависит от степени их ионизации, так как путем пассивной диффузии через двойной липидный слой мембраны легко проходят только неионизированные (незаряженные) молекулы вещества.
Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется: значениями pH среды; константой ионизации (Ка) веществ.
Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а слабые основания - в кислой.
Ионизация слабых кислот
НА ^ Н+ + А~
щелочная среда
Ионизация слабых оснований
ВН+ ^ В + Н+
кислая
среда
Константа ионизации характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении pH среды. На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ka(-lg Ка). Показатель рКа численно равен значению pH среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рКа слабых кислот, так же как и слабых оснований, варьируют в широких пределах. Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях pH среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рКа= 3,5) при pH 4,5 ионизирована более чем на 90%, в то же время степень ионизации аскорбиновой кислоты (рКа=11,5) при том же значении pH составляет доли % (рис. 1.2). Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рКа слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях pH среды.
Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:

Рис. 1.2. Зависимость степени ионизации слабых кислот от pH среды и рКа соединений.
А - ацетилсалициловая кислота (рКа = 3,5); Б - аскорбиновая кислота (рКа = 11,5).

lg-^-U рН-рК [ЯД] “
для слабых кислот, %-Щ- = рН-рКа [ВН + ]
для слабых оснований.
Эта формула позволяет определить, какова будет степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды организма с различными значениями pH, например при всасывании Л В из желудка (pH 2) в плазму крови (pH 7,4).
Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (см. рис. 1.1). Это белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако диаметр водных пор невелик (порядка 0,4 нм) и через них могут проникать только небольшие гидрофильные молекулы (например, мочевина). Большинство гидрофильных лекарственных веществ, диаметр молекул которых составляет более 1 нм, через водные поры в мембране клеток не проходят. Поэтому большинство гидрофильных лекарственных веществ не проникают внутрь клеток.
Фильтрация - этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отношению к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильтрация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существенное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.
Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по величине, гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и распределяются в организме неравномерно. Например, про
межутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных Л В из кишечника в кровь.
Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство гидрофильных Л В, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение Л В из тканей в кровь и из крови в ткани. В то же время в эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг (рис. 1.3).
Активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки (см. рис. 1.1). Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной стороны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внутренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.
Фильтрация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки

Пассивная
диффузия
липофильных
веществ
Рис. 1.3. Проникновение веществ через стенки капилляров мозга (А) и капилляров скелетных мышц (Б). (Из: Wingard L.B. Human Pharmacology. - Phil., 1991, с изм.).
Активный транспорт веществ через мембрану обладает следующими характеристиками: специфичностью (транспортные белки избирательно связывают и пе-

реносят через мембрану только определенные вещества), насыщаемостью (при связывании всех белков-переносчиков количество вещества, переносимого через мембрану, не увеличивается), происходит против градиента концентрации, требует затраты энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).
Активный транспорт участвует в переносе через клеточные мембраны таких веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. Некоторые гидрофильные лекарственные вещества проникают через клеточные мембраны с помощью активного транспорта. Эти Л В связываются с теми же транспортными системами, которые осуществляют перенос через мембраны вышеперечисленных соединений.
Облегченная диффузия - перенос веществ через мембраны с помощью транспортных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требует затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия - это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.
Кроме белков-переносчиков, которые осуществляют трансмембранный перенос веществ внутрь клетки, в мембранах многих клеток есть транспортные белки - Р-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Р-гликопротеиновый насос обнаружен в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелиальных клетках сосудов мозга, образующих гематоэнцефалический барьер, в плаценте, печени, почках и других тканях. Эти транспортные белки препятствуют всасыванию некоторых веществ, их проникновению через гистогема- тические барьеры, влияют на выведение веществ из организма.
Пиноцитоз (от греч. ріпо - пью). Крупные молекулы или агрегаты молекул соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.

Фармакокинетика

Цель лекции

знать основные понятия фармакокинетики:
пути введения лекарств, характеристика
энтеральных и парентеральных путей
введения
всасывание и распределение
биотрансформация
выведение лекарств из организма.

План лекции

Понятие «фармакокинетика»
Общая характеристика путей введения
Пути прохождения ЛС в организме
всасывание
распределение
биотрансформация
выведение
Элиминация. Период полувыведения

Фармакокинетика

Раздел общей фармакологии
изучает пути введения, процессы
всасывания, распределения,
биотрансформации
(обезвреживание) и выведение.
От фармакокинетических характеристик
зависит скорость наступления эффекта,
продолжительность действия, степень
отрицательного воздействия на организм

Фармакокинетическая схема лекарств в организме

Лекарственный препарат
Что
организм
делает с
лекарством?
Организм
Высвобождение из лекарственной формы
Проникновение (всасывание, абсорбция, транспортировка)
лекарства в клетки органов и тканей
Распределение по организму в органы, ткани, жидкости
Превращения, инактивирующие лекарство и
способствующие выведению из организма
Выведение лекарств и продуктов их превращения из
организма

Пути введения

Энтеральные (через
желудочно-кишечный
тракт)
Парентеральные
(минуя желудочнокишечный тракт)
Пероральный
Сублингвальный
Ректальный
Ч-з 12ПК
Трансбуккально
Инъекционный
Ингаляционный
Трансдермальный
Интраназальный и др.

Поведение лекарственных веществ
в различных местах введения

Пероральный путь введения самый сложный для лекарства,
так как
до попадания в кровь оно должно преодолеть
два наиболее активных
внутренних барьера – кишечник и печень

Для введения лекарственных средств
внутрь характерно:
Зависимость всасывания слабых
электролитов от рН среды.
Зависимость всасывания от характера
содержимого ЖКТ.
Зависимость всасывания от интенсивности
моторики ЖКТ.

Ректальный путь введения используют при
заболеваниях ЖКТ, в педиатрии, гериатрии,
проктологии или бессознательном
состоянии, неукротимой рвоте. Используют
суппозитории и клизмы. Необходима
проверка доз.
1/3 лекарства поступает в общий кровоток,
минуя печень, попадает в геммороидальные
вены, полнота и скорость всасывания
быстрее.
Сублингвальный путь- резорбция
осуществляется по верхней полой вене,
минуя печень (нитроглицерин, гормоны)
Трансбуккально – защечно прикрепляется
полимерная пленка, с целью
пролонгирования действия лекарства.

