Нарушения пуринового обмена. Подагра: нарушение пуринового обмена, подагрический артрит Нарушение обмена пуриновых оснований

За последние десятилетия участилось распространение урикозурии и урикоземии, как у детей, так и у взрослых. Патология почек, обусловленная нарушениями пуринового обмена, может быть диагностирована у 2,4% детского населения. О том, как протекает дисметаболическая нефропатия у детей, как ее диагностируют и лечат, вы узнаете из статьи.

Дисметаболическая нефропатия почек - что это такое?

По данным скрининговых исследований [Мухин Н. А., 1994] у взрослых повышенная урикозурия встречается в 19,2%. Такой рост нарушений метаболизма пуриновых оснований объясняется экологическими причинами: продукты работы бензиновых моторов, насыщающие воздух больших городов, существенно влияют на пуриновый обмен.

Возник термин "эконефропатия". Практически важно учитывать, что гиперурикемия матери опасна для плода из-за ее тератогенного влияния и возможности формирования врожденных нефропатий – анатомических и гистологических. Мочевая кислота и ее соли оказывают непосредственное нефротоксическое действие.

Типы гиперурикемии

В патогенезе гиперурикемии важно определить ее тип: метаболический, почечный или смешанный.

• Метаболический тип предполагает повышенный синтез мочевой кислоты, высокий уровень урикозурии при нормальном или повышенном клиренсе мочевой кислоты.
• Почечный тип диагностируется при нарушении выделения мочевой кислоты и соответственно при снижении этих параметров.
• Сочетание метаболического и почечного, или смешанный тип, – это состояние, при котором уратурия не превышает норму или снижена, а клиренс мочевой кислоты не изменен.

Нарушение пуринового обмена у детей

Поскольку нарушения пуринового обмена наследственно детерминированы, у большинства больных с этой патологией можно обнаружить основные маркёры наследственных нефропатий: наличие в родословной лиц с заболеваниями почек, часто повторяющийся абдоминальный синдром, большое число малых стигм дисэмбриогенеза, склонность к артериальной гипо- или гипертонии. Круг заболеваний в родословной пробанда с дисметаболической нефропатией по типу нарушений пуринового обмена широк: патология пищеварительного тракта, суставов, эндокринные нарушения.

В развитии патологии обмена мочевой кислоты прослеживается стадийность. Метаболические нарушения без клинических проявлений оказывают токсическое действие на тубулоинтерстициальные структуры почек, вследствие чего развивается интерстициальный нефрит дисметаболического генеза. При присоединении бактериальной инфекции возникает вторичный пиелонефрит. При запуске механизмов литогенеза возможно формирование мочекаменной болезни. Допускается участие мочевой кислоты и ее солей в иммунологической перестройке организма. У детей с нарушением пуринового обмена нередко диагностируется гипоиммунное состояние. Не исключается развитие гломерулонефрита.

Какими признаками проявляется дисметаболическая нефропатия?

Кишечные проявления неосложненной формы нарушения пуринового обмена неспецифичны. У младших детей (1-8 лет) наиболее часто встречаются боли в животе, запоры, дизурия, миалгии и артралгии, повышенная потливость, ночной энурез, тики, логоневроз. Наиболее частые проявления у старших детей и подростков – это избыточная масса тела, зуд в мочеиспускательном канале, дискинезии желчевыводящих путей и боли в пояснице. Возможны умеренные признаки интоксикации и астенизации.

У детей с нарушениями пуринового обмена обычно можно найти большое число внешних стигм дисэмбриогенеза (до 12) и аномалию строения внутренних органов ("малые" пороки сердца, то есть пролапсы клапанов, дополнительные хорды, аномалии строения почек и желчного пузыря). В 90% случаев диагностируется хроническая патология пищеварительного тракта.

Основные признаки дисметаболической нефропатии почек

Признаки нарушения метаболизма в миокарде встречаются почти так же часто – в 80 - 82%. Более чем у половины таких детей фиксируется артериальная гипотензия, у 1/4 пациентов – тенденция к артериальной гипертензии, нарастающая с возрастом ребенка. Большинство детей мало пьют и имеют низкий диурез ("опсиурия"). Мочевой синдром типичен для тубулоинтерстициальных нарушений: кристаллурия, гематурия, реже – лейкоцитурия (преимущественно лимфоцитурия) и цилиндрурия, непостоянная протеинурия. Очевидно, существует тесная связь пуринового обмена и метаболизма оксалатов. Кристаллурия может быть смешанного состава. В 80% случаев можно обнаружить нарушения циркадного ритма мочеотделения – преобладание ночного диуреза над дневным. При прогрессировании интерстициального нефрита снижается суточная экскреция ионов аммония.

Лечение дисметаболической нефропатии у детей

Лечение пациентов с нарушениями пуринового обмена основано на диетических ограничениях продуктов, богатых пуриновыми основаниями или провоцирующих повышенный их синтез (крепкий чай, кофе, жирные сорта рыбы, блюда, содержащие желатин), и повышенном потреблении жидкости. Рекомендуются минеральные воды щелочной реакции (Боржоми), назначается цитратная смесь курсами по 10 - 14 дней или магурлит.

Лекарства для лечения дисметаболической нефропатии

1. При метаболическом типе нарушения пуринового обмена показаны урикозодепрессорные средства: аллопуринол в дозе 150 мг/сутки детям до 6 лет, 300 мг/сутки в возрасте от 6 до 10 лет и до 600 мг/сутки старшим школьникам. Препарат назначается в полной дозе на 2 - 3 нед. после еды с переходом на половинную поддерживающую дозу длительным курсом до 6 мес. Дополнительно назначается оротовая кислота (оротат калия в дозе 10 - 20 мг/кг в сутки на 2 - 3 приема).
2. При почечном типе назначаются препараты урикозурического действия – аспирин, этамид, уродан, антуран, – угнетающие реабсорбцию мочевой кислоты канальцами почек.
3. При смешанном типе применима комбинация урикозодепрессоров с урикозурическими препаратами. Оба препарата назначаются в половинной дозе каждый.

Необходим контроль за реакцией мочи с обязательным ее подщелачиванием. Для длительного применения в амбулаторных условиях рекомендуется препарат алломарон, содержащий 50 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона. Старшим школьникам и взрослым назначается 1 таблетка в день.

Прогноз дисметаболической нефропатии с нарушением пуринового обмена

В редких случаях возможны экстремальные ситуации, когда гиперурикемия приводит к острой окклюзии канальцевой системы почек и мочевых путей с развитием острой почечной недостаточности («острый мочекислый криз»). Гломерулонефрит на фоне нарушений пуринового обмена обычно течет по гематурическому варианту с эпизодами обратимого снижения функции почек с перспективой развития хронической почечной недостаточности в пределах 5 - 15 лет. Как правило, вторичный пиелонефрит протекает латентно.

Задача врача – диагностировать нарушения пуринового обмена на доклинической стадии, то есть выделить пациентов группы риска и дать рекомендации, касающиеся образа жизни и питания, которые помогут замедлить развитие патологии и предотвратить осложнения.

Теперь вы знаете о том, что такое дисметаболическая нефропатия у детей. Здоровья вашему ребенку!

Ацетонемический синдром у детей - это нарушение функции системы обмена веществ. Состояние больного ребенка характеризуется большим содержанием кетоновых тел в крови. В процессе метаболизма они распадаются на ацетоновые вещества. Это может спровоцировать появление эпизодических приступов с болями в животе. В тяжелых случаях у ребенка развивается кома.

Ацетонемический синдром может быть вторичным, когда заболевание развивается на фоне других нарушений углеводного, жирового или белкового обмена веществ. Также встречается первичный идиопатический ацетонемический синдром у детей. В этом случае основным провоцирующим механизмом является наследственный фактор. В последнее время возросла частота случаев развития ацетонемического синдрома у новорожденных детей, матери которых во время беременности страдали недостаточностью почечной функции. Если в моче беременной женщины периодически определяется , и она страдает от постоянных отеков, то риск развития внутриутробного ацетонемического синдрома у плода возрастает многократно.

Нарушение обмена пуриновых веществ, которое провоцирует развитие ацетонемического синдрома, может быть связано с использованием лекарственных средств, содержащих искусственные пурины.

Симптомы ацетонемического синдрома у детей

Механизм патологических изменений биохимических реакций начинается в почечных структурах. Сюда поступает кровь, обогащенная пуринами. Почечные клубочки не в состоянии адекватно обработать большое количество пуриновых веществ. С током крови они в виде кетоновых тел возвращаются в кровяное русло. В дальнейшем эти вещества требуют:

• усиленного снабжения кислородом для их окисления;
• увеличения объема крови для снижения их концентрации;
• снижения уровня глюкозы в крови для утилизации ацетона.

Все эти процессы формируют соответствующую клиническую картину:

• развивается - усиленная вентиляция легких;
• дыхание ребенка учащается;
• увеличивается частота сердечных сокращений;
• на фоне всего этого ребенок становится вялым и апатичным;
• может развиться ацетоновая кома под наркотическим воздействием ацетоновых и кетоновых тел на структуры головного мозга.

Но основной симптом ацетонемического синдрома у детей - это периодическая неукротимая рвота с сильными болями в области живота. Она повторяется с определенной эпизодичностью и отличается постоянством таких параметров, как продолжительность, количество рвотных масс и состоянием ребенка.

Ацетонемический синдром у детей - это типичное чередование периодов абсолютного благополучия в состоянии малыша с приступами ацетонемических кризов. Их клиническая картина описана выше. Причины их возникновения - накопление критического количества кетоновых тел в крови ребенка.

Лечение ацетонемического синдрома и прогноз

Лечение ацетонемического синдрома у детей сводится к двум аспектам:

• купирование ацетонемического криза;
• пролонгация периода ремиссии, в котором отмечается тенденция к снижению частоты развития случаев криза под влиянием ацетоновых веществ.

Для снятия криза используются прокинетики и кофакторы ( , участвующие в процессе обмена веществ) в сочетании с ферментативной заместительной терапией. В тяжелых случаях назначается внутривенная инфузионная терапия. Таким образом, восстанавливается электролитный состав крови, восполняются потери жидкости, снижается уровень содержания кетоновых тел. Для внутривенного вливания используются препараты со щелочной реакцией. В период ремиссии основное внимание уделяется диете и образу жизни ребенка.

Ацетонемический синдром у детей часто сопровождается повышенной нервной возбудимостью, которая провоцирует выброс пуринов и кетоновых тел в кровь. может спровоцировать кризисное состояние. Следует уделять внимание снижению стрессовой нагрузки и не допустимости критических физических нагрузок.

Диета при ацетонемическом синдроме

Постоянная диета при ацетонемическом синдроме - это основа успешного лечения и предупреждения риска развития кризов. Из пищевого рациона ребенка следует исключить продукты, которые являются источниками большого количества пуринов. Это мясные продукты, рис, субпродукты, грибы, фасоль, горох, жирные сорта рыбы.

Вводите в рацион ребенка легкоусвояемые виды продуктов. Это яйцо, молочные продукты, овощи и фрукты. Обязательно давайте ребенку в течение дня выпивать не менее 2-х стаканов минеральной воды со слабой щелочной реакцией (Боржоми, Ессентуки). Полезны свежие соки из фруктов и овощей.