Характеристика инъекционных путей введения

Внутримышечно можно вводить:
1. Изотонические растворы.
2. Масляные растворы.
3. Взвеси.
Взвеси веществ нельзя вводить:
1. Внутривенно.
2. Внутриартериально.
3. Под оболочки мозга.
Лекарственные формы должны быть
стерильными при введении:
1. Под кожу. 2. В мышцу. 3. В вену. 4. В
артерию. 5. В полость конъюнктивы

преимущества
осложнения
Быстрота
действия
Локализация
действия
Высокая
биодоступность
Точность
дозирования
Возможно проникнуть
через ГЭБ
недостатки
Сложность
введения
болезненность
Обученный
персонал
Спец.инструмент
Нарушение
правил
асептики
Неправиль
ный выбор
места
инъекции
Соблюдение
стерильности
Нарушения
техники
выполнения
Инфильтрат
Абсцесс
Сепсис
Сывороточый
гепатит
СПИД
Инфильтраты
Повреждение
надкостницы,
сосудов
(некроз,
эмболия),
нерврв
(паралич,
неврит)
Поломка
иглы
Эмболия
Некроз
гематома

ингаляционный
Поступление путем вдыхания (газа
или аэрозоля)
Всасывание через легочные
альвеолы (s=100м2), минуя ЖКТ
При астме, наркозе,
противовоспалительные и
антибактериальные препараты
Быстрота действия, простота и
удобства, высокая
биодоступность
Строгое соблюдение
дозирования, возможна
рефлекторная остановка
дыхания
трансдермальный
Нанесение на кожу:
электрофорез, диски,
пленки, мази
Проникновение через
кожу, минуя ЖКТ,
удлинение действия,
постоянная
концентрация,
стабильный эффект
Противовоспалительные,
болеутоляющие,
нитроглицерин
Пролонгирование
Простота и удобство
Высокая биодоступность

Всасывание (абсорбция)‏

Всасывание (абсорбция)
Большое влияние на проникновение
лекарственного вещества
имеет величина рН сред по сторонам
барьера (клеточной мембраны)
Клеточная мембрана –это белковофосфолипидная система:
Наружный слой состоит из двойного
слоя липидов
Внутренний слой-двойной слой
фосфолипидов

Биологические барьеры

Слизистые желудка, кишечника,
ротовой полости и носоглотки
Кожные покровы
Стенка капилляров (гистогематический
барьер)
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)
Плацентарный барьер
Эпителий молочных желез
Почечный эпителий

Прохождение лекарственного вещества через барьеры (механизмы транспорта):

Пассивный транспорт или
Простая Диффузия – на основе разности концентраций,
самопроизвольное перемещение в область более низкой
концентрации, по градиенту концентрации. (липофильные
вещества (спирт, хлороформ)) водорастворимые не проникают.
Транспорт ионов – диффузия по ионным каналам
Фильтрация – (функция почек) под действием давления (
вода, мочевина. сахара и др. незаряженные водорастворимые
вещества)
Осмос – диффузия воды в область более концентрированного
раствора (гипотоническая, изотоническая, гипертоническая
среда) например солевые слабительные, мочегонные средства
Активный транспорт – с увеличением концентрации
вещества, осуществляется белками - переносчиками с затратой
энергии, процесс насыщаемый (аминокислоты, пурины)
Пиноцитоз – поглощение, захват макромолекул (белки, гормоны)
с затратой энергии

Всасывание лекарственных веществ из кишечника против
градиента концентрации может обеспечиваться
Активным транспортом
Активный транспорт лекарственных веществ через
мембраны
эпителиальных клеток кишечника:
1. Требует затраты энергии.
2. Может осуществляться против градиента концентрации.
3. Обеспечивает всасывание некоторых гидрофильных
полярных молекул.
4. Является насыщаемым процессом.
Всасывание лекарственных веществ из кишечника путем
фильтрации:
1. Зависит от величины молекул лекарственных веществ.
2. Характерно для мелких гидрофильных молекул.
Основные механизмы всасывания лекарственных веществ
при подкожном и внутримышечном введении:
1. Пассивная диффузия.
2. Фильтрация через межклеточные промежутки

Всасывание из ЖКТ слабых электролитов при
повышении степени их ионизации ослабляется
Лекарства, введенные через рот обычно
всасываются путем пассивной диффузии.
Скорость пассивной диффузии липофильных
лекарственных веществ через эпителий
пищеварительного тракта определяется:
1. Степенью липофильности вещества.
2. Градиентом концентрации.
В кислой среде пищеварительного тракта должны
лучше всасываться слабокислые лекарственные
вещества
В щелочной среде пищеварительного тракта
лучше всасываются лекарственные вещества,
являющиеся слабыми основаниями
При внутримышечном введении хорошо
всасываются:
как липофильные, так и гидрофильные соединения.

Через гистогематические барьеры из крови
в ткани легче проникают:
Неполярные липофильные соединения.
Более равномерно распределяются в
организме:
Липофильные соединения.
Лекарственные вещества, связанные с
белками плазмы крови Не проявляют
фармакологической активности.
связывание лекарственных веществ с
белками плазмы крови препятствует их
почечной экскреции

Распределение

От распределения зависит скорость наступления
фармакологического эффекта,
его интенсивность и продолжительность
Распределение проходит
с различной скоростью и равномерностью

Неравномерное распределение связано с
различиями в проницаемости биобарьеров,
интенсивности кровоснабжения тканей.
Лекарства неспецефически и обратимо
связываются с белками плазмы (прочность
связи влияет на скорость наступления
эффекта и продолжительность действия)
Существует динамическое равновесие между
свободной и связанной фракцией препарата
Свободная фракция препарата
диффундирует из сосудистого русла и
распределяется в водной фазе организма.
Липофильные вещества депонируются
жировой тканью, создавая депо
Накапливаются также в костной ткани и
соединительной ткани

Состояние лекарственного вещества
после всасывания
в кровь

Скорость распространения лекарств по организму
быстрой
медленной
умеренной
В тканях и органах
с интенсивным
кровоснабжением:
мышцы,
печень,почки
В крови и
межтканевой
жидкости
В костях, волосах.
ногтях,
стекловидном теле
Основные факторы, определяющие
распространение лекарств в организме
Особенности
препарата
Способ введения
Способность
преодоления
биобарьеров
органотроп
ность
Скорость
кровотока
Интенсивность
кровоснабжения

Распределение

Объем распределения показывает:
В каком объеме жидкости должно равномерно
распределиться попавшее в кровоток вещество,
чтобы его концентрация равнялась концентрации
вещества в плазме крови.
Показатель «объем распределения»:
Дает представление об относительном
распределении лекарственного вещества между
плазмой крови и другими жидкостями организма.
Связывание лекарственного вещества с белками
плазмы крови уменьшает объем его распределения.