При необходимости можно использовать ферментные препараты для улучшения процессов пищеварения. Но это делать можно только после консультации с лечащим врачом.

Наряду с прочими патологиями, нарушение пуринового обмена тоже считается серьезным заболеванием, лечению которого следует уделить внимание. Прежде всего это сбои в метаболизме полезных веществ, которые провоцируют возникновение других болезней, например подагры, нефропатии или почечной недостаточности.

Как правило, возникает нарушение пуринового обмена у детей, но и взрослые люди тоже подвержены этой патологии. Только обычно пациенты в зрелом возрасте сталкиваются с целым рядом сопутствующих заболеваний и осложнений.

Общие сведения

Нарушение пуринового обмена по МКБ-10 имеет код Е79. Обычно это заболевание обладает хроническим характером и напрямую связано с отложением кислотных солей в тканях почек и суставах. Симптомы нарушений пуринового обмена довольно-таки специфичны и проявляются в качестве повторяющихся обострений артрита, сопровождающихся болевым синдромом.

Невыявленная и невылеченная вовремя проблема способна привести к более серьезным последствиям: например, зарождению мочекаменного заболевания и почечной недостаточности. Все терапевтические мероприятия в такой ситуации нацелены обычно на купирование неприятной симптоматики, понижение выраженности клинической картины, предотвращение развития осложнений и нормализацию метаболизма полезных веществ.

Причины патологии

Предпосылкой к развитию заболевания служит избыточное формирование пуриновых оснований либо слишком медленное их выведение с мочевой кислотой.

Первичная форма патологии объясняется наследственной предрасположенностью. А вот вторичный тип болезни может быть связан с регулярным приемом мочегонных препаратов, противовоспалительных средств и прочих медикаментов.

Нарушения пуринового обмена веществ провоцируют:

• спиртные напитки;
• сильные переохлаждения;
• некоторые фармацевтические средства;
• продукты, содержащие соответствующие образования;
• патологии инфекционного характера;
• психоэмоциональные и физические перенапряжения.

Симптомы

Признаки нарушений пуринового обмена напоминают типичные проявления сбоев метаболизма. Патологии характерен повышенный уровень креатининкиназы, который появляется практически у всех пациентов. Прочие неспецифические признаки недуга можно выявить при помощи электромиографического обследования.

У больных, имеющих нарушения пуринового обмена веществ, наблюдается чрезвычайно низкое производство аммиака, за счет чего существенно понижается работоспособность и практически полностью отсутствует аппетит. Пациенты чувствуют общее недомогание, вялость, подавленность. В некоторых случаях развивается ярко выраженная слабость.

Дети, продолжительное время страдающие от нарушений пуринового обмена веществ, зачастую остаются недоразвитыми в психическом плане и обладают повышенной склонностью к аутизму. В более редких случаях у маленьких и взрослых пациентов возникают припадки, напоминающие эпилептические, а также судороги. Кроме всего прочего, психомоторное развитие больного человека замедляется или вовсе останавливается.

Особенности

К наиболее ярким нарушениям пуринового обмена следует отнести избыточное формирование и дальнейшее накопление мочевой кислоты, которое наблюдается при подагре и синдроме Леша-Найхана. Последний кроется в наследственной нехватке определенного фермента, что приводит к неиспользованию повторно освободившихся пуринов. Вследствие чего они окисляются, преобразовываясь в мочевую кислоту.

Диагностика

Выявление заболевания чрезвычайно затруднительно и не всегда дает точный результат, поскольку эта патология обладает множеством признаков, схожих с другими нарушениями в гомеостазе. Однако при продолжительном наблюдении за состоянием пациента и его анализами в общих чертах, вполне реально обнаружить сбои в пуриновом обмене веществ и причины его появления.

Диагноз может быть поставлен на основании, прежде всего, полного отсутствия показателей функционирования почечных ферментов, активных веществ печени и скелетных мышц. При помощи лабораторных исследований частичную недостаточность можно выявить в лимфоцитах и фибробластах.

Специальное лечение, которое было бы направлено на устранение дисфункции ферментов, еще не разработано, поэтому полагаться можно только на комплексную терапию.

Лечение

Нарушения пуринового обмена требуют комплексного лечения, которое основывается прежде всего на строгой диете, включающей продукты с низким содержанием мочевой кислоты, и медикаментозной терапии.

Фармакологические методики включают несколько этапов:

• сбалансированность и нормализация обменных процессов с помощью витаминизации;
• установление метаболического ацидоза и контроль кислотной среды в моче;
• установление и постоянное поддержание нормального уровня гиперлипидемии;
• контроль и нормализация АД больного в течение суток;
• терапия вероятных осложнений патологии.

Лечение последствий

Подагра - нарушение пуринового обмена, которое не было вовремя диагностировано и вылечено. Эти заболевания очень тесно связаны между собой. Именно поэтому признаки и лечение подагры мало чем отличаются от таковых при сбоях в метаболизме. Вообще, лечение этой патологии сводится как раз к коррекции пуринового обмена. Для этого пациенту рекомендуется:

• ограничивать физическую активность в моменты обострений;
• соблюдение определенной диеты;
• питьевой режим, включающий 2 литра воды ежедневно;
• использование местных компрессов с использованием "Димексида";
• употребление назначенных доз нестероидных противовоспалительных препаратов.

Лечение нарушения пуринового обмена может осуществляться как в стационарных условиях, так и дома. Однако последний вариант допустим исключительно после консультации со специалистом и подтверждения диагноза.

Медикаментозная терапия

Базовое лечение основывается на продолжительном употреблении препаратов, нормализующих количество мочевой кислоты в крови. Использовать медикаменты можно только в период ремиссии. В зависимости от оказываемого влияния, существует несколько разновидностей рекомендуемых препаратов:

• средства, которые уменьшают производство мочевой кислоты, к примеру, "Аллопуринол";
• медикаменты, содержащие этебенецид, - повышают скорость выведения из организма мочевой кислоты;
• лекарства смешанного действия.

Продолжительная медикаментозная терапия целесообразна при частых атаках, выраженной клинической картине заболевания, формировании тофусов и травмировании почек.

В промежутки ремиссии пациентам также показаны разнообразные физиотерапевтические процедуры: массаж, парафиновые аппликации, ультразвук.

Практически во всех схемах лечения патологии врачи упоминают соблюдение определенного рациона. Специальная диета помогает пациенту эффективно устранить негативные последствия нарушения обмена веществ. Обычно в роли первых осложнений, с которыми действенно справляется сбалансированный рацион, выступает разлад в жировом метаболизме. На фоне этой патологии пациент стремительно набирает массу, а иногда сталкивается с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, а также устойчивым повышением артериального давления.

Во всех описанных ситуациях специалисты назначают пациентам диеты, в которых ограничивается количество либо полностью отсутствуют продукты, богатые пуринами. К таковым относятся: грибы, мясо, бобовые, рыба. Кроме того, больным показаны разгрузочные дни с овощным, молочным либо фруктовым меню.

Стоит сказать, что диета при нарушениях пуринового обмена должна использоваться довольно-таки долгий срок. Рацион пациента предусматривает дробное питание по 4-5 раз в течения дня.

Меню исключает и пурины, обладает определенными ограничениями, касающимися соли, белков, жиров и углеводов. Энергетическая ценность дневного рациона должна колебаться в пределах 2700-2800 калорий. Суточное меню предусматривает потребление 80 г белков, 90 г жиров, 400 г углеводов.

• нежирные сорта мяса и рыбы;
• молочные компоненты;
• хлеб из первого сорта муки;
• всевозможные крупы;
• овощи и фрукты в любом виде.

Исключить следует:

• жирные виды рыбы и мяса;
• малину;
• крепкий чай и кофе;
• шоколад;
• какао-порошок;
• бобовые;
• клюкву;
• щавель.

Запрещены также разнообразные кулинарные жиры.

При соблюдении правильно подобранной диеты и других составляющих комплексного лечения, пациент чувствует существенное облегчение всего через несколько недель.

Подагра и другие нарушения пуринового обмена

Уильям Н. Келли, Томас Д. Палилла (William N. Kelley , Thomas D . Patella )

Патофизиология гиперурикемии. Классификация. Гиперурикемия относится к биохимическим признакам и служит необходимым условием развития подагры. Концентрация мочевой кислоты в жидких средах организма определяется соотношением скоростей ее продукции и элиминации. Она образуется при окислении пуриновых оснований, которые могут иметь как экзогенное, так и эндогенное происхождение. Примерно 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300- 600 мг/сут), а около 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она в конечном счете разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее экскрецией почками или и тем и другим.

Гиперурикемию и подагру можно разделить на метаболическую и почечную. При метаболической гиперурикемии повышена продукция мочевой кислоты, а при гиперурикемии почечного происхождения снижена ее экскреция почками. Четко разграничить метаболический и почечный тип гиперурикемии не всегда возможно. При тщательном обследовании у большого числа больных подагрой можно обнаружить оба механизма развития гиперурикемии. В этих случаях состояние классифицируют по преобладающему компоненту: почечному или метаболическому. Эта классификация относится прежде всего к тем случаям, когда подагра или гиперурикемия служат основными проявлениями болезни, т. е. когда подагра не вторична по отношению к другому приобретенному заболеванию и не представляет собой подчиненный симптом врожденного дефекта, обусловливающего вначале какое-то другое тяжелое заболевание, а не подагру. Иногда первичная подагра имеет определенную генетическую основу. Вторичной гиперурикемией или вторичной подагрой называют случаи, когда они развиваются как симптомы другого заболевания или вследствие приема некоторых фармакологических средств.

Гиперпродукция мочевой кислоты. Гиперпродукция мочевой кислоты, по определению, означает экскрецию ее в количестве более 600 мг/сут после соблюдения в течение 5 дней диеты с ограничением пуринов. На долю таких случаев приходится, по-видимому, менее 10 % всех случаев болезни. У больного ускорен синтез пуринов de novo или повышен кругооборот этих соединений. Для того чтобы представить себе основные механизмы соответствующих нарушений, следует проанализировать схему пуринового обмена.

Пуриновые нуклеотиды - адениловая, инозиновая и гуаниновая кислоты (соответственно АМФ, ИМФ и ГМФ) - представляют собой конечные продукты биосинтеза пуринов. Они могут синтезироваться одним из двух путей: либо непосредственно из пуриновых оснований, т. е. ГМФ из гуанина, ИМФ из гипоксантина и АМФ из аденина, либо de novo , начиная с непуриновых предшественников и проходя ряд стадий до образования ИМФ, который служит общим промежуточным пуриновым нуклеотидом. Инозиновая кислота может превращаться либо в АМФ, либо в ГМФ. После образования пуриновых нуклеотидов они используются для синтеза нуклеиновых кислот, аденозинтрифосфата (АТФ), циклического АМФ, циклического ГМФ и некоторых кофакторов.

Различные пуриновые соединения распадаются до монофосфатов пуриновых нуклеотидов. Гуаниновая кислота превращается через гуанозин, гуанин иксантин в мочевую кислоту, ИМФ распадается через инозин, гипоксантин и ксантин до той же мочевой кислоты, а АМФ может дезаминироваться в ИМФ и далее катаболизироваться через инозин в мочевую кислоту или превращаться в инозин альтернативным путем с промежуточным образованием аденозина.