Биотрансформация

Это биохимический процесс превращения
чужеродного вещества (ксенобиотика) в
водорастворимое (более ионизированное,
полярное) состояние для быстрого его
выведения.
Процесс ферментативный. Протекает в
основном в эпителиальных клетках печени.
Необходимо уменьшать дозы лекарства при
заболевании печени.
Незначительные количества инактивируются
в тканях желудочно-кишечного тракта,
легких, коже и плазме крови.

Факторы, влияющие на метаболизм

Основные пути метаболизма
Лекарственных веществ
Метаболическая
Трансформация
Окисление
Восстановление
Гидролиз
Замена радикалов
и другие
Снижение или утрата
фармакологической
активности
Конъюгация молекул
лекарственных веществ
и его метаболитов
с глюкуроновой, серной,
Фосфорной и другими
кислотами
Увеличение растворимости
в воде и ускорение
выведения из организма

Биотрансформация

микросомальные ферменты печени
не обладают субстратной специфичностью
Преимущественная направленность изменений
лекарственных веществ под влиянием микросомальных
ферментов печени:
1.Повышение гидрофильности.
2. Снижение фармакологической активности.
3. Повышение полярности
Микросомальные ферменты печени воздействуют
преимущественно на липофильные соединения
при биотрансформации лекарственных веществ могут
образовываться фармакологически более активные вещества
(пролекарства), продукты биотрансформации лекарственных
веществ могут превосходить по токсичности исходные
соединения
Повышение активности микросомальных ферментов печени
обычно (индукция)
1.Уменьшает длительность действия лекарственных
средств.
2. Снижает концентрацию лекарственных средств в крови
3. приводит к привыканию (толерантности, адаптации)

Экскреция
почки
кишечник
железы
легкие

Пути выведения

Принципы выведения веществ почками

Выведение веществ зависит от их растворимости в воде и реакции
мочи.
Для ускорения выведения почками слабокислых соединений реакцию
первичной мочи необходимо изменить:
В щелочную сторону.
Для ускорения выведения почками слабых оснований реакцию
первичной мочи изменяют:
В кислую сторону.
При щелочной реакции мочи быстрее выводятся кислотные
соединения, это свойство используется при отравлении лекарствами
(алкалоидами)
Способность накапливаться в органах на пути выведения и создавать
там высокие концентрации используется в лечебных целях
(нитроксолин) и это нужно учитывать при осложнении
(сульфаниламиды)
Необходимо уменьшать дозы лекарства при почечной
недостаточности и печёночной патологии.
В почечных канальцах плохо реабсорбируются и быстрее
выводятся:
1. Полярные соединения.
2. Гидрофильные соединения
В почках ограничена фильтрация веществ, связанных с белками
плазмы крови.

Круги циркуляции
лекарственных веществ
в организме
Обратное
всасывание
В кровь

Липофильные вещества по сравнению с
гидрофильными:
1. Хорошо всасываются при энтеральном введении.
2. Более равномерно распределяются в тканях
организма.
3. Легко подвергаются реабсорбции в почках.
Полярные лекарственные вещества:
1. Плохо всасываются при энтеральном введении.
2. Плохо проходят через гистогематические барьеры.
3. Хорошо выводятся почками в неизмененном виде.

Элиминация

Процесс освобождения организма от лекарственного
вещества в результате инактивации и выведения.
Период полувыведения препарата Т 1/2 Период «полужизни» (период полу
элиминации):
Время, за которое концентрация вещества в
плазме крови снижается вдвое.
Константа скорости элиминации показывает:
какая часть имеющегося в организме вещества
удаляется из организма в единицу времени
посредством биотрансформации и экскреции.
Этот показатель используется для рационального
режима дозирования

Знание путей выведения позволяет
Правильно
рассчитать дозу
Предупредить
токсические
проявления
Усилить выведение
веществ при
отравлении

Общий клиренс - показатель,
характеризующий:
Элиминацию лекарственного вещества из организма
Факторы, влияющие на общий клиренс
лекарственного вещества:
1. Скорость биотрансформации.
2. Скорость экскреции.
Скорость элиминации лекарственного вещества
путем биотрансформации определяется
показателем:
Метаболический клиренс.
Основная составляющая метаболического
клиренса:
Печеночный клиренс.
Почечный клиренс показывает, какой объем плазмы
крови освобождается от лекарственного вещества в
единицу времени.

Биодоступность

Степень всасывания лекарственных веществ, при введении
внутрь, можно оценить с помощью показателя
биодоступность
При введении вещества внутрь его биодоступность в целом
определяется:
1. Степенью всасывания вещества в ЖКТ.
2. Метаболизмом вещества при первом прохождении через
печень.
биодоступность лекарственного вещества определяется как
отношение количества неизмененного вещества, достигшего
системной циркуляции, к введенной дозе или
Характеризуется долей лекарственного вещества от
введенной дозы, которая поступает в системный кровоток в
активной форме,
то есть - это полнота и скорость всасывания ЛС в системный
кровоток.
Определяют время наступления действия и его силу.
Высокая биодоступность при внутривенном и
внутриартериальном введении 100%

Биодоступность зависти от возраста больного
В педиатрии необходимо учитывать
особенности всасывания у детей (желудочный
сок нейтральный,меньше всасываются
жирорастворимые вещества)
У пожилых людей физиологическое старение
и наличие заболеваний, всасывание
непредсказуемо
У женщин эстрогены тормозят
перистальтику кишечника

биодоступность

Отношение количества неизменных лекарственных в-в, достигших
плазмы крови после биотрансформации, к общему количеству в-в
поступивших в органзм
Количество неизменных в-в,
поступивших в кровь
БД
Количество введенных
лекарственных в-в
На биодостуность влияют
Способ
введения
Лек.форма
Особенности
организма
Особенности
препарата

Введение Мази являются одной из старейших лекарственных форм (ЛФ) официальной медицины. О целебных свойствах мазей нам известно еще из древнего Рима, особо популярны были жирные масла с благовониями. Без них невозможно было обойтись: мыла еще не придумали, для удаления жира и грязи пользовались пемзой, и применявшаяся после этого мазь становилась лекарственным средством. Наиболее распространенными основами для создания мазей на то время являлись вазелин и ланолин. В наше время мази – наиболее часто употребляемая в дерматологии форма лекарственных средств. Терапевтический эффект от применения той или иной мази в значительной степени зависит от ее основы. Обычно основой мази является: вазелин, ланолин, жировые или эмульсионные солидолы, очищенное свиное сало, иногда – растительные жиры. Как лечебное средство одновременно выступают и некоторые мазевые основы (нафталан, солидол). Цель работы– экспериментальное и технологическое обоснование составов, технологии получения и оценки качества эффективности ЛФ хлорофиллипта – геля с изготовлением на разных основах для лечения инфекций верхних дыхательных путей. Задачи: 1. Проанализировать научный материал из различных литературных источников 2. Обосновать и разработать составы и технологическое получение гелей, содержащих хлорофиллипт 3. Провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору вспомогательных веществ при создании ЛФ, содержащих хлорофиллипт 4. Осуществить оценку качества приготовленной ЛФ, содержащей хлорофиллипт

Глава 1. Обзор литературы

Общие понятия

Мази представляют собой лекарственные формы для наружного применения, имеющие мягкую консистенцию. При подогревании или в результате втирания они размягчаются и приобретают текучесть.

Мази - одна из наиболее старых лекарственных форм. Они находят применение в различных областях медицины. Наиболее широко их применяют в глазной, кожной и хирургической практике.

Мази наносят на кожу, раны или слизистые оболочки путем намазывания, втирания или с помощью повязок. Иногда в полости тела вводят марлевые тампоны, пропитанные мазью.

В состав мази входят лекарственные вещества и вспомогательные вещества (мазевая основа). Мазевая основа придает мази определенную консистенцию, объем и требуемые физические свойства (вязкость, плавкость и т. п.). Иногда мазевые основы могут применяться и самостоятельно, без прибавления к ним лекарственных веществ.

1.2. Классификация мягких лекарственных форм

Мази по типу основы разделяют на три группы: гидрофобные (липофильные), гидрофобные абсорбционные (эмульсионные) и гидрофильные мази.

Гидрофобные (липофильные) мази приготовлены, главным образом, на углеводородных основах (вазелин, вазелиновое масло, парафин) и могут содержать другие липофильные вспомогательные вещества (растительные масла, жиры животного происхождения, воски, синтетические глицериды и жидкие). В их состав могут быть введены только незначительные количества воды или водных растворов. Гидрофобные мази при применении обладают окклюзионным (предотвращающим контакт с воздухом) эффектом, оказывают смягчающее действие, трудно смываются водой и не смешиваются с экссудатом.

Абсорбционные мази являются гидрофобными, однако при втирании в кожу могут абсорбировать экссудат. Основы для них могут быть разделены на две группы:

· гидрофобные основы, состоящие из углеводородов и эмульгаторов типа вода-масло (вазелин и ланолин или спирты шерстного воска), в состав которых могут быть введены значительные количества воды или водных растворов с образованием эмульсии типа вода-масло;

· гидрофобные основы, которые являются эмульсиями типа вода-масло или масло - вода - масло (вазелин и водный ланолин). В их состав путем эмульгирования дополнительно может быть введена вода или водный раствор.

Гидрофильные мази, как правило, являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата. Основы для них могут быть разделены на две группы:

· водорастворимые основы, которые, как правило, содержат гидрофильные неводные растворители и достаточно большие концентрации водорастворимых полимеров;

· водосмываемые основы, которые, кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных не водных растворителей, содержат липофильные вещества. Эти основы, как правило, представляют собой эмульсии типа масло-вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло-вода.

Кремы по составу разделяют на гидрофобные и гидрофильные.

Гидрофобные кремы приготовлены на основе эмульсии вода-масло или масло - вода - масло, стабилизированной подходящими эмульгаторами. В гидрофобных кремах используется жировая основа, к которой добавляются различные действующие лечебные вещества. Качество крема не определяется его ароматом.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии масло-вода или вода-масло-вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоявшие из диспергированных в воде или смешанных водно-гликолевых растворителях высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ.

Гели по типу дисперсных систем подразделяются на гидрофобные и гидрофильные.

Гидрофобные гели готовятся на основах из гидрофобного растворителя (вазелиновое или растительное масло и др.) и липофильного гелеобразователя (полиэтилен, алюминиевое или цинковое мыло и др.).

Гидрофильные гели готовятся на основах из воды, гидрофильного смешанного или не водного растворителя (глицерин, пропиленгликоль, этиловый спирт) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы).

Пасты представляют собой смесь жиров или жироподобных соединений и различных порошкообразных веществ. Основу пасты могут составлять ланолин, вазелин, глицерин, льняное, оливковое и другие растительные масла, а чаще "всего - их смеси друг с другом. Если лекарственные вещества, входящие в состав пасты, составляют менее 25 %, то недостающее количество дополняют индифферентными порошками, такими как крахмал, тальк или оксид цинка. Пасты применяются главным образом для лечения пораженных мокнущих участков кожи как противовоспалительное подсушивающее средство, а также в стоматологии.

Линименты представляют собой жидкие мази. По характеру дисперсной среды они делятся на следующие группы:

· жирные линименты, которые в качестве дисперсной среды содержат жирные масла или жироподобные вещества (ланолин);

· спиртовые линименты, которые содержат спирт или настойки (чаще всего настойку перца стручкового);

· вазолименты, которые характеризуются наличием вазелинового масла;

· мыльно-спиртовые линименты (сапонименты), в качестве дисперсионной среды они содержат спиртовые растворы мыла. Сапонименты могут быть жидкими (если содержат калиевое мыло) или плотными гелеобразными (если содержат натриевое мыло);

· линименты-растворы - это прозрачные смеси жирных масел с эфирными маслами, хлороформом, метилсалицилатом, эфиром, скипидаром, в состав которых входят различные твердые лекарственные вещества, растворимые в прописанных растворителях;

· линименты-суспензии - это двухфазные системы, представляющие собой взвеси нерастворимых в прописанных жидкостях порошкообразных веществ. Классическим примером линимента-суспензии является линимент Вишневского;

· линименты-эмульсии - это двухфазные системы, которые могут быть эмульсией типа вода-масло или масло-вода. Они состоят из смеси жирных масел, со щелочами или содержат растворы мыла.

Суппозитории бывают общего и локального действия. Суппозитории общего действия рассчитаны на быстрое всасывание действующих веществ в кровь. Суппозитории локального действия применяют главным образом с целью местного воздействия лекарственного вещества на тот или иной воспалительный процесс, для снятия болей и т.д.

По месту применения суппозитории делятся на три группы: ректальные (свечи) - Suppositoria rectalia, вагинальные - Suppositoria vaginalia и палочки - Bacilli.

Ректальные суппозитории вводятся в прямую кишку и рассматриваются в основном как лекарственная форма общего действия. Они могут иметь форму конуса, цилиндра с заостренным концом или иную форму с максимальным диаметром 1,5 см. Масса одного суппозитория должна находиться в пределах от 1 до 4 г.

Вагинальные суппозитории вводятся во влагалище и применяются с целью местного действия. Они могут быть сферическими - globuli, яйцевидными» - ovula или в виде плоского тела с закругленным концом - pessaria. Масса суппозиториев должна находиться в пределах от 1,5 до 6 г.