Несмотря на то что регуляция пуринового обмена достаточно сложна, основной детерминантой скорости синтеза мочевой кислоты у человека служит, по-видимому, внутриклеточная концентрация 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Как правило, при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, при снижении его уровня - уменьшается. Несмотря на некоторые исключения, в большинстве случаев дело обстоит именно так.

Избыточная продукция мочевой кислоты у небольшого числа взрослых больных служит первичным или вторичным проявлением врожденного нарушения метаболизма. Гиперурикемия и подагра могут быть первичным проявлением частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы или повышенной активности ФРПФ-синтетазы. При синдроме Леша-Найхана практически полная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы обусловливает вторичную гиперурикемию. Эти серьезные врожденные аномалии подробнее обсуждаются далее.

Для упомянутых врожденных нарушений метаболизма (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и избыточная активность ФРПФ-синтетазы) определяют менее 15 % всех случаев первичной гиперурикемии, обусловленной повышением продукции мочевой кислоты. Причина повышения ее продукции у большинства больных остается невыясненной.

Вторичная гиперурикемия, связанная с повышенной продукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами. У некоторых больных повышенная экскреция мочевой кислоты обусловлена, как и при первичной подагре, ускорением биосинтеза пуринов de novo . У больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (болезнь накопления гликогена I типа) постоянно повышена продукция мочевой кислоты, равно как и ускорен биосинтез пуринов de novo . Гиперпродукция мочевой кислоты при этой ферментной аномалии обусловлена рядом механизмов. Ускорение синтеза пуринов de novo отчасти может быть результатом ускоренного синтеза ФРПФ. Кроме того, повышению экскреции мочевой кислоты способствует ускоренный распад пуриновых нуклеотидов. Оба этих механизма срабатывают из-за дефицита глюкозы в качестве источника энергии, и продукцию мочевой кислоты можно уменьшить постоянной коррекцией гипогликемии, типичной для этого заболевания.

У большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается, очевидно, в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот. Повышенная активность костного мозга или укорочение жизненного цикла клеток других тканей, сопровождающиеся ускорением кругооборота нуклеиновых кислот, характерны для многих заболеваний, включая миелопролиферативные и лимфопролиферативные, множественную миелому, вторичную полицитемию, пернициозную анемию, некоторые гемоглобинопатии, талассемию, другие гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз и ряд карцином. Ускоренный кругооборот нуклеиновых кислот в свою очередь приводит к гиперурикемии, гиперурикацидурии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo .

Сниженная экскреция. У большого числа больных подагрой эта скорость экскреции мочевой кислоты достигается лишь при уровне урата в плазме на 10-20 мг/л выше нормы. Эта патология наиболее отчетлива у больных с нормальной продукцией мочевой кислоты и отсутствует в большинстве случаев ее гиперпродукции.

Экскреция урата зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Мочевая кислота, очевидно, полностью фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах (т. е. подвергается пресекреторной реабсорбции). В нижележащих сегментах проксимальных канальцев она секретируется, а во втором участке реабсорбции - в дистальном отделе проксимального канальца - она еще раз подвергается частичной реабсорбции (постсекреторная реабсорбция). Несмотря на то что какая-то ее доля может реабсорбироваться и в восходящем колене петли Генле, и в собирательном протоке, эти два участка с количественной точки зрения считаются менее важными. Попытки точнее выяснить локализацию и природу этих последних участков и количественно оценить их роль в транспорте мочевой кислоты у здорового или больного, как правило, оказывались безуспешными.

Теоретически нарушенная почечная экскреция мочевой кислоты у большинства больных подагрой могла бы обусловливаться: 1) уменьшением скорости фильтрации; 2) усилением реабсорбции или 3) снижением скорости секреции. Бесспорные данные о роли любого из этих механизмов в качестве основного дефекта отсутствуют; вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.

Результатом снижения почечной экскреции мочевой кислоты можно считать и многие случаи вторичной гиперурикемии и подагры. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации приводит к снижению фильтрационной нагрузки мочевой кислоты и, тем самым к гиперурикемии; у больных с патологией почек именно поэтому и развивается гиперурикемия. При некоторых болезнях почек (поликистоз и свинцовая нефропатия) постулируется роль и других факторов, таких как сниженная секреция мочевой кислоты. Подагра редко осложняет вторичную гиперурикемию вследствие заболевания почек.

Одной из наиболее важных причин вторичной гиперурикемии служит лечение диуретиками. Вызываемое ими уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к усилению канальцевой реабсорбции мочевой кислоты, равно как и к снижению ее фильтрации. При гиперурикемии, связанной с ним патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то вопросы, касающиеся факторов, определяющих спонтанное прекращение острого приступа, и эффекта колхицина, еще ждут ответа.

Лечение. Лечение при подагре предусматривает: 1) по возможности быстрое и осторожное купирование острого приступа; 2) профилактику рецидива острого подагрического артрита; 3) профилактику или регресс осложнений болезни, вызванной отложением кристаллов однозамещенного урата натрия в суставах, почках и других тканях; 4) профилактику или регресс сопутствующих симптомов, таких как ожирение, гипертриглицеридемия или гипертензия; 5) профилактику образования мочекислых почечных камней.

Лечение при остром приступе подагры. При остром подагрическом артрите проводят противовоспалительное лечение. Чаще всего используют колхицин. Его назначают для приема внутрь обычно в дозе 0,5 мг каждый час или 1 мг каждые 2 ч, и лечение продолжают до тех пор, пока: 1) не наступит облегчение состояния больного; 2) не появятся побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта или 3) общая доза препарата не достигнет 6 мг на фоне отсутствия эффекта. Колхицин наиболее эффективен, если лечение начинают вскоре после появления симптомов. В первые 12ч лечения состояние существенно улучшается более чем у 75 % больных. Однако у 80 % больных препарат вызывает побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут проявляться раньше клинического улучшения состояния или одновременно с ним. При приеме внутрь максимальный уровень колхицина в плазме достигается примерно через 2 ч. Следовательно, можно предположить, что его прием по 1,0 мг каждые 2 ч с меньшей вероятностью обусловит накопление токсичной дозы до проявления терапевтического эффекта. Поскольку, однако, терапевтическое действие связано с уровнем колхицина в лейкоцитах, а не в плазме, эффективность режима лечения требует дальнейшей оценки.

При внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не наступают, а состояние больного улучшается быстрее. После однократного введения уровень препарата в лейкоцитах повышается, оставаясь постоянным в течение 24 ч, и поддается определению даже спустя 10 сут. В качестве начальной дозы внутривенно следует вводить 2 мг, а затем, если необходимо, двукратно повторить введение по 1 мг с интервалом в 6 ч. При внутривенном введении колхицина следует соблюдать специальные предосторожности. Он оказывает раздражающее действие и при попадании в окружающие сосуд ткани может вызвать резкую боль и некроз. Важно помнить, что внутривенный путь введения требует аккуратности и что препарат следует разводить в 5-10 объемах обычного солевого раствора, а вливание продолжать не менее 5 мин. Как при пероральном, так и при парентеральном введении колхицин может угнетать функцию костного мозга и вызывать алопецию, недостаточность печеночных клеток, психическую депрессию, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания и смерть. Токсические эффекты более вероятны у больных с патологией печени, костного мозга или почек, а также у получающих поддерживающие дозы колхицина. Во всех случаях дозу препарата необходимо уменьшить. Его не следует назначать больным с нейтропенией.

При остром подагрическом артрите эффективны и другие противовоспалительные средства, в том числе индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен.

Индометацин можно назначать для приема внутрь в дозе 75 мг, после которой через каждые 6 ч больной должен получать по 50 мг; лечение этими дозами продолжается и на следующие сутки после исчезновения симптомов, затем дозу уменьшают до 50 мг каждые 8 ч (трижды) и до 25 мг каждые 8 ч (тоже трижды). К побочным эффектам индометацина относятся желудочно-кишечные расстройства, задержка натрия в организме и симптомы со стороны центральной нервной системы. Несмотря на то что указанные дозы могут вызывать побочные эффекты почти у 60 % больных, индометацин переносится обычно легче, чем колхицин, и служит, вероятно, средством выбора при остром подагрическом артрите. Для повышения эффективности лечения и уменьшения проявлений патологии больного следует предупредить о том, что прием противовоспалительных средств следует начинать при первых же ощущениях боли. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны.

При острой подагре, особенно при противопоказаниях или неэффективности колхицина и нестероидных противовоспалительных средств, пользу приносит системное или местное (т. е. внутрисуставное) введение глюкокортикоидов. Для системного введения, будь то пероральное или внутривенное, следует назначать умеренные дозы в течение нескольких дней, так как концентрация глюкокортикоидов быстро уменьшается и их действие прекращается. Внутрисуставное введение длительно действующего стероидного препарата (например, гексацетонид триамсинолона в дозе 15-30 мг) может купировать приступ моноартрита или бурсита в течение 24-36 ч. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.

Профилактика. После купирования острого приступа применяют ряд мер, уменьшающих вероятность рецидива. К ним относятся: 1) ежедневный профилактический прием колхицина или индометацина; 2) контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением; 3) устранение известных провоцирующих факторов, например больших количеств алкоголя или продуктов, богатых пуринами; 4) применение антигиперурикемических препаратов.

Ежедневный прием малых доз колхицина эффективно предупреждает развитие последующих острых приступов. Колхицин в суточной дозе 1-2мг эффективен почти у 1/4 больных подагрой и неэффективен примерно у 5 % больных. Кроме того, эта программа лечения безопасна и практически не сопряжена с побочными эффектами. Однако если не поддерживать концентрацию урата в сыворотке в пределах нормы, то больной будет избавлен только от острого артрита, а не от других проявлений подагры. Поддерживающее лечение колхицином особенно показано в течение первых 2 лет после начала приема антигиперурикемических средств.

Профилактика или стимуляция обратного развития подагрических отложений однозамещенного урата натрия в тканях. Антигиперурикемические средства достаточно эффективно снижают концентрацию урата в сыворотке, поэтому их следует применять у больных с: 1) одним приступом острого подагрического артрита или более; 2) одним подагрическим отложением или более; 3) мочекислым нефролитиазом. Цель их применения заключается в поддержании уровня урата в сыворотке ниже 70 мг/л; т. е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Этот уровень может быть достигнут с помощью лекарственных средств, увеличивающих почечную экскрецию мочевой кислоты, или путем уменьшения продукции этой кислоты. Антигиперурикемические средства обычно не оказывают противовоспалительного действия. Урикозурические препараты снижают уровень урата в сыворотке за счет повышения его почечной экскреции. Несмотря на то что этим свойством обладает большое число веществ, наиболее эффективными, используемыми в США, оказываются пробенецид и сульфинпиразон. Пробенецид обычно назначают в начальной дозе 250 мг дважды в сутки. За несколько недель ее увеличивают до обеспечивающей существенное снижение концентрации урата в сыворотке. У половины больных этого удается достичь при общей дозе 1 г/сут; максимальная доза не должна превышать 3,0 г/сут. Поскольку период полужизни пробенецида.составляет 6-12 ч, его следует принимать равными дозами 2-4 раза в сутки. К основным побочным эффектам относятся гиперчувствительность, кожная сыпь и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Несмотря на редкие случаи токсического действия, эти побочные реакции вынуждают почти 1/3 больных прекратить лечение.

Сульфинпиразон представляет собой метаболит фенилбутазона, лишенный противовоспалительного действия. Лечение им начинают в дозе 50 мг дважды в сутки, постепенно увеличивая дозу до поддерживающего уровня 300-400 мг/сут за 3-4 раза. Максимально эффективная суточная доза составляет 800 мг. Побочные эффекты сходны с таковыми пробенецида, хотя частота токсического действия на костный мозг может быть выше. Примерно 25 % больных прекращают прием препарата по той или иной причине.

Пробенецид и сульфинпиразон эффективны в большинстве случаев при гиперурикемии и подагре. Помимо непереносимости препаратов, неэффективность лечения может быть связана с нарушением схемы их приема, одновременным приемом салицилатов или нарушенной функцией почек. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в любой дозе блокирует урикозурический эффект пробенецида и сульфинпиразона. Они становятся менее эффективными при клиренсе креатинина ниже 80 мл/мин и прекращают действие при клиренсе 30 мл/мин.

При отрицательном балансе урата, обусловленном лечением урикозурическими препаратами, концентрация урата в сыворотке уменьшается, а экскреция мочевой кислоты с мочой превышает исходный уровень. Продолжение лечения вызывает мобилизацию и выделение избытка урата, его количество в сыворотке уменьшается, а экскреция мочевой кислоты с мочой почти достигает исходных величин. Преходящее усиление ее экскреции, продолжающееся обычно в течение всего нескольких дней, может обусловить образование почечных камней у 1/10 части больных. Для того чтобы избежать этого осложнения, прием урикозурических средств следует начинать с малых доз, постепенно увеличивая их. Поддержание усиленного мочеотделения с адекватной гидратацией и подщелачиванием мочи путем перорального приема гидрокарбоната натрия порознь или вместе с ацетазоламидом уменьшает вероятность камнеобразования. Идеальный кандидат на лечение урикозурическими средствами - это больной в возрасте до 60 лет, соблюдающий обычную диету, с нормальной функцией почек и экскрецией мочевой кислоты менее 700 мг/сут, у которого в анамнезе отсутствуют указания на почечные камни.

Гиперурикемию можно корригировать также с помощью аллопуринола, уменьшающего синтез мочевой кислоты. Он ингибирует ксантиноксидазу, которая катализирует окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Несмотря на то что период полужизни аллопуринола в организме составляет всего 2-3 ч, он превращается главным образом в окси пуринол, который представляет собой столь же эффективный ингибитор ксантиноксидазы, но с периодом полужизни 18-30ч. У большинства больных эффективной бывает доза 300 мг/сут. Из-за длительного периода полужизни главного метаболита аллопуринола его можно вводить один раз в день. Поскольку оксипуринол экскретируется в основном с мочой, его период полужизни при почечной недостаточности удлиняется. В связи с этим при выраженном нарушении функции почек доза аллопуринола должна быть уменьшена вдвое.

Серьезные побочные эффекты аллопуринола заключаются в нарушении функции желудочно-кишечного тракта, кожных высыпаниях, лихорадочном состоянии, токсическом эпидермальном некролизе, алопеции, угнетении функции костного мозга, гепатите, желтухе и васкулите. Общая частота побочных эффектов достигает 20 %; они чаще развиваются при почечной недостаточности. Лишь у 5 % больных их выраженность заставляет прекратить лечение аллопуринолом. При его назначении следует учитывать межлекарственные взаимодействия, так как он увеличивает периоды полужизни меркаптопурина и азатиоприна и усиливает токсичность циклофосфамида.

Аллопуринол предпочитают урикозурическим средствам при: 1) повышенной (более 700 мг/сут при соблюдении общей диеты) экскреции мочевой кислоты с мочой; 2) нарушенной функции почек с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин; 3) подагрических отложениях в суставах независимо от функции почек; 4) мочекислом нефролитиазе; 6) подагре, не поддающейся воздействию урикозурических средств из-за их неэффективности или непереносимости. В редких случаях неэффективности каждого препарата, применяемого в отдельности, аллопуринол можно использовать одновременно с каким-либо урикозурическим средством. Это не требует изменения дозы препаратов и обычно сопровождается снижением уровня урата в сыворотке.

Сколь бы быстрым и выраженным ни было снижение уровня урата в сыворотке, на фоне лечения может развиться острый подагрический артрит. Другими словами, начало лечения любым анти-гиперурикемическим препаратом может спровоцировать острый приступ. Кроме того, при крупных подагрических отложениях даже на фоне уменьшения выраженности гиперурикемии в течение года и более могут возникать рецидивы приступов. В связи с этим перед началом приема анти-гиперурикемических средств целесообразно начать профилактический прием колхицина и продолжать его до тех пор, пока уровень урата в сыворотке будет находиться в пределах нормы не менее года или пока не растворятся все подагрические отложения. Больные должны знать о возможности обострений в ранний период лечения. Большинству больных при больших отложениях в суставах и/или почечной недостаточности следует резко ограничить потребление пуринов с пищей.

Профилактика острой мочекислой нефропатии и лечение больных. При острой мочекислой нефропатии необходимо немедленно начинать интенсивное лечение. Вначале следует увеличить мочеотделение с помощью больших водных нагрузок и диуретиков, например фуросемида. Мочу ощелачивают, чтобы мочевая кислота превращалась в более растворимый однозамещенный урат натрия. Ощелачивания достигают с помощью гидрокарбоната натрия - порознь или в комбинации с ацетазоламидом. Следует вводить и аллопуринол, чтобы уменьшить образование мочевой кислоты. Его начальная доза в этих случаях составляет 8 мг/кг в день однократно. Через 3-4 дня, если почечная недостаточность сохраняется, дозу уменьшают до 100-200 мг/сут. При мочекислых камнях почек лечение то же, что и при мочекислой нефропатии. В большинстве случаев достаточно сочетать аллопуринол только с потреблением больших количеств жидкости.

Ведение больных с гиперурикемией. Обследование больных с гиперурикемией направлено на: 1) выяснение ее причины, которая может указывать и на другое серьезное заболевание; 2) оценку повреждения тканей и органов и его степень; 3) выявление сопутствующих нарушений. На практике все эти задачи решаются одновременно, поскольку решение относительно значения гиперурикемии и лечения зависит от ответа на все эти вопросы.

Наиболее важны при гиперурикемии результаты анализа мочи на мочевую кислоту. При указаниях в анамнезе на мочекаменную болезнь показан обзорный снимок брюшной полости и внутривенная пиелография. При обнаружении камней в почках могут оказаться полезными анализ на мочевую кислоту и другие компоненты. При патологии суставов целесообразно исследовать синовиальную жидкость и произвести рентгенографию суставов. Если в анамнезе есть указания на контакт со свинцом, может потребоваться определение его экскреции с мочой после вливания кальций-ЭДТА, чтобы диагностировать подагру, связанную со свинцовым отравлением. Если предполагается повышенная продукция мочевой кислоты, может быть показано определение активности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и ФРПФ-синтетазы в эритроцитах.

Ведение больных с бессимптомной гиперурикемией. Вопрос о необходимости лечения больных с бессимптомной гиперурикемией не имеет однозначного ответа. Как правило, лечения не требуется, если только: 1) больной не предъявляет жалоб; 2) отсутствует семейный анамнез подагры, нефролитиаза или почечной недостаточности или 3) экскреция мочевой кислоты не слишком велика (более 1100 мг/сут).

Другие нарушения пуринового обмена, сопровождающиеся гиперурикемией и подагрой. Недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение гипоксантина в инозиновую кислоту и гуанина в гуанозин. Донором фосфорибозила служит ФРПФ. Недостаточность гипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазы приводит к уменьшению расходования ФРПФ, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях. Избыток ФРПФ ускоряет биосинтез пуринов de novo и, следовательно, повышает продукцию мочевой кислоты.

Синдром Леша-Найхана - это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Характерное биохимическое нарушение при нем заключается в резко выраженной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У больных отмечаются гиперурикемия и чрезмерная гиперпродукция мочевой кислоты. Кроме того, у них развиваются своеобразные неврологические нарушения, характеризующиеся самоувечьями, хореоатетозом, спастическим состоянием мышц, а также задержкой роста и психического развития. Частоту этого заболевания оценивают как 1:100000 новорожденных.

Примерно у 0,5-1,0 % взрослых больных подагрой с избыточной продукцией мочевой кислоты выявляют частичную недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Обычно у них подагрический артрит проявляется в молодом возрасте (15-30 лет), высока частота мочекислого нефролитиаза (75%), иногда присоединяется некоторая неврологическая симптоматика, в том числе дизартрия, гиперрефлексия, нарушение координации и/или отставание психического развития. Заболевание наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, так что передается мужчинам от женщин-носительниц.

Фермент, недостаточность которого обусловливает это заболевание (гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза), представляет существенный интерес для генетиков. За возможным исключением семейства генов глобина, локус гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - наиболее изученный одиночный ген человека.

Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза человека очищена до гомогенного состояния, и определена ее аминокислотная последовательность. В норме ее относительная молекулярная масса составляет 2470, а субъединица состоит из 217 аминокислотных остатков. Фермент представляет собой тетрамер, состоящий из четырех одинаковых субъединиц. Различают и четыре вариантные формы гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. В каждой из них замена одной аминокислоты приводит либо к утрате каталитических свойств белка, либо к уменьшению постоянной концентрации фермента из-за снижения синтеза или ускорения распада мутантного белка.

Последовательность ДНК, комплементарная информационной РНК (мРНК), которая кодирует гилоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, клонирована и расшифрована. В качестве молекулярного зонда эта последовательность использована для идентификации состояния носительства у женщин из группы риска, у которых обычными способами носительство выявить не удавалось. Ген человека был перенесен в организм мыши с помощью трансплантации костного мозга, зараженного векторным ретровирусом. С определенностью была установлена экспрессия гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы человека у обработанной таким образом мыши. Недавно была получена также трансгенная линия мышей, у которых человеческий фермент экспрессируется в тех же тканях, что и у человека.

Сопутствующие биохимические аномалии, обусловливающие выраженные неврологические проявления синдрома Леша-Найхана, расшифрованы недостаточно. При посмертном исследовании головного мозга больных получены признаки специфического дефекта центральных дофаминергических путей, особенно в базальных ганглиях и nucleus accumbens . Соответствующие данные in vivo получены с помощью позитронэмиссионной томографии (ПЭТ), проводившейся у больных с недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У большинства больных, обследованных этим методом, было выявлено нарушение обмена 2"-фтор-дезоксиглюкозы в хвостатом ядре. Связь между патологией дофаминергической нервной системы и нарушением пуринового обмена остается неясной.

Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, успешно поддается воздействию аллопуринола- ингибитора ксантиноксидазы. При этом у небольшого числа больных образуются ксантиновые камни, но большинство из них с почечными камнями и подагрой излечиваются. Специфических средств лечения при неврологических нарушениях при синдроме Леша-Найхана не существует.