Палочки вводятся в мочеиспускательный и другие - каналы (шейку матки, слуховой проход, свищевые и раневые ходы). Они имеют форму цилиндра с заостренным концом и диаметром не более 1 см. Масса палочки должна быть от 0,5 до 1 г.

Мягкие желатиновые капсулы предназначены для жидких и пастообразных лекарственных веществ и имеют цельную оболочку. Они бывают сферической, яйцевидной, продолговатой или цилиндрической формы с полусферическими концами. Различают три вида мягких желатиновых капсул, отличающихся друг от друга относительной твердостью оболочки: мягкие (Capsulae gelatinosae molles), полумягкие (Perlac gelatinosae) и полутвердые (Capsulae gelatinosae durae elasticae).

Пластыри по агрегатному состоянию могут быть твердыми и жидкими. По степени дисперсности, массы пластыри могут быть сплавами, растворами, суспензиями, эмульсиями или комбинированными системами. По составу пластырных масс пластыри делят на смоляно-восковые, каучуковые, свинцовые и жидкие. В зависимости от медицинского назначения и глубины терапевтического действия пластыри бывают эпидермическими, эндерматическими и диадерматическими.

Эпидерматические пластыри в большинстве случаев не содержат лекарственных веществ и применяются в основном в качестве перевязочного материала, для фиксации на поверхности кожи повязок, сближения краев ран, маскировки дефектов кожи, предохранения ее от различных повреждающих факторов внешней среды.

Эндерматические пластыри обязательно содержат лекарственные вещества различного терапевтического действия. Они применяются для лечения заболеваний кожных покровов на месте наложения пластыря.

Диадерматические пластыри содержат лекарственные вещества, которые проникают через кожу и оказывают общее лечебное действие или воздействуют на субдермальные ткани. .

1. 3. Мазевые основы

Основа в составе мази является активным носителем лекарственного вещества, влияющим на фармакокинетическую активность, консистентные свойства мази и ее стабильность.

Мазевые основы должны удовлетворять ряду требований: они должны быть индифферентными, хорошо смешиваться с входящими в систав мази лекарственными веществами и с водой, обладать мягкой консистенцией и свойством скользкости, проникать в кожу или образовывать на ней лишь покров и легко удаляться с кожи. Основы не должны изменяться при хранении, реагировать с входящими в мазь лекарственными веществами или препятствовать их всасыванию. Однако мазевых основ, полностью удовлетворяющих этим требованиям нет. Поэтому для получения требуемого качества основы часто применяют смеси различных веществ (сложные мазевые основы).

Липофильные основы

К этой группы относятся: жировые, углеводные, силиконовые основы.

Животные и растительные жиры

Жиры представляют собой смеси различных сложных эфиров глицерина с одноосновными жирными кислотами. Жиры нерастворимы в воде, как правило, плохо растворимы в спирте и хорошо растворимы в сероуглероде, эфире и хлороформе. Жиры индефферентны, хорошо всасываются, смешиваются со многими веществами и сравнительно легко смываются. Но вместе с тем они недостаточно стойки и разлагаются (прогоркают).

1. Жир свиной очищенный

Это свежий топленый жир внутренних органов свиньи – белая, однородная масса, является смесью триглицеридов пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот, содержащей небольшое количество холестерина.

2. Гидрогенизированные жиры

Эти жиры получают в результате гидрогенизации различных жирных масел (подсолнечного, соевого, арахисового, касторового и т. п.). Консистенция гидрогенизированных жиров, в зависимости от условий гидрогенизации, может быть различной – от полужидкой до твердой.

3. Говяжий жир

Перетопленный жир крупного рогатого скота. По сравнению со свиным жиром имеет более высокую температуру плавления (40-50 0), более плотную консистенцию и хуже размазываются.

4. Жирные масла

Получают из семян и плодов прессованием.

Жироподобные вещества (воски )

Состоят главным из сложных эфиров, образованных высшими одноатомными спиртами и ВЖК. Они химически стойки и индифферентны. Многие из них хорошо смешиваются с водой. К ним относятся:

1. Ланолин

Очищенное жироподобное, добываемое из промывных вод овечьей шерсти. Содержит холестериновый и изохолестериновый эфиры церотиновой кислоты и пальмитиновой кислот. Ланолин химически близок к кожному жиру человека.

2. Спермацет

Получается из полостей кашалота, расположенных под черепом и вдоль спинного хребта. Содержит цетиловый эфир пальмитиновой кислоты. Жирная кристаллическая масса белого цвета. Легко сплавляется вазелином, жирами и восками. На воздухе постепенно желтеет и прогоркает, поэтому его заменяют цетиловым спиртом, получаемым омылением спермацета. Применяют в сложных основах как уплотнитель и эмульгатор.

3. Воск желтый и белый

Добывают выплавлением опорожненных сот пчел. Являются смесью сложных эфиров высокомолекулярных спиртов и пальмитиновой кислоты. Содержит церотиновую кислоту. Обладает эмульгирующим свойством. Повышает впитываемость водных жидкостей. Белый воск получают из желтого путем его отбеливания на солнечном свету. По качеству он уступает желтому, т. к. при отбеливании загрязняется и частично прогоркает. Воск служит для уплотнения мазей и повышения их вязкости.

Углеводородные основы

По внешнему виду и консистенции похожи на жиры. Представляют собой смеси твердых или твердых и жидких предельных углеводородов. Эти основы отличаются высокой химическойстойкостью и неизменностью при хранении, не высыхают, почти не всасываются кожей и трудно с нее смываются. К ним относятся:

1. Вазелин

Получают его в результате переработки нефти. Однородная тянущася нитями мазеобразная масса. Выпускается двух видов: желтый и белый, последний получается из желтого путем его отбеливания. По своим свойствам оба вида одинаковы. Вазелин химически индифферентен. Стоек при хранении. Кожей почти не всасывается. Не обладает раздражающим действием. Плохо смешивается с водой, почему нередко в рецептах комбинируется с ланолином.

2. Парафин твердый

Получают также при переработке нефти. Белая, твердая мелкокристаллическая масса, слегка жирная на ощупь. Не омыляется едкими щелочами. Химически стоек. Плохо смешивается с водой и другими веществами.

3. Вазелиновое масло жидкий парафин

Фракция нефти, получаемая после отгонки керосина. Бесцветная маслянистая жидкость.

4. Нефть нафталанская рафинированная

Густая сиропообразная жидкость, черного цвета с зеленой флюоресценцией и своеобразным запахом.