Варианты ФРПФ-синтетазы. Выявлено несколько семей, у членов которых была повышена активность фермента ФРПФ-синтетазы. Все три известных типа мутантного фермента обладают повышенной активностью, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ФРПФ, ускорению биосинтеза пуринов и усилению экскреции мочевой кислоты. Эта болезнь также наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой. Как и при частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, при этой патологии на втором-третьем 10-летии жизни обычно развивается подагра и часто образуются мочекислые камни. У нескольких детей повышенная активность ФРПФ-синтетазы сочеталась с нервной глухотой.

Другие нарушения пуринового обмена. Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы. Аденинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение аденина в АМФ. Первый человек, у которого была обнаружена недостаточность этого фермента, был гетерозиготным по этому дефекту, клиническая симптоматика у него отсутствовала. Затем было выяснено, что гетерозиготность по этому признаку распространена достаточно широко, вероятно, с частотой 1:100. В настоящее время выявлены 11 гомозигот по недостаточности этого фермента, у которых почечные камни состояли из 2,8-диоксиаденина. Из-за химического сходства 2,8-диоксиаденин легко спутать с мочевой кислотой, поэтому этим больным вначале был ошибочно поставлен диагноз мочекислого нефролитиаза.

Недостаточность ксантиноксидазы . Ксантиноксидаза катализирует окисление гипоксантина в ксантин, ксантина в мочевую кислоту и аденина в 2,8-диоксиаденин. Ксантинурия, первое врожденное нарушение пуринового обмена, расшифрованное на ферментном уровне, обусловлена недостаточностью ксантиноксидазы. В результате у больных с ксантинурией выявляют гипоурикемию и гипоурикацидурию, равно как и усиленную экскрецию с мочой оксипуринов-гипоксантина и ксантина. Половина больных не предъявляют жалоб, а у 1/3 в мочевых путях образуются ксантиновые камни. У нескольких больных развилась миопатия, у трех - полиартрит, который мог быть проявлением вызванного кристаллами синовита. В развитии каждого из симптомов большое значение придают выпадению ксантина в осадок.

У четырех больных врожденная недостаточность ксантиноксидазы сочеталась с врожденной недостаточностью сульфатоксидазы. В клинической картине у новорожденных доминировала выраженная неврологическая патология, что характерно для изолированной недостаточности сульфатоксидазы. Несмотря на то что в качестве основного дефекта постулирована недостаточность молибдатного кофактора, необходимого для функционирования того и другого фермента, лечение молибдатом аммония было малоэффективным. У больного, находившегося полностью на парентеральном питании, развилось заболевание, симулирующее сочетанную недостаточность ксантиноксидазы и сульфатоксидазы. После проведенного лечения молибдатом аммония полностью нормализовалась функция ферментов, что привело к клиническому выздоровлению.

Недостаточность миоаденилатдезаминазы . Миоаденилат-дезаминаза, изофермент аденилат-дезаминазы, обнаруживают только в скелетных мышцах. Фермент катализирует превращение аденилата (АМФ) в инозиновую кислоту (ИМФ). Эта реакция представляет собой составную часть пуринонуклеотидного цикла и, по-видимому, важна для поддержания процессов продукции и утилизации энергии в скелетной мышце.

Недостаточность этого фермента определяется только в скелетной мышце. У большинства больных при физической нагрузке появляются миалгии, мышечные спазмы и чувство утомления. Примерно 1/3 больных жалуются на мышечную слабость даже при отсутствии нагрузки. Некоторые больные жалоб не предъявляют.

Заболевание обычно проявляется в детском и подростковом возрасте. Клинические симптомы при нем те же, что и при метаболической миопатии. Уровень креатининкиназы повышен менее чем в половине случаев. Электромиографические исследования и обычная гистология мышечных биоптатов позволяют выявить неспецифические изменения. Предположительно недостаточность аденилат-дезаминазы можно диагностировать на основании результатов теста на работоспособность ишемизированного предплечья. У больных с недостаточностью этого фермента продукция аммиака снижена, поскольку заблокировано дезаминирование АМФ. Диагноз следует подтверждать путем прямого определения АМФ-дезаминазной активности в биоптате скелетной мышцы, так как сниженная продукция аммиака при работе характерна и для других миопатий. Заболевание прогрессирует медленно и в большинстве случаев приводит к некоторому снижению работоспособности. Эффективной специфической терапии не существует.

Недостаточность аденилсукциназы . Больные с недостаточностью аденилсукциназы отстают в психическом развитии и часто страдают аутизмом. Кроме того, они страдают судорожными припадками, у них задержано психомоторное развитие, отмечается и ряд двигательных расстройств. Экскреция с мочой сукциниламиноимидазолкарбоксамидрибозида и сукциниладенозина усилена. Диагноз устанавливают при обнаружении частичного или полного отсутствия активности фермента в печени, почках или скелетных мышцах. В лимфоцитах и фибробластах определяется его частичная недостаточность. Прогноз неизвестен, и специфического лечения не разработано.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Наиболее часто встречающимися нарушениями пуринового обмена является гиперурикемия и гиперурикозурия. Гиперурико- зурия, как правило, вторична по отношению к гиперурикемии и является следствием удаления почками избыточного количества уратов, находящихся в плазме крови.

Их распространенность, по данным разных авторов, составляет от 5 до 24%. С большей час­тотой они выявляются у мужчин и в постклимактерическом пе­риоде - у женщин.

Гиперурикемию делят на первичную (нет предшествующей предрасполагающей патологии) и вторичную (развивается как осложнение существовавшего патологического состояния), а так­же на гиперпродукционную (метаболическую), при которой уси­лен синтез пуринов, гипоэкскреционную (почечную), при которой снижена почечная элиминация уратов, и смешанную.

Развитие первичной гиперпродукционной гиперурикемии (ГУ) может быть обусловлено различными ферментными дефектами: недостатком глутаминазы, дефицитом специфического фермента - гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферразы, гипопродук­цией уриказы, повышением активности фосфорибозил-пиро- фосфат-синтетазы, гиперактивностью ксантиноксидазы. Высо­кий уровень мочевой кислоты отмечается также при некоторых наследственных заболеваниях - синдроме Леша-Нихана, гли- когенозе I типа (болезнь Гирке). Большое значение в развитии проявлений болезни играют также факторы окружающей среды, и прежде всего физическая активность и характер питания.

Вторичная гиперпродукционная ГУ развивается при всех за­болеваниях, сопровождающихся усиленным обменом или дегра­дацией нуклеопротеидов. Она также характерна для состояний, связанных с тканевой гипоксией и уменьшением уровня АТФ в тканях, интенсивным курением, хронической дыхательной не­достаточностью, алкоголизмом (табл. 8.9).

Первичная гипоэкскреционная ГУ обусловлена специфически­ми почечными наследственными дефектами уратного транспор­та. Она наблюдается при семейных случаях уратной нефропатии или ювенильной подагре. Заболевание обычно дебютирует в мо­лодом возрасте симптомами суставной подагры, на фоне кото­рой обнаруживается резко сниженный клиренс МК и низкая фракционная экскреция.

Вторичная гипоэкскреционная ТУ наблюдается при различных заболеваниях и состояниях почек, сопровождающихся уменьше­нием функционирующей почечной массы, снижением клубоч­ковой фильтрации и/или нарушением канальцевого транспорта Уратов (табл. 8.9). Это происходит при ХПН, дегидратации при несахарном диабете и неадекватном приеме мочегонных препа­ратов, при голодании, диабетическом кетоацидозе, острой алко­гольной интоксикации, а также при длительном применении са- лицилатов даже в низких дозах этамбутола и никотиновой кис­лоты .

Основные причины вторичной гиперурикемии Г иперпродукционная Г ипоэкскреционная Смешанная Г емопатии (острый лей­ ХПН Состояния, коз, миелофиброз, по- Поликистоз сопровождающиеся лицитемия, гемолитиче­ Двусторонний гидронефроз тканевой гипоксией ская анемия, миеломная г объема внеклеточной жидко­ Атттт болезнь, гемоглобино­ сти Гломерулонефрит патии, инфекционный Ацидоз мононуклеоз) Т концентрации органических Обширные деструктив­ кислот (молочная, ацетоуксус- ные процессы ная и т.д.) в плазме крови Радиотерапия Натрийуретические препараты Химиотерапия с приме­ Циклоспорин нением цитостатиков Противодиабетические сульфа­ Псориаз ниламидные препараты Саркоидоз Пиразинамид Боррелиоз Салицилаты Никотиновая кислота

Смешанная гиперурикемия обычно развивается при далеко зашедшем процессе, когда мочевая кислота накапливается и вследствие повышенного синтеза, и в результате сниженной эк­скреции поврежденными почками.

Прежде, чем рассматривать особенности патогенеза наруше­ний пуринового обмена, выделим основные моменты физиоло­гии и патологии обмена МК (современные взгляды по этой проблеме были наиболее полно представлены в работе Л.А. Ни­китиной ):

Мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), макроэргических соединений (АТФ, АДФ, ГДФ, ГМФ) и некоторых витаминов;

В организме человека она образуется во всех тканях, главным образом - в печени;

Мочевая кислота относится к слабым кетокислотам. Во внеклеточ ной жидкости она находится преимущественно в диссоциирован ном состоянии с преобладанием мононатриевого урата;

Растворимость мочекислых соединений возрастает с повыше нием рН среды и снижается при его уменьшении, а также если концентрация уратов превышает 0,66 ммоль/л. Это играет решающую роль в образовании кристаллов уратов в тканях при нарушениях пуринового обмена;

В сутки в норме в среднем образуется и выделяется около 750 мг (примерно 10 мг/кг МТ). При этом 75-80 % ее экскре- тируется почками, остальная часть выводится в основном че рез кишечник, где она расщепляется под действием бактери ального уриколиза до С02 и 1ЧНЗ. При дисбактериозе выве дение МК через кишечник резко уменьшается;

Современная схема выделения МК с мочой включает 4 эта па: 1) 100% фильтрация уратов плазмы крови через гломеру­лярную мембрану; 2) пресекреторная реабсорбция 98-99% уратов в начальном сегменте проксимального канальца; 3) массивная секреция (40-50% от концентрации в плазме крови) уратов в среднем и частично - в начальном сегменте проксимального канальца; 4) постсекреторная реабсорбция 78-92% поступивших уратов в конечном отрезке проксима льного канальца;

МК конкурирует с органическими кислотами за секрецию из крови в просвет канальца;

Уровень урикемии у мужчин в среднем на 0,06 ммоль/л выше, чем у женщин, и увеличивается с возрастом. После 50 лет по ловые различия в содержании МК сглаживаются;

У здорового человека обменный фонд мочевой кислоты в ор ганизме составляет около 1-1,2 г. При нарушениях пурино вого обмена он может увеличиваться до 15-35 г.

При избыточной продукции мочевой кислоты почки соот­ветственно увеличивают выведение уратов с мочой (компенса­торная гиперурикозурия), сохраняя нормоурикемию до тех пор, пока вследствие специфического уратного повреждения почки начинают терять эту способность, что в конечном итоге приводит к гиперурикемии. Повреждение почек постепенно прогрессирует до развития хронической почечной недостаточ­ности.

Клинически гиперурикемия может манифестировать подагрой с тофусами и подагрическим артритом, гиперурикозурия - подагриче­ской нефропагтсей и уролитиазом. Эти заболевания часто являются стадийным проявлением одного и того же патологического про­цесса.

В основе классификации подагры лежат различные типы ги­перурикемии. По этиологии она подразделяется на первичную и

вторичную, а по патогенезу - на метаболическую (гиперпродук- ционную) и почечную (гипоэкскреционную). Клинико-ла­бораторные особенности различных типов подагры представле­ны в табл. 8.10.

Полная эволюция подагры проходит четыре стадии: бессимптом­ная гиперурикемия, острый подагрический артрит, межкритиче- ский период и хронические подагрические отложения уратов в суставах. Нефролитиаз может развиваться в любой стадии разви­тия подагры, кроме первой. Среди суставных вариантов подагры по течению заболевания выделяют: острый подагрический арт­рит, интермиттирующий артрит и хронический артрит с образо­ванием параартикулярных тофусов .

Бессимптомная гиперурикемия - это преморбидное состоя - ние. Причем такая гиперурикемия может отмечаться у пациен­тов в течение всей жизни и не проявляться никакими клини­ческим симптомами. С другой стороны, подобного рода тезау- рисмоз является серьезным предрасполагающим фактором к развитию как суставной формы подагры, так и мочекислого уро- литиаза .

Типичное течение подагры характеризуется периодическим развитием чрезвычайно острых артритов с типичной симптома­тикой «мучительных суставных атак». Более чем у 30-40% паци­ентов артрит впервые поражает плюснефаланговый сустав I па­льца стопы. При прогрессировании заболевания в процесс посте­пенно вовлекаются все новые суставы. В хронической стадии функциональные поражения суставов вне суставной атаки сохра­няются и связаны как с деформацией суставных поверхностей, так и с отложением кристаллов мочевой кислоты в параартику- лярные ткани с образованием тофусов. Достаточно типичным является образование тофусов на ушных раковинах и межсухо- жильных промежутках. Кроме того, кристаллы мочевой кислоты часто откладываются в почках и коже .

Диагностическая значимость различных симптомов подагры может быть формализована (табл. 8.11).

Клинико-лабора горные особенности типов подагры В норме гипе Первичная рпродукцио н подагра ная Первичная гипо- экскреционная подагра Вторичная гиперпро- дукционная Вторичная Показатель подагр! Стадии эпатии гипоэкск- реционная I II Ш стадия стадия стадия МК плазмы крови, ммоль/л Суточная экск­реция МК, мг/сут Клиренс МК, мл/мин Фракционная экскреция МК, % 0,14-0,36 (ж.) 0,20-0,42 (м.) 250-800 (1,5-4,8 ммоль/л) N: ? т т (до 0,54) Т, N или 4­Т, N или 4 П а П (> 0,54) т Риск преципи­ Низкий Высокий Высокий Низкий Низкий Высокий Низкий тации уратов в конечной моче

Таблица 8.] Диагностические критерии подагры по К.П. Крякунову Симптомы Количество Острый артрит плюснефалангового сустава большого пальца стопы 4 Подагрические узлы (тофусы) - «подагрические печати» - на хрящах ушных раковин (и никогда на мочке уха), тыльная по­верхность пальцев, область ахилловых сухожилий, локтевых су­ставов; иногда - у крыльев носа 4 В анамнезе не менее 2 атак с сильной болью, покраснением и опуханием сустава, с полной ремиссией через 1-2 нед 2 Мочекаменная болезнь 1 Гиперурикемия: более 0,36 ммоль/л у женпшн, более 0,42 ммоль/л у мужчин 3 Симптом «след пробойника» или крупные кисты на рентгеног­рамме костей скелета стоп и кистей 2 Обилие кристаллов солей мочевой кислоты в моче 1

Мочевая кислота, образующаяся в избытке вследствие нару­шения пуринового обмена, здоровыми почками эффективно удаляется из организма . При значительной гиперури- кемии кристаллы уратов, проникая в ткани суставов, канальцы и межуточную ткань почки, вызывают там повреждения, в ответ на которые развивается клеточная воспалительная реакция. Устре­мившиеся к поврежденной ткани полимононуклеарные фагоци­ты реализуют свою функцию, фагоцитируя кристаллы МК и «обломки» тканей . В результате взаимодействия фагоци­тов, в первую очередь - макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, выра­батываются антитела, которые при соединении с тканевыми ан­тигенами образуют иммунные комплексы, запускающие целый каскад иммуновоспалительных реакций .

Таким образом, дисбаланс в метаболизме пуринов у больных подагрой сопровождается изменениями в системе иммунитета, в частности, в результате неполноценности клеточного генома с нарушениями на уровне ДНК в Т-лимфоцитах , выявлением высоких титров антител к ДНК ткани почки . Учитывая, что полноценный путь метаболизма пуринов необходим для поддер­жания нормальных реакций гуморального и клеточного имму­нитета, ряд авторов приходят к заключению, что нарушения в иммунном ответе у больных подагрой могут иметь как первич­ный, так и вторичный характер. Первичное поражение иммун­ной системы развивается в результете нарушения пуринового обмена в иммунокомпетентных клетках, а вторичные нарушения иммунного статуса - вследствие длительного воздействия гипе- рурикемии и/или хронического аутоиммунного воспаления .

Гиперурикемия ведет к повышению содержания мочевой кислоты в синовиальной жидкости, выпадению ее в виде иголь­чатых кристаллов с последующим проникновением в хрящ и си­новиальную оболочку. Через дефекты хряща мочевая кислота проникает до субхондральной кости, где также образуются тофу- сы, и происходит деструкция костного вещества (рентгенологи­ческий симптом «пробойника»). Одновременно в синовиальной оболочке возникает синовит с гиперемией, пролиферацией си- новиоцитов и лимфоидной инфильтрацией . Следует отме­тить, что развитие острого подагрического артрита возникает не в самый момент резкого повышения содержания мочевой кис­лоты в крови, а чаще в момент снижения ее после предшество­вавшего повышения .

Поражение различных внутренних органов той или иной сте­пени выраженности при хроническом течении подагры было об­наружено более чем у 2/3 обследованных пациентов . Наибо­лее часто поражаются почки. Частота поражения почек при по­дагре велика и составляет, по данным разных авторов, от 30 до 65% . Клинически это может проявляется мочекислой нефропатией иуратным нефролитиазом.

Различают острую и хроническую мочекислую нефропатию

Острая мочекислая нефроттия характеризуется преципита­цией кристаллов мочевой кислоты, в основном в собирательных трубочках. Она обычно скоротечна, имеет тенденцию к повторе­нию, индуцируется интеркуррентными заболеваниями, значи­тельной физической нагрузкой, тепловыми процедурами, употребле­нием пищи, богатой пуринами, особенно в сочетании с алкоголем. Наиболее типичным ее проявлением является эпизодическое появление бурой мочи, иногда сопровождающееся повышением АД. Крайней степенью выраженности острой мочекислой неф- Ропатии является ОПН, которая часто требует проведения гемо­диализа. Этот вид поражения почек более характерен для вто­ричных нарушений обмена мочевой кислоты, однако есть воз­можность ее развития при первичной подагре с предельной гиперурикозурией .

Хроническая подагрическая нефропатия может проявляться в форме хронической гиперурикозурической персистирующей об- структивной тубулярной нефропатии , хронического интер­стициального нефрита и хронического гломерулонефрита . В течении хронической подагрической нефропатии можно выде­лить 3 стадии (см. табл. 8.10). I стадия - гиперурикозурическая - характеризуется гиперурикозурией при часто нормальном или слегка повышенном уровне мочевой кислоты в плазме крови. Поражение почек проявляется микроальбуминурией и повыше­нием активности N-ацетил-0-глюкозаминидазы (НАГ). // ста­дии - гиперурикемической - свойствена гиперурикемия при нор­мальной, незначительно повышенной или сниженной суточной экскреции мочевой кислоты. Повреждение почек проявляется никтурией, снижением относительной плотности мочи, наруше­нием осморегулирующей функции, увеличением протеинурии. Эта стадия является отражением состояния, когда почки вследствие своего повреждения не способны компенсировать повышенную уратную нагрузку. III стадия - азотемическая - проявляется значительной гиперурикемией, низкой суточной экскрецией МК, повышением концентрации креатинина плазмы крови, сниже­нием клубочкой фильтрации, развитием ХПН.

Тубулоинтерстициальные поражения превалируют в большин­стве случаев на ранних этапах заболевания , клубочко­вые - в терминальной фазе заболевания, где наблюдается выра­женный гломеруло- и ангиосклероз .

Хроническая почечная недостаточность отличается медлен­ным прогрессированием, особенно при исходном уровне креа­тинина крови, не превышающем 440 мкмоль/л (ХПН-ПА), при адекватном контроле гиперурикемии. Терминальная уремия воз­никает у 4% пациентов. Она развивается позже, чем у пациентов с терминальной ХПН, обусловленной другой патологией. При лечении гемодиализом сохраняются типичные подагрические артриты. Обострения часто совпадают с интенсификацией гемо­диализа и значительной дегидратацией .

Уролитиаз обнаруживают у 10-22 % больных первичной по­дагрой. У ряда пациентов почечно-каменная болезнь развивает­ся до первого приступа подагрического артрита. Факторы, пре­драсполагающие к развитию почечно-каменной болезни при подаг­ре, включают стойкое закисление мочи, повышенную экскре­цию мочевой кислоты с мочой и снижение темпа диуреза.

У значительной части пациентов хроническое поражение по­чек при подагре и гиперурикемии характеризуется латентным течением и постепенным развитием почечной недостаточности. В основе его лежит хронический воспалительный процесс с по­ражением клубочкового аппарата, а также интерстиция почек .

Среди механизмов повреждающего действия мочевой кисло­ты на почки в настоящее время обсуждаются: прямой нефроток- сический эффект, взаимодействие кристаллов урата натрия с по­лиморфноядерными лейкоцитами, приводящее к развитию вос­палительной реакции.

Одним из клинически важных вариантов поражения почек при подагре может быть гломерулонефрит. Он характеризуется преобладанием гематурии и неуклонным прогрессированием в сторону ХПН. Существенной особенностью подагрического гло­мерулонефрита являются эпизоды обратимого ухудшения функ­ции почек, обусловленные преходящей мочекислой блокадой части почечных канальцев, развивающиеся в условиях дегидра­тации и снижения диуреза. Типичным проявлением гломеруло­нефрита при подагре является снижение способности почек к осмотическому концентрированию мочи, выявляемое примерно у 1/3 больных с еще сохраненной азотовыделительной функцией почек. Часто одновременно с развитием гломерулонефрита про­исходит поражение сосудов на уровне микроциркуляторного русла (в том числе в почках). Причина - активация кристаллами мочевой кислоты комплемента, лейкоцитов и тромбоцитов с по­следующим повреждением эндотелия сосудов .