5. Озокерит, или горный воск

Природный минерал. Является смесью высокомолекулярных углеводов парафинового ряда.

6. Церезин

Получают его из озокерита путем дополнительной очистки. Напоминает по свойствам пчелиный воск.

7. Петролатум

Получается при депарафинизации нефтяных авиационных масел. Представляет собой смесь твердого парафина с высоковязким минеральным маслом, светло-коричневая масса.

1.3.2. Гидрофильные основы

Основы относящиеся к этой группе, не содержат в своем составе жиров и жироподобных веществ. Они смешиваются во всех соотношениях с водой, но химически нестойки и вступают в реакцию с некоторыми веществами. Они хорошо впитываются и легко смываются с кожи.

1. Желатино - глицериновая основа

Смесь желатина (1-3%), глицерина (10-20%) и воды (70-80%). Эта основа растворяет многие лекарственные средства, но быстро портится, т.к. является хорошей средой для микроорганизмов.

2. Глицериновая мазь

Полупрозрачная масса однообразной консистенции. Для ее приготовления берут 93 ч глицерина, 7 ч пшеничного крахмала и 7 ч воды. Приготовляют ex tempore. При продолжительном хранении разлагается

3. Стеаратные основы («исчезающие» или всасывающиеся» основы).

Представляют собой суспензии частичек стеарата. Состав их может быть различным. Наиболее часто в эти основы входят: стеариновая кислота, щелочь.

4. Полиэтилен-гликолевые основы

Полиэтилен-гликоли, получают путем полимеризации окиси этилена в присутствии воды и едкого кали. Это двухатомные спирты.

5. Основы из неорганических веществ

Из неорганических веществ для получения мазевых основ предложены в виде водных гелей бентонитовые глины, алюминия гидроокись, силикагель, гекторит и некоторые другие. Из них практическое применение в качестве мазевых основ нашли главным образом бентонитовые глины.

Гидрофильно - липофильные основы

К ним относятся: безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами (адсорбционные основы): эмульсионные основы типа вода-масло и масло-вода.

1. Высшие спирты – продукты омыления спермацета: цетиловый и стеариловый;

2. Высокомолекулярные циклические спирты – гидролан, гидрированный, дезодорированный ланолин;

3. Производные полимеризованного глиценина;

4. Спаны – неполные эфиры сорбитана и высших жирных кислот;

5. Пентол – смесь эфиров, спирта, пентаэритрита и олеиновой кислоты;

6. Жиро - сахара – неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами

7. Твины – получают при обработке спанов окисью этилена.

8. Мири – сложные эфиры полиоксиэтиленгликолей и высших жирных кислот.

9. Брин – сложные эфиры полиоксиэтиленгликолей и высших спиртов.

Мази, приготовленные на этих основах, хорошо всасываются кожей и легко отдают введенные в них лекарственные вещества.

1.4 Вспомогательные вещества

1.4.1. Общие понятия

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

По химической структуре вспомогательные вещества являются ВМС. К ВМС относятся природные и синтетические вещества с М.м ≥ 10000. Их молекулы представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. ВМС используются в технологии всех ЛФ: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др., как стабилизаторы, как пролонгирующие компоненты, как вещества, исправляющие вкус. Введение в технологию новых ВМС позволило создать новые ЛФ: многослойные таблетки длительного действия, спансулы (гранулы, пропитанные раствором ВМС) микрокапсулы; глазные лекарственные пленки; детские лекарственные формы.

Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования.

К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:

1. Соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменить биологическую доступность лекарственного средства;

2. Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действия;

3. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.

4. Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении.

5. Соответствие в зависимости от степени могут быть чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации.

6. Экономическая доступность. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышленности. .

1.4.2. Классификация вспомогательных веществ

В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков:

1) природа (в том числе химическая структура);

2) влияние на технологические характеристики и фармаконетику ЛФ.

По своей природе вспомогательного вещества можно разделить:

1. Природные

1.1. органические соединения

1.2. неорганические соединения

2. Синтетические и полусинтетические вещества.

Классификация вспомогательных веществпо влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ:

1. Формообразующие вещества

2. Стабилизаторы

3. Солюбилизаторы

4. Пролонгаторы

5. Корригенты.

1.4.2.1 Классификация по природе вспомогательных веществ

Природные вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки сырья, сырья микробного происхождения и минералов.

Крахмал . Состоит из 2-х фракций – амилазы и амилопектина. Амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Крахмал используется в твердых ЛФ. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий используется 10% раствор.

Альгинаты – кислота альгиновая и ее соли. Кислота альгиновая – ВМС, получается из морских водорослей.

Агароид -В состав входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (Са, Мg, S и др.). Получают из морских водорослей.

Пектин – входит в состав клеточных стенок многих растений. Обладает желатинирующей способностью.

Микробные ПС – наиболее распространен аубазидан – получаемой при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Аиreobasidium pullulans.

Коллаген - Источником является кожа крупного рогатого скота. Получают путем шелочно - солевой обработки. Коллаген применяется для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также в виде глазных пленок с а/б.

Желатин – получают при выпаривании обрезков кожи, ВМС белковой природы, содержит гликокол, аланин, аргинин, лейцин, лизин, глютаминовая кислота.

Из неорганических полимеров чаще используются бентонит, аэросил, тальк.

Бентонит – в виде минералов кристаллической структуры размером частиц 0,01 мм. Имеют сложный состав. Общая формула: Al 2 O 3 *SiO 2 *n H 2 O. Способность к набуханию и гелеобразованию позволяет использовать их в производстве мазей, таблеток, порошков, гранул. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ.

Аэросил – кремния диоксид SiO 2 , очень легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами.

Положительные стороны использования природных вспомогательных веществ в их высокой биологической безвредности. Сегодня 1/3 вспомогательных веществ приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для др. целей при производстве ЛФ.

Отрицательные стороны природных вспомогательных веществ, они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы ПС и белков быстро портятся. Использование стерилизации и добавление консервантов может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества

Синтетические и полусинтетические вещества находят более широкое применение в технологии ЛФ. Этому способствует их доступность, т.е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами. Например, производные МЦ: Nа-соль МЦ растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток и драже с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т.д.

Особое место в этой группе занимают эфиры целлюлозы. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки – алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки – ацилы (при получении сложных эфиров).

Метилцеллюлоза растворимая (МЦ) – простой эфир целлюлозы и метанола. Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5 – 1% водные растворы в качестве загустителей и стабилизаторов, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель.

Другие вещества этой группы: натрий – карбоксиметилцеллюлоза (Na – КМЦ), оксипропилметилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза.

Концентрированные растворы МЦ при высыхании образуют прозрачную прочную пленку – пленочные покрытия. М.м. МЦ 150 – 300 тыс.