Особый интерес представляют поражения почек при так на­зываемой «бессимптомной» гиперурикемии. При этом развивается латентное поражение почек, в основе которого лежат тяжелые морфологические изменения почечной ткани у лиц молодого возраста еще с умеренной гиперурикемией и нормальным арте­риальным давлением. Морфологические изменения при этом сводятся к гломерулосклерозу, утолщению канальцевой базаль­ной мембраны, атрофии канальцев, склерозу интерстиция и со­судов. В патогенезе этих поражений ведущая роль отводится ту­булярной обструкции .

Среди пациентов с хроническим гломерулонефритом имеет­ся группа лиц со стойкой гиперурикемией и/или гиперурикозу- рией. Особенностью клинических проявлений такого гломеру­лонефрита у пациентов является преимущественная распро­страненность этого состояния среди мужчин, выраженная макро­гематурия, снижение концентрационной функции почек вплоть до изостенурии, развивающейся часто задолго до азотемии, а также возможность присоединения подагрического артрита че­рез несколько лет после обнаружения стойкого мочевого синд­рома. Отличительной особенностью клеточного иммунитета у подобных пациентов является высокая (до 80%) частота сенси­билизации к антигенам эпителия щеточной каемки почечных канальцев с одновременным обнаружением в крови антител в высоком титре к этим антигенам. Включение иммунных меха­низмов приводит к поражению клубочкового аппарата почки, что ряд исследователей объясняют перекрестно-реагирующими свойствами клубочкового и канальцевого антигена на фоне аутоиммунного процесса .

С этой точки зрения можно рассматривать гиперурикемию и гиперурикозурию как возмож­ный этиопатогенетический фактор в развитии и прогрессирова­нии хронического гломерулонефрита .

Кроме гиперурикемии и нарушений в системе иммунитета, важная роль в генезе подагрической нефропатии отводится ли­пидам . Гиперлипидемия рассматривается как один из фак­торов прогрессирования подагрического нефрита и проявление нефротического сндрома. Частота и степень бета- липопротеинемии и триглицеридемии, нарастающие по мере прогрессирования почечной недостаточности, служат тому подтверждением. Ли-попротеины откладываются в клубочках и сосудах почек. Все это ведет к склерозу клубочков и сморщиванию почек с развитием артериальной гипертензии и нарастанием почечной недостаточности . Считают, что развитие гиперлипопротеинемии способствует

прогрессированию системного атеросклеротического поражения.

Хотя связь подагры и атеросклероза известна давно, однако роль подагры как независимого фактора риска атеросклероза до сих пор обсуждается . По некоторым данным, распро­страненность атеросклероза у больных подагрой в 10 раз выше, чем в общей популяции . Кроме нарушений липидного обмена, подагра характеризуется типичными изменениями сис­темы регуляции агрегатного состояния крови, которые характер­ны и для больных атеросклерозом .

Ю.А.Пытель и сотр. установили, что возможна связь ги- перурикемии с гипергликемией. При гиперурикемии в организ­ме может накапливаться аллоксан - продукт окисления и рас­пада МК. Доказано, что этот метаболит может вызывать некроз базофильных инсулоцитов панкреатических островков без от­четливого поражения эндокринной части железы.

Таким образом, патогенез подагры характеризуется замыка­нием ряда «порочных» кругов:

Развитие первичной гиперурикемии приводит к токсическо му поражению почек как основному фактору прогрессирова ния подагры, вплоть до развития ХПН, причем экскреция мочевой кислоты снижается ниже нормальных величин уже на самых ранних стадиях гиперурикемической нефропатии;

Мочевая кислота и ее производные, накапливаясь в тканях, инициируют развитие иммунопатологической воспалитель ной реакции с нарушениями активности моноцитарно-мак- рофагальной системы и сегменто-ядерных лейкоцитов. На рушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, отягощая друг друга, приводят к развитию аутоиммунного процесса;

У значительной части пациентов с подагрой наряду с наруше нием обмена мочевой кислоты отмечают нарушения углевод ного и липидного обмена с быстро прогрессирующим и тор- пидным течением атеросклеротического поражения сосудов и сахарного диабета II типа. Эти нарушения оказывают взаи- моотягощающее действие .

Основной причиной смерти больных подагрой является уре­мия, а также сердечная недостаточность, инфаркты и инсульты, связанные с нефрогенной артериальной гипертензией и атеро­склерозом .

Терапевтические подходы. Лечение подагры базируется на сочетании трех основных компонентов: диеты, базисной тера­пии и симптоматической терапии, которые направлены, в пер­вую очередь, на купирование суставного синдрома и уменьше­ние гиперурикемии.

Диета. Антиподагрическая диета (диета №6 по АА. Покров­скому) предусматривает резкое ограничение потребления про­дуктов, богатых пуринами (мозги, печень, почки, язык, икра, сельдь, рыбные консервы, бобовые, грибы, цветная капуста, шпинат, арахис, кофе, чай, какао, шоколад, дрожжи), а в неко­торых случаях - и щавелевой кислотой, уменьшение количества потребляемых белков и липидов, разгрузочные (молочные, овощ­ные или фруктовые) дни 2 раза в неделю. Целесообразно назна­чение щелочных минеральных вод.

Базисная теарпия. При определении программы медикамен­тозной терапии подагры препаратами, нормализующими обмен и выделение пуринов, необходимо соблюдение нескольких усло­вий:

Учет типа расстройства пуринового обмена; за редким исклю чением, начинать медикаментозное лечение следует только в межприступный период;

Поддержание высокого суточного диуреза (более 2 л) и испо льзование средств, подщелачивающих мочу;

Лечение должно быть настойчивым (не допускаются переры вы более 2-3 дней) и длительным (годами) при соблюдении строгого пищевого и активного двигательного режима.

Имеются несколько специальных препаратов, которые прин ципиально можно разделить на две большие группы. Первую группу препаратов базисной терапии составляют средства, бло кирующие синтез мочевой кислоты, - урикодепрессоры, вторую группу составляют препараты, усиливающие выведение мочевой кислоты, -урикозуретики .

Ингибитор синтеза мочевой кислоты - аллопуринол (милу- рит Е§18, аллоцим §а\уа1, зилорик ШсПсотс. пуринол Ьис1\\1§ МегсЫе, урозин ВоеЬпп§ег МаппЬспп. санфипурол §апой-\Ут1:- гор) - обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, обеспечивающий превращение ги­поксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. Он эффективен в лечении всех типов гиперурикемии, однако, в наибольшей степени:

У больных подагрой с очевидной гиперпродукцией мочевой кислоты, нефролитиазом, почечной недостаточностью, то- фусами и при ранее отмеченной неэффективности урикозу- ретиков;

У больных уролитиазом любого генеза при суточной экскре ции мочевой кислоты выше 600 мг/сут, а также у больных мочекислой нефропатией или при высоком риске ее разви тия .

Начальная доза аллопуринола при легких формах первичной подагры - 200-300 мг в сутки - при тяжелых формах может до­стигать 400-600 мг в 2-3 приема. Снижение уровня мочевой кислоты в крови до нормы (0,32 ммоль/л) достигается обычно за 2-3 недели, это определяет переход на поддерживающие дозы препарата (100-200 мг/сут). Пациентам с гиперурикемией различ­ного происхождения с нарушенниями парциальных функций почек доза аллопуринола должна быть уменьшена на 25-30%. В таких случаях оправданно сочетание аллопуринола с урикоэлиминато- рами - в виде алломарона, таблетка которого содержит 100 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона.

Применение урикодепрессоров и, в первую очередь, аллопу­ринола достаточно эффективно. Однако его побочные эффекты и токсическое действие проявляются у 5-20% пациентов . Следует учитывать, что примерно у 1/4 больных подагрой в той или иной степени нарушаются функции печени, что требует особой осторожности при назначении аллопуринола. Трудности в достижении купирования расстройств пуринового обмена про­диктовали необходимость поиска новых методов их коррекции. В этой связи интересен опыт применения антагонистов пурина. Однако, как отмечает О.В. Синяченко (1990), этот метод лече­ния имеет четкие показания и противопоказания и не может широко применяться у больных подагрой .

Урикозуретики снижают плазменное содержание мочевой кис­лоты путем усиления ее почечной экскреции. Это достигается путем частичного подавления реабсорбции мочевой кислоты в проксимальном канальце или через иные механизмы . К группе урикозуретических препаратов относятся пробенецид, этебенецид (этамид), ацетилсалициловая кислота в больших до­зах, сульфинпиразон, кетазон, бензбромарон и др.. Показаниями для их изолированного назначения могут служить:

Отсутствие выраженной подагрической нефропатии;

Смешанный тип подагры при суточной экскреции уратов ме нее 3,5 ммоль ( непереносимость аллопуринола.

Препаратом первого выбора считают пробенецид \Уе1таг РЬаппа (бенемид). Начальная доза - 0,5 г 2 раза в день, которая затем повышается до эффективной, обычно составляющей 1,5-2 г в сут и на таком уровне сохраняется до достижения нормализа­ции урикемии. Поддерживающая доза - 0,5 г 1-2 раза в день. В больших дозах повышает экскрецию мочевой кислоты, блокируя канальцевую реадсорбцию, в малых дозах только блокирует ка­нальцевую секрецию. Действие препарата блокируется салици- латами. Со своей стороны пробенецид нарушает почечную экск­рецию пенициллинов и индометацина, метаболизм гепарина, что должно быть учтено при применении этого урикоэлиминато- ра на фоне применения антикоагулянтов. Менее эффективен этебенецид (этамид), который также тормозит реадсорбцию мо­чевой кислоты в почечных канальцах. Обычная доза этамида для взрослых: по 0,35 г 4 раза в день, курс - 10-12 дней; после неде­льного перерыва курс может быть повторен. При острых присту­пах подагры этамид практически неэффективен, аналыезирую- щего действия не оказывает, а применение НПВП затруднено.

Сульфинпиразон (антуран СлЬа) является производным пиро- золидона (бутадиона). Существенного анальгетического и противо- спалительного действия он также не оказывает, но является ак­тивным антиагрегантом, что позволяет использовать его в вос­становительном периоде после инфаркта миокарда. Суточная доза антурана - 400-600 мг в 2-3 приема после еды. Хорошо всасывается, продолжительность действия одной дозы 8-12 ч. По достиженнию эффекта переходят на поддерживающую дозу препарата - 100 мг 2-3 раза в день. Другое производное пирозо- лидона - кетазон (кебузон ЬесЫа) - напротив, обладает выра­женным противовоспалительным действием. Это позволяет ис­пользовать его во время острого приступа подагры в инъекцион­ной форме (20% раствор 5 мл) по 1-2 г в сутки в течение 2 дней, затем по 3-4 драже (по 0,25 мг) до исчезновения признаков арт­рита, с переходом на 1 драже как поддерживающую дозу. При малом объеме выделяемой мочи и почечных конкрементах лю­бого типа данные урикозурические средства противопоказаны.