Поливинол – синтетический водо-растворимый полимер винилацетата, поливиниловый спирт (ПВС). Структурная формула [ -СН2 – СН - ] n, где n – число структурных единиц в макромолекуле.

Полиэтиленоксиды. (ПЭО – 400) – вязкая бесцветная жидкость, ПЭО – 1500 – воски (температура плавления 35 - 41°C). Растворимы в воде, этаноле. Используются в технологии мазей, эмульсий, суспензий, суппозиториев.

Спены – эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами. Спен –20 – эфир лауриновой кислоты, спен – 40 – эфир пальмитиновой кислоты, спен – 60 – эфир стеариновой кислоты, спен – 80 – эфир олеиновой кислоты. Спены являются липофильными соединениями. Они растворимыв маслах, этаноле. Образуют эмульсии типа вода/масло

Твины – моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии NaOH. Твины растворяются в воде и органических растворителях. В медицине применяется твин – 80 – для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.

Силиконы – кремнийорганические полимеры. Наибольшее применение получили кремнийорганические жидкости (эсилон – 4 и эсилон – 5). В связи с отсутствием химически активных групп силиконы характеризуются высокой химической инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки. .

1.4.2.2 Классификация вспомогательных веществпо влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ

Формообразующие вещества

Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких ЛФ, наполнителей для твердых ЛФ (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму. Среди дисперсионных сред для приготовления жидких ЛФ наиболее часто используется вода (очищенная или для инъекций) в качестве неводных растворителей – этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, и др. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и гидрофильные. Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутирол, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).

Стабилизаторы

Стабильность – свойство лекарственных средств сохранять физико-химические свойств в течение определенного времени с момента выпуска.

Классификация стабилизаторов:

1) физико-химических систем:

желатоза; производные МЦ; микробные ПС; ПВП; бентониты, твин – 80

2) химических веществ:

вещества, тормозящие гидролитические процессы (кислоты, щелочи, буферные системы); вещества, тормозящие окислительно-восстановительные процессы (натрия метабисульфит, тиомочевина, трилон Б и др.)

3) противомикробные стабилизаторы (консерванты):

металлорганические соединения; органические соединения (спирты фенолы, кислоты, сложные эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла).

Стабилизаторы физико-химических систем имеют большое значение для гетерогенных систем (суспензий и эмульсий), используемых в медицинской практике благодаря ценным свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из трудно растворимых лекарственных средств.

Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для ЛФ, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической.

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирования не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в не стерильных ЛП. К консервантам предъявляются те же требования, что и к др. вспомогательным веществам. Примеры консерваторов: металлорганические соединения ртути (мертиолат), спирт этиловый, спирт бензиловый, хлорбутанолгидрат, фенол, хлоркрезол и др.

Эфирные масла используют в качестве консервантов для ЛП наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Эфирные масла, содержащие фенольные соединения – лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.

Солюбилизаторы

Солюбилизация – процесс самопроизвольного перехода не растворимого в воде вещества в водный раствор ПАВ. Применение солюблизаторов позволяет готовить ЛФ с нерастворимыми лекарственными веществами. Это группы а/б, цитостатиков, гормональных препаратов. При использовании твина – 80 получены инъекционные растворы гормонов (взамен таблеток), водные растворы камфары (взамен масляных) и т.д. При этом достигается быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что может привести к снижению дозировки лекарственного вещества

Пролонгаторы

Пролонгаторы - вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме.

Пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации. Максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционально введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционально скорости выделения вещества из организма.

Существуют различные технологические методы пролонгирования лекарств: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); заключение лекарственного вещества в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание глазных лекарственных пленок вместо растворов и др.

Наиболее предпочтительным является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО – 400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных ЛП чаще используют растворы ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, КМЦ и натрий КМЦ (1%), ПВП, коллаген и др. ВМС. (пример – глазные капли в виде 10% раствора сульфацил – натрия, пролонгированные 1% МЦ).

Корригенты

Относятся вспомогательные вещества, которые дают возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Чаще используют в детской практике. В качестве корригирующих веществ используют природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. Подслащивающие вещества – сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективный – сорбит, который является еще и консервантов. К корригентам относятся различные ВМС, которые обволакивают лекарственные вещества и вкусовые рецепторы языка – агар, альгинаты, МЦ и пектины. Эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

Глава 2. Материалы и методы исследования

Материал: ступка с пестиком, мерная посуда, тарирные весы, ручные весы, водяная баня, холодильная камера, предметные стекла, вода очищенная, субстанции ПЭГ-400, ПЭГ-1500, глицерин, Na-КМЦ, 1,4% раствор натрия гидрокарбоната, спиртовой раствор хлорофиллипта 1%.

Методы исследования:

Органолептические методы анализа: определение цвета, запаха и вкуса (гель суббукальный) ЛФ.

Определение однородности. Две пробы, помещают на предметное стекло. Покрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассматривании полученных пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в пробах не должно обнаруживаться видимых частиц.

Определение общего микробного числа (ОМЧ): Мягкую ЛФ в количестве 1 г взвешивают в асептических условиях, переносят в пробирки с 10 мл стерильного 1.4% раствора натрия гидрокарбоната для диспергирования, которое производят вращательными движением пробирки между ладонями в течение 2-4 мин, 0,5 мл полученного раствора засевают в чашках Петри среда МПА. Чашки с посевами помешают в термостат на 48 ч, затем подсчитывают число колоний и определяют количество бактерий 1 мл или 1 г образца.

Общее микробное число (ОМЧ) - количество микроорганизмов, содержащихся в 1 г (мл) препарата, определяют по числу выросших колоний.

Определение общего количества грибов: Определение общего количества грибов проводят на твердой среде Сабуро, на которую засевают 0,5 мл цельного или разведенного 1:10 препарата. Посевы инкубируют при 24 0 С в течение 5 суток, затем подсчитывают число выросших колоний и определяют количество грибов в 1 мл (1 г) препарата.

Качественное определение условно - патогенных и патогенных микроорганизмов

Определение бактерий семейства Enterobacteriaceae (роды Escherichia, Salmonella, Shigella): Посев лекарственных средств производят на среды Эндо и висмут - сульфитный агар. Идентификацию энтеробактерий осуществляют следующим образом: если в образце обнаружены грамотрицательные неспоровые палочки, дающие отрицательную реакцию на цитохромоксидазу, ферментирующие глюкозу и восстанавливающие нитраты в нитриты, исследуемый препарат содержит бактерии семейства Enterobacteriaceae.

Определение патогенных стафилококков. (Staphylococcus aureus): Определение патогенных стафилококков производят посевом на желточно - солевой агар. На этой среде патогенные стафилококки вызывают расщепление лецитина, проявляющееся в образовании вокруг колоний зоны помутнения с радужным венчиком по периферии. Выделенную чистую культуру исследуют на наличие плазмокоагулазы.

Наличие условно - патогенных и патогенных микроорганизмов в лекарственных препаратах недопустимо. В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XI издания приняты следующие критерии оценки микробной обсемененности лекарственных средств (табл. 1).

Таблица 1. Нормативы предельно допустимого содержания непатогенных микроорганизмов в лекарственных формах

Не допускается наличие кишечной папочки, золотистого стафилококка, синегнойной папочки. .

Глава 3. Результаты собственного исследования

Приготовление мягкой ЛФ (геля) содержащий хлорофилипт на основе ПЭГ-400, 1500 и глицерин и Na – КМЦ.

Rp: Chlorophillipti spirituosae 1,0

Фармакодинамика – действие лекарственных веществ на организм. Фармакокинетика – действие организма на лекарство.

всасывание
распределение
депонирование
биотрансформация
выведение

Всасывание – поступление веществ от места введения в кровь. Транспорт через мембрану :

пассивная диффузия (липофильные вещества)
фильтрация
активный транспорт

Пассивная диффузия зависит от:

липофильности фазы
площади поверхности
диаметра пор мембраны
степени ионизации слабых электролитов (проникает неионизированная форма)

Степень ионизации слабых электролитов зависит от:

pH среды (повышается у кислот в щелочной среде, у оснований в кислой среде); на этом принципе функционирует ионная ловушка – незаряженная молекула попадает в среду, где ионизируется и в силу этого остается там
свойств вещества (способности к ионизации)

Характеристикой способности к ионизации является константа ионизации - К ионизации. Эта константа численно равна концентрация H + при которой ионизировано ½ молекул вещества. Сходным является показатель pK a . В отличие от К ионизации , он численно равен pH (а не концентрации H + , как в случае К ионизации ) при котором ионизировано ½ молекул вещества. pK a = - lgK a (К ионизации = K a для кислот и K b для оснований). Формула Гендельсона-Гассельбаха связывает показатели pH и pK a . pH-pK a =lg/ (для кислот) pH-pK a =lg[B]/ (для оснований) Липофильные неполярные соединения проникают через мембрану после диффузии в липидной фазе (легко проникают внутрь клетки). Гидрофильные вещества проникают в клетки:
фильтрацией (с водой через водные поры) или пассивной диффузией в водной фазе (только маленькие по размеру молекулы). Это означает, что гидрофильные вещества (вводимые, например, внутривенно) могут проникать через межклеточное промежутки в эндотелии почечных клубочков, капилляров.

Замечания: a) В капиллярах мозга нет промежутков, т.е. формируется ГЭБ – гематоэнцефалический барьер. Но есть одно место в мозгу, где гидрофильные вещества всё-таки могут проникать в вещество мозга – пусковая зона рвотного центра. b) Малы промежутки между эпителиоцитами ЖКТ , следовательно всасывание полярных продуктов затруднено. c) Между эпителиоцитами почечного канальца (но не клубочка) отсутствуют межклеточные промежутки, следовательно полярные соединения не реабсорбируются.
путем активного транспорта и облегченной диффузии

Свойства активного транспорта:
специфичность

насыщаемость.

Отличия облегченной диффузии и активного транспорта:
Облегченная диффузия осуществляется по градиенту концентрации, без затрат энергии.

Активный транспорт осуществляется против градиента концентрации, с затратами энергии.

Вещества, транспортирующиеся активно :
нутриенты: сахара, нуклеиновае кислоты, аминокислоты

некоторые лекарственные вещества (структурные аналоги нутриентов), например, леводопа (ДОФА), превращается организмом в дофамин, используется для лечение паркинсонизма, при всасывании транспортируется активно.

Пример:
Пентамин (ганглиоблокатор) - бисчетвертичное соединение => плохо всасывается, вводится внутримышечно.

Мекамиламин (?) (ганглиоблокатор) (вторичное аммониевое соединение, производное никотина) => легко всасывается.

Тубокурарин (курареподобное соединение) – гидрофильное соединение, плохо всасывается, проникает в кровь при внутримышечном введении.

Прозерин ("неостигмин", блокатор АХЭ) - повышает концентрацию ацетилхолина в синаптической щели => облегчает нервно-мышечную передачу (лечение миастении). Вводится 4 раза в день (под кожу – 0,5 мг, внутрь – 15 мг, такая разница между внутривенной и энтеральной дозах из-за того, что это вещество плохо всасывается в кишечнике)

Действующие вещества многих растений – алкалоиды (слабые основания)

Распределение. Зависит от гидрофильных, гидрофобных свойств. Биотрансформация. Липофильные вещества метаболизируются системой микросомального окисления печени (ферменты эндоплазматического ретикулума) в гидрофильные вещества, которые легко выводятся из организма. Выведение:
фильтрация

секреция в проксимальных канальцах

реабсорбция в дистальных канальцах (липофильные вещества)

Для лучшего выведения лекарственных средств иногда используют свойство заряженных молекул плохо диффундировать через биологические мембраны. Например, для выведение фенобарбитала (слабая кислота) защелачивают почечный фильтрат с помощью введения гидрокарбоната (при форсированном диурезе).

Клиническая фармакокинетика.

Однокамерная модель .

Кажущийся V d (объем распределения) – гипотетический объем жидкости организма, в котором после внутривенного введения вещества при условии его мгновенного и равномерного распределения. (т.е. концентрация вещества=концентрации в плазме крови). Пример:

V d =3л, что примерно составляет объем плазмы крови (следовательно вещество не вышло за пределы сосудистого русла); так распределяется гепарин (V d =3,6 л)

V d =15 л, что составляет суммарный объем плазмы и интерстициальной жидкости (следовательно вещество вышло за пределы сосудистого русла, но не прошло внутрь клеток)

V d =40 л, что больше суммарного объема плазмы и интерстиция (следовательно вещество распределилось между плазмой, интерстицием, проникло в клетки (липофильное неполярное).

V d =400 л, вещества очень мало в плазме крови.

Характер изменения концентрации вещества в плазме может быть разным:
Кинетика первого порядка

определенная часть вещества. Кинетика первого порядка характеризуется константой элиминации ( K e , K el . ). Пример: ввели 10 мг вещества. Для приведенного выше примера K el . составляет 0,1 ч -1 .

Кинетика нулевого порядка

– за единицу времени выводится определенное количество вещества (для этанола ~ 10г/час).