Перспективным урикозурическим средством считают бензб- ромарон (дезурик ЬаЬаг, а также нормулат, хипурик), который не только интенсивно подавляет реабсорбцию уратов, но в неко­торой степени блокирует и синтез пуринов. Кроме того, под влиянием бензбромарона усиливается экскреция пуринов через кишечник. Показанием для его назначения является как пер­вичная подагра, так и латентная и вторичная гиперурикемии. Препараты бензбромарона назначают постепенно, начиная с 50 мг в день; если при лабораторном мониторинге не будет до­стигнуто отчетливого снижения урикемии, переходят на сред­нюю дозу 100 мг (1 таблетка дезурика или нормулата). При острых приступах подагры иногда сразу проводят короткий курс высоких доз - 150-200 мг в день в течение 3 дней с последую­щим переходом на поддерживающую дозу препарата. При уси­лении болей в пораженных суствах на фоне бензбромарона по­казаны НПВП. Желудочно-кишечные расстройства (понос) - достаточно редкое осложнение, но оно может быть уменьшено за счет использования микронизированной формы (хипурик), эквипотенциальная таблетка которого содержит 80 мг бензбро­марона.

Урикозуретики эффективны у 70-80% пациентов. Примерно у 9% провоцируют образование конкрементов в почках. Эффек­тивность урикозуретиков снижается при отчетливых нарушени­ях почечной функции. При снижении клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина ниже 30 мл/мин они становятся полно­стью неэффективными .

Увеличить выведение мочевой кислоты можно с помощью энтеросорбентов. Как считал XV. КоИТ (1976), с помощью угля, принятого рег 05, возможно удаление из организма не только креатинина, но и мочевой кислоты. По данным С. Спогс1апо и соавт. , назначение коксового угля в дозе 20-50 г в сутки су­щественно снижало концентрацию мочевой кислоты в крови. Аналогичные данные получены М. Мах\\е11 и соавт. (1972). Как отмечает Б.Г. Лукичев и соавт. , в ходе энтеросорбции с ис­пользованием углеродного сорбента СКН уже на 10-й день опре­делялось статистически значимое снижение концентрации триг­лицеридов крови у почечных больных, а к 30-му дню при со­хранении тенденции к снижению триглицеридов наблюдалось снижение общего холестерина сыворотки крови. Те же авторы предлагают в качестве теста для определения показаний к ЭС при нефропатии пробное назначение таких препаратов сроком на 10 дней. Если по истечении указанного периода регистриру­ется снижение или стабилизация креатинина крови, липидов и Других характеризующих патологию веществ, то лечение надле­жит продолжить. Следует отметить, что для достижения отчетли­вого положительного клинико-лабораторного эффекта ЭС сле­дует проводить настойчиво и длительно - не менее месяца.

Симптоматическая терапия подагры включает купирование суставных подагрических атак, профилактику и лечение уроли- тиаза и коррекцию сопутствующих метаболических нарушений.

Наиболее сильным средством, купирующим острый подагри­ческий артрит, является колхицин, механизм действия которого состоит в подавлении миграции нейтрофилов и фагоцитоза ими кристаллов мочевой кислоты. Однако в ряде случаев при прове­дении терапии подагры колхицином развиваются осложнения, связанные с его токсичностью. При этом приходится быстро снижать и/или отменять прием препарата. Установлено, что у 25-40% пациентов прием колхицина не эффективен. К симпто­матическим средствам купирования подагрических атак относят нестероидные противовоспалительные препараты пиразолоно­вого (бутадион, реопирин, кетазон, фенилбутазон и др.) и индо- льного (индометацин) ряда. Однако и они обладают определен­ными побочными эффектами и ограниченной эффективностью . Иногда острую суставную атаку удается купировать то­лько при местном, внутрисуставном, или даже системном при­менении ГКС .

Целая группа гранулированных пероральных препаратов при­меняется для растворения конкрементов, содержащих мочевую кислоту, или предотвращения их образования (Уралит-11, Бле- марен, Солуран, Солимок). Основу этих препаратов составляют соли лимонной кислоты, обеспечивающие ослабление кислой реакции мочи и предотвращающие тем самым выпадение уратов в виде кристаллов. Некоторые из этих препаратов могут быть ис­пользованы для подщелачивания мочи при применении цито- статиков и лечении поздней кожной порфирии. В случаях со стойкой кислой реакцией мочи (рН менее 5,5) и наличием конк­рементов, состоящих из смеси оксалатов и уратов, предпочтите­льно использовать Магурлит и Оксалит С. Для достижения максимального эффекта желательно, чтобы реакция мочи нахо­дилась в пределах рН 6,0-6,4. Превышение этого уровня способ­ствует образованию фосфатных или практически нераствори­мых уратно-оксалатных конкрементов .

Побочные эффекты медикаментозной терапии. Все чаще по­являются сведения о наличии противопоказаний к длительному приему урикодепрессорных и урикозурических средств, а также

НПВП у больных подагрическим нефритом. Так, длительное применение аллопуринола способно вызывать гепатотоксиче- ский и нефротоксическип эффекты, что заставляет снижать дозу препарата или вовсе отменять его, вести поиск иных лекарствен­ных средств, способных воздействовать на пуриновый обмен. Установлено, что применение этамида и его аналогов из группы урикозурических препаратов противопоказано при уролитиазе, а также при прогрессировании ХПН . Длительное примене­ние препаратов этой группы при подагрической нефропатии также представляется нежелательным из-за реального повышения риска образования конкрементов в почках.

НПВП, применяемые для лечения артритов и артралгий у больных подагрой, зачастую способствуют не только повышению концентрации мочевой кислоты в крови, но и прогрессированию тубулоинтерстициалъного нефрита - одного из наиболее рас­пространенных вариантов подагрической нефропатии. Прогрес­сирование мочевого синдрома, артериальной гипертензии, уролити- аза отмечают как при нерегулярном приеме урикозурических, урикодепрессорных средств, уроантисептиков, цитратных сме­сей, гипотензивных и мочегонных препаратов, так и при регу­лярном применении этих лекарств в комплексной терапии по­дагры с подагрической нефропатией .

Следовательно, длительное лечение больных общеприняты­ми антиподагрическими препаратами на фоне отчетливой поло­жительной динамики со стороны суставов и уменьшения под­кожных тофусов не предотвращает ухудшения функций почек. Более того, при наличии признаков сформировавшейся нефро­патии дополнительное медикаментозное повреждение интерсти- ция и канальцев способно существенно ускорить развитие ХПН. Необходимость поиска новых методов лечения особо остро воз­никает у больных с плохой переносимостью традиционных пре­паратов или при развитии резистентности к ним.

Экстракорпоральная гемокоррещия. Первая попытка приме­нения экстракорпоральной гемокоррекции при лечении боль­ных подагрой в форме гемосорбции была предпринята в конце 80-х годов А.А. Матулисом и соавт. . Однако этот метод был не лишен недостатков, зачастую плохо переносился такими бо­льными и нередко имел осложнения. Нами в течение длительно­го времени исследуется эффективность использования аферез- ной технологиии в комплексном лечении подагры.

Исходя из результатов исследований и клинического опыта считаем показанным дополнение традиционной терапии подаг­ры курсовым применением экстракорпоральной гемокоррекции в следующих случаях:

При развитии резистентности к препаратам, купирующим су ставную подагрическую атаку, или к препаратам базисной те рапии подагры;

При непереносимости или плохой переносимости препаратов базисной терапии подагры, или препаратов, купирующих су ставную атаку;

При неуклонно прогрессирующем течении подагры;

При наличии прогрессирования подагрической нефропатии;

При выраженных иммунологических нарушениях. Первоначально операцией выбора являлся неселективный плаз­маферез. По окончании курса лечения все больные, получившие ПФ, отмечали положительную клиническую динамику в виде улучшения самочувствия, отсутствия артралгий, увеличения по­движности суставов. Неселективный ПФ достоверно снижал со­держание ЦИК в плазме крови больных с подагрической нефро­патией. Выявлена тенденция к нормализации концентрации сиаловых кислот, фибриногена, к снижению ниже нормы содер­жания тромбоцитов в общем анализе крови и относительной плотности мочи. Однако у 1/3 больных отмечена плохая перено­симость операции. Недостатком являлось частое развитие фено­мена «рикошета», проявлявшегося клинически резким усилени­ем суставного синдрома при одновременном повышении в крови концентрации мочевой кислоты и различных медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе и определяющих клини­ческую картину подагры. Это заставляло прекращать лечение и возвращаться к обычной медикаментозной терапии.

Более эффективной и рациональной является условно-селек- тивная операция ПО криосорбированной аутоплазмой (КСАП). В основе модификации аутоплазмы лежит методика криообработ­ки плазмы, представленная выше. Установлено, что в обрабо­танной аутоплазме уровень мочевой кислоты снижался в сред­нем на 90%, МСМ - на 78%, ЦИК - на 78%, фибриногена - на 64%, креатинина - на 61%, триглицеридов - на 56%, бета- липоп-ротеинов - на 48%, мочевины - на 38%, холестерина - на 37%, 1§С - на 36%, 1§А - на 28%, при незначительной элиминации общего белка (на 14%) и альбуминов (на 15%).

При курсовом применении такая методика гемокоррекции обладает более выраженным детоксикационным, иммунокорри­гирующим, реокорригирующим и делипидизирующим действи­ем и большей селективностью к факторам патогенности, чем не­селективный ПФ. Кроме удаления мочевой кислоты во время экстракорпоральной операции, существенно возрастает ее экск­реция почками.

У всех 173 больных была получена клинико-лабораторная ре­миссия, выражавшаяся в купировании артралгий, исчезновении симптомов артрита, повышении функциональной способности суставов, улучшении самочувствия, нормализации лаборатор­ных и функциональных показателей. Переносимость операций в курсе была хорошей, частота феномена «урикемического рико­шета» значительно снизилась, эффект был более выраженным, ремиссия более длительной. Кроме того, урежались приступы стенокардии при наличии сопутствующей ИБС, снижалась арте­риальная гипертензия, повышалась чувствительность к базис­ной терапии, значительно уменьшалась частота ее побочных эф­фектов.

Особо следует отметить стабильность показателей функций почек (секреторно-экскреторная активность канальцевого аппа­рата на изотопной ренографии, повышение размахов относите­льной плотности мочи в пробе Зимницкого, клубочковой филь­трации и канальцевой реабсорбции) у 26 больных с диагностиро­ванной подагрической нефропатией как непосредственно после курса операций, так и через полгода после нее. Наиболее замет­но это проявлялось при сравнении группы больных, получавших комплексное лечение с применением курса плазмообменов КСАП, и обычной фармакологической терапии.

Оптимизировать лечение, сделать его более рациональным позволяет комбинация плазмосорбции с плазмообменом КСАП. Курс гемокорекции в этом случае состоит из 2 операций плаз­мафереза с плазмосорбцией и 2-3 операций ПО КСАП. Объем эксфузии при плазмаферезе составляет 35-40% оцп, объем плазмосорбции - 1 ОЦП. Замещение объема и обработка полу­ченной плазмы производятся так же, как при ПО КСАП. Эксфу- зируемая в ходе первых двух операций плазма реинфузируется больному на 3-й операции. При использовании такой схемы ле­чения значительно (в 1,6 раза) повышается эффективность уда­ления мочевой кислоты. Положительный эффект и длительная ремиссия достигается у 72% больных с гиперурикемией более 500 мкмоль/л, наиболее резистентных к проводимой терапии. При неэффективности терапии необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности назначения урикодепрессоров параллельно с проведением эфферентной терапии. . Критерием достаточ­ности курсового применения операций является нормализация уровня мочевой кислоты.